Talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico: revisão sistemática dos ensaios clínicos e perspectivas de novas investigações

Resumos

BACKGROUND: Leprosy remains a public health problem. Episodes of erythema nodosum leprosum (ENL) are acute events that occur before, during and after polychemotherapy. In the last decade, the use of thalidomide as an immunomodulating agent was expanded to other diseases. OBJECTIVES: To perform a systematic review of published clinical trials on efficacy and side effects of thalidomide in ENL. To describe the methodology and screening results of recruiting for a clinical trial performed in Brazil, which aimed to assess the dose-response of thalidomide followed by tapering regimen in severe and moderate cases of ENL. METHODS: Published clinical trials on the use of thalidomide in ENL were analyzed. A randomized, double-blind clinical trial was designed to evaluate the doses of 100mg versus 300mg/day thalidomide during the acute stage of ENL, followed by thalidomide tapering regimen versus placebo. For this clinical trial, the methodology and data for enrollment of patients were described, with an emphasis on severity of ENL episodes. RESULTS: Six clinical trials published in the 1960's and 1970's indicated the benefits of thalidomide in ENL, although methodological differences made comparison difficult. In the enrollment stage of the Brazilian trial, 65% of patients were potentially eligible out of 143 ENL patients screened. The association with neuritis in 56.4% of moderate and severe cases of ENL required the co-intervention with steroids. CONCLUSION: The patients' enrollment pattern demonstrated high frequency of neuritis in ENL episodes. The treatment regimen with thalidomide in monotherapy for ENL was considered infrequent in the clinical practice in Brazil. The current challenge is to accumulate evidence about efficacy and side effects of thalidomide in combination with steroids.

Erythema nodosum; Leprosy; Neuritis; Thalidomide; Clinical Trial

ARTIGO DE REVISÃO

Talidomida no tratamento do eritema nodoso hansênico: revisão sistemática dos ensaios clínicos e perspectivas de novas investigações^*

Gerson Oliveira Penna^I; Celina M. T. Martelli^II; Mariane M. A. Stefani^II; Vanize O. Macedo^III; Maria de Fátima Maroja^IV; Aiçar Chaul^V

^IDoutor pesquisador associado, Núcleo de Medicina Tropical - Universidade de Brasília (UnB) - Brasília (DF), Brasil

^IIProfessora Doutora - Instituto de Patologia Tropical e Saúde Púbica - Universidade Federal de Goiás (UFG) - Goiânia (GO), Brasil

^IIIProfessora Doutora - Núcleo de Medicina Tropical - Universidade de Brasília (UnB) - Brasília (DF), Brasil

^IVMédica - Fundação Alfredo da Matta - Amazonas (AM), Brasil

^VMédico - Professor do Instituto de Patologia Tropical e Saúde Púbica - Universidade Federal de Goiás (UFG) - Goiânia (GO), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTOS: A hanseníase persiste como problema de saúde pública, e episódios de ENH são eventos agudos que ocorrem antes, durante e após PQT. Na última década, o uso da talidomida como agente imunomodulador foi expandido a outras doenças.

OBJETIVOS: realizar revisão sistemática dos ensaios clínicos publicados sobre a eficácia e efeitos colaterais da talidomida no ENH. Descrever metodologia e resultados da triagem para recrutamento de ensaio clínico visando avaliar dose-resposta da talidomida seguida de desmame no ENH moderado e grave, realizado no Brasil.

MÉTODOS: Analisaram-se ensaios publicados sobre talidomida no ENH. Foi delineado um ensaio clínico duplo-cego randomizado para avaliar dose de 100 thalid 300mg/dia de talidomida durante fase aguda de ENH, seguida de desmame da talidomida, thalid placebo. Para este ensaio clínico descreve-se metodologia e dados de recrutamento de pacientes, com ênfase na gravidade dos episódios de ENH.

RESULTADOS: Os seis ensaios clínicos publicados nas décadas de 1960 e 1970 apontam para o benefício da talidomida no ENH, embora diferenças metodológicas dificultem a comparação. Na fase de recrutamento do ensaio brasileiro, dos 143 pacientes de ENH triados, 65% eram potencialmente elegíveis. A associação com neurite em 56,4% dos ENH moderados e graves exigiu co-intervenção com corticosteróide.

CONCLUSÃO: O padrão de recrutamento dos pacientes evidenciou alta freqüência de neurite nos episódios de ENH. O esquema de talidomida isolada no ENH foi avaliado como infreqüente na prática clínica brasileira. O desafio atual é acumular evidências sobre a eficácia e efeitos colaterais da talidomida em associação com corticosteróides.

