Sistema nervoso periférico e pressupostos da agressão neural na hanseníase

Resumos

The mechanism of interaction between Mycobacterium leprae and neural cells has not been elucidated so far. No satisfactory interpretation exists as to the bacterium tropism to the peripheral nervous system in particular. The present study is a review of the micro-physiology of the extracellular apparatus attached to Schwann cells, as well as on the description of morphological units probably involved in the process of the binding to the bacterial wall.

Carcinoma, squamous cell; Carcinoma, squamous cell; Incidence; Skin neoplasms

REVISÃO

Sistema nervoso periférico e pressupostos da agressão neural na hanseníase^*

Jorge João Chacha^I; Miriam N. Sotto^II; Lothar Peters^III; Silvia Lourenço^IV; Evandro A. Rivitti^V; Petr Melnikov^VI

^IDoutor, Disciplina de Dermatologia - Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil

^IIDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil

^IIIMestre, Departamento de Farmácia da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil

^IVDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP), Brasil

^VDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP) – São Pulo (SP), Brasil

^VIDoutor, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O mecanismo de interação entre o Mycobacterium leprae e as células neurais não está esclarecido até o momento. Não há interpretação satisfatória do tropismo da bactéria ao sistema nervoso periférico, em particular. O presente estudo é uma revisão da microfisiologia da estrutura do aparelho extracelular, ligado às células de Schwann, assim como a descrição das unidades morfológicas, provavelmente envolvidas no processo de ligação à parede celular da bactéria.

Palavras-chave: Carcinoma de células escamosas; Carcinoma de células escamosas /epidemiologia; Incidência; Neoplasias cutâneas

INTRODUÇÃO

A hanseníase é uma doença crônica causada pelo Mycobacterium leprae, com características clínicas polimórficas, ¹ sendo relevante a destruição dos nervos periféricos, resultando em incapacidades irreversíveis, ² causa sofrimento que ultrapassa a dor e o mal-estar, estritamente vinculados ao prejuízo físico, com grande impacto social e psicológico, justificando tanto avanços para abordagem multidisciplinar ao paciente, quanto à necessidade de ações de saúde que visem ao controle da doença.³

Estima-se, hoje, a existência de 3.000.000 de doentes no mundo, com incapacidade tipo 2 permanente, enquanto que, no Brasil, há 55.000 casos, mesmo após o tratamento poliquimioterápico (PQT) completo.⁴ Sabe-se que 30% da destruição de fibras nervosas são necessárias para inferir manifestação clínica. A agressão nervosa na hanseníase pode se estabelecer de dois modos: um inicial - que ocorre na ausência de células inflamatórias e é comum tanto à forma paucibacilar como à multibacilar; e, um tardio com presença de processo inflamatório.

O tardio pode incluir desenvolvimento de autoimunidade,^{5, 6} citotoxicidade,^7,8 com presença de ROI – (Reactive Oxigen Intermediates)⁹ e NO – (Oxido nitroso),¹⁰ fibroblastos,¹¹ NGF-R – (Nerve Growth Factor),¹² NgCAM – (Neural Glia Cell Adhesion Molecule), interferon gamma e TGF- beta – (Transforming growth fator beta),¹³ TNF-alfa – TNFbeta (Tumor necrosis factors), IL-6, IL-8, IL-12 e IL-10 (Interleucinas)^14,15 e metalo proteinases matriciais.¹⁶

A exata natureza dos componentes genéticos, tais como: os HLA e não HLA; MICA e MICB; NRA MP1 e outros. Em particular, o número exato de genes envolvidos, suas funções biológicas e as variações genéticas destes, responsáveis pelos efeitos observados, ainda é amplamente desconhecida.¹⁷

Neste trabalho, enfocaremos o papel principal destas estruturas, sendo presentes no sistema nervoso periférico e suas relações com o Mycobacterium leprae.