Palavras-chave: Eritema nodoso; Hanseníase; Neurite; Talidomida; Ensaio clínico [Tipo de publicação].

INTRODUÇÃO

No Brasil, a hanseníase persiste como problema de saúde pública com coeficientes de detecção crescentes na última década e prevalência de 4,4 por 10.000 habitantes no ano de 2003, superior, portanto, a um caso por 10.000 habitantes, meta de eliminação em saúde pública.^1-7 Apresenta um espectro de formas clínicas polares, tuberculóide e lepromatosa, e intermediárias, borderline, determinadas pela resposta imune do paciente. As reações tipo 1 e tipo 2 são eventos inflamatórios agudos que ocorrem no curso crônico da doença,^8,9 podendo afetar pele e nervos, devido ao tropismo do Mycobacterium leprae por células de Schwann e macrófagos.^10,11

A manifestação clínica da reação tipo 2 mais freqüentemente relatada é o eritema nodoso hansênico (ENH) e pode ocorrer antes, durante e após o tratamento quimioterápico, principalmente em pacientes virchowianos.¹² O ENH é comumente associado a sintomas sistêmicos, constituindo-se em emergência médica com imediata necessidade de antiinflamatório e imunomodulador, devido a seu potencial de causar incapacidades. As incapacidades são conseqüência do dano neural com diminuição da função dos nervos periféricos por perda motora e sensorial.^13-15 Em publicação anterior, foram focalizados os aspectos epidemiológicos, clínicos e imunopatológicos do ENH, e discutiu-se a recomendação brasileira do uso da talidomida (a-N-pthali-midoglutarimide) como droga de eleição no tratamento do ENH. O uso de corticosteróides é mandatório quando há envolvimento neural associado, mão e pé reacionais, neurite, irite, iridociclite, orquite, nefrite e ENH necrotizante.^16,17 Atualmente o uso da talidomida em mulheres na idade fértil está regulamentado pela Lei 10.651, de 16 de abril de 2003.

A talidomida foi sintetizada na Alemanha em 1954, a partir do ácido glutâmico, como antiemético sedativo e hipnótico, e indicada para tratamento das náuseas matinais do primeiro trimestre da gravidez. Chegou a ser comercializada em 46 países, sem circular no mercado norte-americano. No início da década de 1960, foram descritos na Alemanha, Reino Unido e Austrália os primeiros casos de malformações congênitas associadas ao uso de talidomida durante a gravidez, sendo retirada do mercado, em 1962, quando já havia mais de 10.000 casos de defeitos congênitos a ela associados em todo o mundo.^18,19 Quase 40 anos após ser banida do mercado internacional, a talidomida ressurge como um potente agente para várias situações clínicas de base auto-imune e inflamatória.²⁰ A ampliação de seu uso inclui diversas doenças, como Aids, doença do enxerto thalid hospedeiro (GVHD), artrite reumatóide, lúpus e mieloma múltiplo, entre outras.^16,21,22 Nos anos 90 foi descrito o potencial antiangiogênico da talidomida, abrindo a possibilidade de seu uso potencial no tratamento de diversos tipos de câncer. Seu mecanismo teratogênico é parcialmente conhecido e parece envolver a inibição da angiogênese e ou geração de radicais livres que levariam a dano oxidativo no DNA.^20,23,24

O mecanismo de ação antiinflamatória da talidomida envolve a inibição da expressão gênica seletiva do TNF-a e, consequentemente, de suas funções.^24-28 O TNF-a é uma potente citocina pró-inflamatória e imunoestimulatória de efeitos pleiotrópicos, podendo causar efeitos benéficos ou lesivos, dependendo da quantidade e do tempo de produção. O efeito inibitório parece envolver maior taxa de degradação do RNA mensageiro para TNF-a.^29-31 O TNF-a tem sido implicado no mecanismo de patogênese do dano neural na hanseníase.²⁵

O potencial terapêutico da talidomida na dermatologia foi demonstrado em 1963 a partir de relato de um caso de prurigo nodular de Hyde, publicado em 1973.³² Posteriormente Jacob Sheskin, dermatologista israelense, demonstrou sua eficácia no tratamento de casos de ENH.³³ Em seguida, o benefício clínico no ENH foi demonstrado no Brasil.³⁴ Data de 1971 a publicação do ensaio clínico, patrocinado pela WHO, para avaliar a eficácia da talidomida versus ácido acetilsalicílico no ENH, com centros de recrutamento na índia, Espanha, Mali e Somália.³⁵ Em conjunto são seis ensaios diferentes, e seus resultados apontam para os benefícios do uso da talidomida no ENH, porém as evidências científicas são de difícil avaliação em virtude da diversidade de metodologias empregadas, dos critérios de definição de caso, das medidas de efeito e de co-intervenções.

Na década de 1960 o uso da talidomida no Brasil foi regulamentado pelo Ministério da Saúde (MS) e, mais recentemente, pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).³⁶ Até o final da década passada, o Brasil figurava como único produtor de talidomida em escala comercial, com finalidade de suprir a demanda do Programa Controle de Hanseníase (PCH). Estima-se que, entre 1965 e 2001, cerca de 91.000 pacientes com ENH tenham recebido talidomida, fornecida pelo PCH (comunicação pessoal, 2002). Nos últimos cinco anos o Ministério da Saúde adquiriu cerca de quatro milhões de cápsulas de talidomida por ano para tratamento de ENH, fabricada por laboratório público nacional. A recomendação oficial de talidomida para ENH varia de 100 a 400mg/dia, sendo a dose adequada à gravidade do quadro clínico e não havendo indicação de desmame nas normas oficiais. Trata-se da maior utilização da talidomida em serviço de saúde pública no mundo, tendo-se em vista ser o Brasil o único país endêmico de hanseníase que dispõe dessa droga. Apesar de sua extensa utilização, não há registro oficial sobre as características de gravidade do quadro clínico de ENH e associação de talidomida com corticosteróide. A Organização Mundial de Saúde não inclui a talidomida entre as drogas recomendadas para tratamento do ENH.

Pressionado pela comercialização ilegal da talidomida nos Estados Unidos da América do Norte (EUA) para uso em pacientes com Aids, o U. S. Food and Drug Administration (FDA) registra, em 1998, a talidomida fabricada nos EUA (Thalomid®) para uso em ENH.^20,37 Antes desse registro para comercialização, inicia-se em 1996, nas Filipinas, um ensaio clínico aleatorizado para avaliar o uso de dois esquemas, 100mg versus 300mg/kg/dia, durante sete dias para tratrar ENH,³⁸ sob o patrocínio da indústria farmacêutica norte-americana Celgene. Em 2000, os autores foram contatados pela indústria para avaliar possibilidade de realizar, no Brasil discussão de um protocolo visando comparar a segurança e eficácia de dois regimes terapêuticos de talidomida (Thalomid®) no tratamento do ENH, a ser desenvolvido no Brasil. O presente artigo contém revisão sistemática dos ensaios clínicos sobre a talidomida no ENH sumarizando evidências publicadas. Enfoca delineamento, questões metodológicas, critérios de elegibilidade, dados de triagem para inclusão, bem como aspectos na preparação e condução de campo³⁹ referentes ao ensaio clínico de doses de 100 e 300mg/dia de talidomida no tratamento do ENH moderado grave.

ENSAIOS CLÍNICOS COM TALIDOMIDA: REVISÃO SISTEMÁTICA DA LITERATURA

Realizou-se revisão sistemática da literatura, nas bases de dados Medline, Cochrane e Lilacs, entre janeiro de 1966 e outubro 2004, utilizando os descritores Trial, thalidomide, Erythema Nodosum Leprosum, ENL, Leprosy, Neuropathy, Nerve function Impairment e NFI.

Oitenta e dois artigos foram identificados, englobando todas as publicações do Medline na combinação dos descritores trial e thalidomide em diferentes doenças, como, por exemplo, câncer, Aids, GVHD, artrite reumatóide, lúpus, síndrome de Behçet, mieloma múltiplo, entre outras. Desses 82 ensaios clínicos, 63 (77%) foram publicados nos últimos oito anos, o que indica o aumento do investimento em pesquisa com vistas à ampliação do uso terapêutico da talidomida para outras especialidades além da dermatologia. Na base de dados Cochrane, foram recuperadas apenas duas revisões, entre 1999 e 2002, enfocando o uso da talidomida na síndrome de Behcet⁴⁰ e na necrose epidérmica tóxica.⁴¹ Na base Lilacs nenhuma publicação foi recuperada pelos descritores selecionados.