AS PRINCIPAIS CARACTERISTICAS DO SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

O sistema nervoso periférico é composto pelas fibras nervosas, formadas por um ou mais axônios, envoltos pelas células de Schwann, mantidas pelo endoneuro, mais material amorfo da matriz extracelular, capilares, fibroblastos e mastócitos, assim como o epineuro e o perineuro.¹⁸

Dentro da bainha perineural, os axônios e as células de Schwann são envolvidos pela lâmina basal, na figura 1 (linha B), representada por uma organização especial da matriz extracelular (linha A) e composta por varias moléculas secretadas por múltiplas células, dentre elas, as de Schwann19 (linha C).

A lâmina basal, através de interações, com receptores da membrana celular, participa no metabolismo celular, na organização das proteínas das membranas plasmáticas, na migração celular, durante a embriogênese e na diferenciação celular.¹⁹ Além disso, influencia a regeneração axonal, servindo de guia das fibras nervosas, neste processo, e possui ainda funções estruturais e sinalizadoras. ²⁰

A laminina (Figura 1-B1), um dos componentes da lâmina basal, é uma molécula grande e flexível, formada por três cadeias longas de polipeptídios (α, β e γ), em forma de cruz assimétrica, mantidas unidas por pontes de dissulfetos. Conhecem-se, até o momento, um total de 15 isoformas de lamininas. ²¹

A lamina basal e as lamininas são importantes para o sistema nervoso periférico. Antes do nascimento, elas contribuem no correto desenvolvimento do sistema neural. Depois do nascimento, efetuam a garantia da integridade e a interação com os componentes da matriz extracelular, além de programarem a síntese da mielina pelas células de Schwann.^21,22

Em pacientes com distrofias musculares e neuropatias periféricas, observa-se ausência de uma das isoformas da laminina: a laminina-2, provocando, principalmente, a descontinuidade da lamina basal, desmielinização e diminuição na condução dos estímulos. Na falta da laminina-2, as células de Schwann se tornam incapazes de controlar esses processos, porque, dentro do axônio, seu número diminui e a proliferação fica mais lenta.^21,23

As lamininas, na matriz extracelular, se ligam ao colágeno IV, à perlecana e às entactinas e ainda a receptores de superfície celular, em particular, às integrinas (Figura 1-C1). Essas são formadas por duas subunidades: α (18) e β (8), e funcionam como receptores transmembranicos heterodiméricos. As subunidades combinam entre si, dando em aproximadamente 24 variedades descritas até o presente.^21,24

As integrinas atuam na manutenção dos contatos morfológicos entre a matriz extracelular e o cito esqueleto, para a conservação da arquitetura celular e do equilíbrio do meio interno através de múltiplas funções sinalizadoras. ^21,25,26 Estão localizados em sítios denominados "áreas de adesão focal", onde a sua porção intracitoplasmática mantém contato com o citoesqueleto, proporcionando um canal de comunicação entre o meio intracelular e extracelular. Ativam vias de sinalização que repercutem no comportamento celular.²⁷ No meio extracelular, agem primariamente como receptores de colágeno, laminina e fibronectina cujos ligantes podem unir-se a diferentes tipos de integrinas. Ao mesmo tempo, diferentes ligantes atuam nas vias específicas de sinalização para o meio intracelular.^26,28-30

O grupo β1 compreende 12 integrinas, cada uma com diferentes afinidades para ligação aos componentes da matriz extracelular.^22,24,31 No nervo, a unidade β1 das integrinas pode formar dímeros, com várias unidades α, formando receptores para muitos componentes da matriz extracelular, inclusive, para a laminina presente na lâmina basal.^22,24

Estudos analisaram a expressão de integrinas, na neurite auto-imune experimental, em ratos. Com relação à Síndrome de Guillain-Barré, os testes em seres humanos evidenciaram falhas na expressão de várias integrinas. ³²

As alterações das expressões de ambas: lamininas e integrinas, são de tal importância que podem ser usadas para caracterizar a evolução e a gravidade em casos de neuropatias em humanos e ratos.^32-34