Em relação ao uso da talidomida no ENH, seis ensaios clínicos foram publicados nas últimas quatro décadas, com tamanhos de amostra variando de 10 a 92 pacientes, totalizando 262 casos de ENH (Quadro 1). Um ensaio clínico, duplo-cego de curta duração, coordenado e patrocinado pela Organização Mundial de Saúde (OMS), comparou a talidomida com o ácido acetilsalicílico no tratamento do ENH.³⁵ Em três ensaios clínicos de talidomida o grupo controle recebeu placebo.^42-45 Em um ensaio foi administrada clofazimina ao grupo controle,⁴⁵ e em ensaio aberto não controlado todos os pacientes receberam corticosteróide, sendo estabelecida uma comparação interna entre os grupos com e sem talidomida.⁴⁶

Nesses ensaios a dosagem variou de 300 a 400mg/dia, e em apenas um estudo⁴⁶ foi cumprida a exigência, para estudos de eficácia, de tomada supervisionada da droga. Em três ensaios o tamanho da amostra foi superior a 50 pacientes, e homens constituíram a grande maioria dos pacientes recrutados. Os critérios de elegibilidade foram subjetivos, e os selecionados apresentavam diversidade de quadros clínicos, incluindo ENH "moderadamente grave" com ou sem neurite, eritema multiforme, orquites, irites, iridociclite e úlceras cutâneas. Essa heterogeneidade na definição de caso elegível entre os estudos torna difícil a comparação dos resultados. O uso concomitante de corticosteróides, paracetamol, anti-histamínicos e antimoniais nesses estudos configura, claramente, co-intervenção nos ensaios. Essas outras drogas, que sabidamente têm efeito imunomodulador e/ou antiinflamatório, concorrem para a melhora nas manifestações clínicas do ENH, impossibilitando distinguir se a eficácia terapêutica observada pode ser atribuída isoladamente à talidomida. O tratamento pela talidomida foi considerado bem tolerado, sem efeitos colateriais importantes e sem relato de neuropatia periférica pela droga. Além disso, as diferenças metodológicas dos estudos, particularmente no critério de elegibilidade dos pacientes, impossibilitam uma metanálise. Importante mencionar que todos os ensaios clínicos publicados foram conduzidos antes da introdução da poliquimioterapia (PQT).

Na era da medicina baseada em evidência, o ensaio clínico randomizado e controlado é o delineamento de escolha para estabelecer a eficácia e segurança das intervenções para o uso de drogas em experimentos em humanos.^47-52 Em relação aos aspectos éticos nesses experimentos, as investigações em geral e particularmente os delineamentos experimentais envolvendo seres humanos estão sujeitos à legislação nacional e internacional sobre ética em pesquisa.^53-55 Conforme as recomendações atuais,^56,57 os ensaios clínicos com talidomida no ENH publicados não preenchem os critérios de qualidade estabelecidos para relato desse tipo de delineamento experimental.⁵⁷ Nesse sentido, os seis ensaios analisados poderiam ser classificados como nível de evidência científica B, isto é, estudos experimentais de menor consistência. No entanto, esses ensaios conduzidos na década de 1960 e 1970 foram fundamentais no processo de resgate da talidomida enquanto droga benéfica, precedendo, aliás, a descrição de sua ação imunomoduladora, que ocorreu na década de 1990.²⁵

Uma série de revisões sobre talidomida vem sendo publicadas em diversas áreas do conhecimento, entre elas (a) imunologia, biologia e genética molecular,^31,58-66 (b) farmacologia,^67-69 (c) clínica, terapêutica,^70-74 (d) diversas doenças,^75-92 (e) teratogenicidade^93,94,74 e (f) drogas análogas.²⁴ A discussão desses artigos está fora do escopo deste artigo que, apesar da extensa literatura existente, constitui a primeira revisão sistemática dos ensaios clínicos com talidomida no ENH, em conformidade às atuais recomendações metodológicas.⁹⁵

Uma avaliação das publicações sobre ensaios clínicos com talidomida para tratamento do ENH evidencia grande número de questões que permanecem como lacunas no conhecimento, justificando a necessidade de serem conduzidos novos ensaios clínicos, aleatorizados e duplos-cegos; entre elas estão o manejo clínico de pacientes na fase aguda do ENH, dose terapêutica e duração recomendável para se observar eficácia clínica. Além dessas lacunas está a necessidade ou não de se fazer desmame da droga, à semelhança do que é feito com os corticosteróides. Resta ainda avaliar o efeito de uso concomitante da talidomida e corticosteróides com potencial sinergismo de ação. Outra questão relevante refere-se a uma avaliação objetiva dos principais efeitos colaterais decorrentes do uso da talidomida, entre eles, a neuropatia periférica, particularmente no ENH, e a sonolência, bem como a influência da dose e do tempo de tratamento na ocorrência dos efeitos adversos.