Dentre outras moléculas expressas no sistema nervoso periférico, destaca-se a proteína S-100 (Figura 1-C2), a qual compreende 21 diferentes isoformas. A primeira visualização da proteína S-100, em corpúsculos sensoriais, foi demonstrada por Iwanaga,³⁵ em 1982. Posteriormente, confirmou-se que as isoformas S-100 α e S-100 β são as principais formas presentes no tecido nervoso.³⁶ É um dímero altamente ácido, hidrossolúvel, com massa molecular de 21kDa, que mostra forte afinidade ao cálcio, ³⁷ e pertence à família das proteínas moduladoras, encontradas exclusivamente em vertebrados. Apresenta-se em células gliais, células de Schwann, melanócitos, células de Langherans, dendrócitos dérmicos, histiócitos, adipócitos, células mioepiteliais e algumas células epiteliais de glândulas.

Esta proteína participa de atividades reguladoras intra e extracelulares, de caráter multifuncional. Inibe a fosforilação e regula a estabilidade do citoesqueleto, alterando seu metabolismo, por meio de atividades enzimáticas, incluindo a homeostase do cálcio.³⁸

Quanto às suas funções extracelulares, exerce influências sobre as células inflamatórias, neurônios, astrócitos, células gliais, assim como sobre as células endoteliais e epiteliais.³⁹ Demonstrou-se em humanos e cobaias, que a expressão da S 100, nos corpúsculos de Meissner e Paccini, é irregular, ^41,42 após a compressão ou secção do nervo. Sua expressão tem sido utilizada nos trabalhos envolvendo a hanseníase, sobretudo, com o objetivo de melhor diagnosticar a doença, particularmente, nas formas indeterminadas e tuberculoides com baciloscopia negativa.

Fleury,⁴³ em 1987, detectou alteração da expressão da proteína S-100 em 8 casos (88,8%) de 9 casos com granuloma histopatógico inespecífico, sem bacilo. Singh, em 1994,⁴⁴ ao estudar as dermatoses granulomatosas, sugeriu a utilidade da proteína S-100, na elucidação diagnóstica da hanseníase.

Thomas, em 1998,⁴⁵ empregou o método da expressão da proteína S-100 também em doenças granulomatosas, logo concluiu que era útil na exclusão da hanseníase, precisamente quando as terminações nervosas apresentaram-se íntegras.

Outro importante receptor da célula de Schwann é a dextroglicana (Figura 1-3C), esta foi originariamente isolada dos músculos esqueléticos. Nota-se sua subdivisão em dois polipeptídios: ∙ e „ na qual, a parte ∙ relaciona-se com ambiente extracelular; e a parte, com o citoesqueleto (Figura 1-C4)(Figura 1-C4) da célula.⁴⁶

A dextroglicana é um receptor da laminina-2, tanto que mantém a adesão da lamina basal da matriz extracelular com a membrana celular da célula de Schwann. Há evidências da participação da dextroglicana na mielinização das células de Schwann. Camundongos, com ausência desta molécula, apresentam anormalidades da mielinização e defeitos na condução nervosa.⁴⁷ Foi sugerido seu envolvimento na patogênese das distrofias musculares.⁴⁸

Com a ligação do Mycobacterium leprae à laminina 2, é possível que a dextroglicana participe no processo de desmielinização e na depressão axonal na hanseníase,⁴⁹ com o mecanismo semelhante à ação das integrinas, particularmente da β1.⁵⁰

INTERAÇÃO DO MYCOBACTERIUM LEPRAE COM O SISTEMA NERVOSO PERIFÉRICO

A afinidade do Mycobacterium leprae pelos nervos periféricos é conhecida, desde as primeiras menções de Danielssen e Boeck, em 1848. ⁵¹ Mais tarde, acumularam-se evidências apontando a célula de Schwann, nos nervos periféricos, como o alvo para o bacilo.^52,53 Outros experimentos "in vitro" - com culturas de tecido nervoso⁵⁴ - e "in vivo" - em modelos animais - confirmaram o tropismo do Mycobacterium leprae pelos nervos periféricos. ⁵⁵ Estudos demonstram a ligação do Mycobacterium leprae às células de Schwann, de tal modo que induz à desmielinização.⁵⁶

As células de Schwann do sistema nervoso periférico apresentam 2 fenótipos: mielinizadas e nãomielinizadas, que manifestam resposta diferente ao Mycobacterium leprae.⁵⁷ Embora esse se ligue a ambos os fenótipos da célula de Schwann, as ligações às células não-mielinizadas são as mais fortes. As células, do segundo fenótipo, são o nicho natural para multiplicação da bactéria, permitindo ao micro-organismo a proteção de respostas imunes do hospedeiro, sobretudo, fornecendo um local extremamente favorável à sua proliferação e sobrevivência, no sistema nervoso periférico.⁵⁸ Há evidências de que a ligação entre o Mycobacterium leprae e a célula de Schwann ocorre na lâmina basal da matriz extracelular.⁵⁹

Portanto, no caso da hanseníase, a lâmina basal, de nenhum modo, representa barreira protetora à entrada da micobactéria. Pelo contrário, é através de seus componentes estruturais que ocorre a invasão. Existem estudos "in vivo" e "in vitro" demonstrando a ligação da Mycobacterium leprae com a célula de Schwann, em nível molecular, através da laminina.⁶⁰ Realmente a parede celular do Mycobacterium leprae possui uma camada externa eletron-transparente composta, na sua maior parte, por ácido fitiocerol dimerocerósico e glicolípides, fundamentalmente o glicolipío fenólico-1 (PGL-1). É específico desta micobactéria, já que contém um trissacarídeo específico, não encontrado na parede de nenhuma outra micobactéria. ^58,60 Como foi mostrado, em estudos com o PGL-1 purificado, o glicolipídio liga-se especificamente à cadeia α₂ da laminina-2. Em culturas de tecidos, esta ligação é mediada pelo trissacarídeo específico mencionado.^61,62

Ainda outra proteína, de massa molecular 21 kDa, associada à parede da micobactéria, chamada "Mycobacterium leprae laminin binding protein" (ML-LBP₂₁), é capaz de ligar-se à laminina-2. Diferentemente do PGL-1, é semelhante à proteínas encontradas em micobactérias as quais são incapazes de invadir células de Schwann, não parecendo, portanto, ter a mesma importância.⁶³

CONCLUSÃO

Os mecanismos de ação do Mycobacterium leprae não são, até o momento, suficientemente entendidos e totalmente aceitos. O problema é a sua predileção pelo sistema nervoso periférico, enquanto outras micobactérias, morfologicamente similares, não apresentam este mecanismo em particular.

A integridade das fibras nervosas, no sistema nervoso periférico, é mantida pela adesão ou ligação da lâmina basal às células de Schwann. A agressão, pelo Mycobacterium leprae, na matriz extracelular, provoca a disrupção entre a lâmina basal e a célula de Schwann, de tal sorte que provoca alterações nas funções fisiológicas e neuronais, às vezes, irreversíveis.

O conhecimento das interações moleculares entre as substâncias da parede celular, da bactéria e os componentes do complexo extracelular-células de Schwann está cada vez mais completo. Até o momento, estruturas chaves conhecidas por estarem envolvidas nesta patogênese, tais como: as lamininas, integrinas, proteínas S-100, dextroglicanas e outras, certamente, permitirá o estabelecimento de um diagnóstico precoce, assim como novo aporte terapêutico.

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 31.07.2009.

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Trabalho realizado em conjunto com a Universidade de São Paulo (USP) – São Paulo (SP) e Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil.

Conflito de interesse: Nenhum

Suporte financeiro: Nenhum

Como citar este artigo: Chacha JJ, Lourenço S, Rivitti E, Sotto M, Melnikov P, Peters L. Sistema nervoso periférico e pressupostos da agressão neural na hanseníase. An Bras Dermatol. 2009;84(5):495-500.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  07 Jan 2010
• Data do Fascículo
  Out 2009