Sob essas premissas, o ensaio clínico denominado "Estudo controlado da segurança, eficácia e comparação de doses de talidomida administrada por duas semanas no tratamento do eritema nodoso da hanseníase (ENH)" foi desenhado com o objetivo de suprir algumas das lacunas existentes sobre o uso da talidomida no ENH, conforme discutido acima.

PACIENTES E MÉTODOS

Questões metodológicas do ensaio clínico de duas dosagens de talidomida no ENH

O principal objetivo do protocolo foi avaliar a dose-resposta da talidomida usada no tratamento agudo de manifestações cutâneas moderadas e graves no ENH (Quadros 2 e 3). Segurança e eficácia são avaliadas em doses de 100mg/dia e 300mg/dia, administradas diariamente por 14 dias (Quadro 2). Secundariamente objetivou-se comparar a retirada da droga com e sem desmame (retirada gradual), sendo o efeito final o tempo de recidiva do ENH. O estudo previu ainda uma avaliação criteriosa e padronizada de neuropatia periférica pré, durante e pós-intervenção. Essa avaliação compreende, além de exames clínicos, exame complementar de forma objetiva com o auxílio de um aparelho norte-americano, denominado Vibraton II, que quantifica a percepção da captação, pelo paciente, de impulsos elétricos no hálux (direito e esquerdo) e no indicador (direito e esquerdo). O evento final está definido como melhora ou piora objetiva do quadro. A resolução clínica completa, parcial ou falha terapêutica é categorizada pelo número de lesões cutâneas durante o período de tratamento agudo, sendo a resposta completa ao tratamento definida como a ausência de lesões inflamatórias agudas definidas como eritematosas e/ou dolorosas); a resposta parcial como redução de 50 a 99% do número de lesões; e a falha terapêutica corresponde à redução de menos de 50% ou nenhuma alteração no número de lesões agudas.

Em relação à retirada gradual da talidomida (desmame) a partir do 14º dia, os pacientes que responderam completamente ao tratamento (Resposta Completa) deveriam ser submetidos a estudo duplo-cego, com redução gradual da dose, de acordo com o esquema descrito no quadro 3. Durante essa fase, os pacientes receberiam quatro cápsulas por dia. Pacientes que necessitassem de tratamento continuado, isto é, aqueles que tivessem resposta parcial ou falha terapêutica, participariam do protocolo de extensão com tratamento conhecido. Há pouca literatura sobre a necessidade de desmame da talidomida. Uma das hipóteses cientificamente aplicáveis é a de que pacientes predispostos geneticamente como reatogênicos necessitem de uma "dose de manutenção" para manter níveis de TNF-a tão baixos que sejam incapazes de provocar repercussão clínica.^28,31,64

Delineamento do estudo

Trata-se de estudo duplo-cego, aleatorizado comparando grupos com doses fixas. Pacientes com eritema nodoso hansênico moderado e grave foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento. A randomização foi feita de forma que os pacientes recebessem na fase aguda do tratamento talidomida 100mg/dia por 14 dias, seguidos sem desmame (placebo) ou por desmame (talidomida) de quatro semanas, ou 300mg/dia por 14 dias, seguidos sem desmame (placebo) ou por desmame (talidomida) de seis semanas (Figura 1). Os esquemas terapêuticos propostos na fase aguda de tratamento (dias 1-14) e na fase de desmame (dias 15-60), para manutenção do duplo-cego, estão descritos no quadro 3 e na tabela 1. O monitoramento clínico de todos os participantes foi programado para 12 meses, no intuito de avaliar recidivas de ENH.

Considerações éticas

O projeto foi adequado às exigências científicas e éticas nacionais, com contrato de pesquisa entre a Celgene e o Núcleo de Medicina Tropical da Universidade de Brasília, assegurando independência na realização e apresentação dos resultados da pesquisa. O ensaio clínico foi aprovado pelos Comitês de ética em Pesquisa (CEP) de cada centro de recrutamento (Fundação Alfredo da Matta - AM e Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Goiás - GO), pelo Conep, pelo US FDA e pela Anvisa para importação da droga.

Por recomendação do US FDA, os pacientes recrutados receberam, gratuitamente, preservativos e foram orientados a usá-los enquanto estivessem fazendo uso da medicação, e até quatro semanas após sua interrupção.⁷⁴ A presença de talidomida no sêmen de poucos pacientes em tratamento por HIV, evidenciada na literatura recente, foi o fundamento da recomendação,⁷⁴ embora esse aconselhamento não faça parte da rotina brasileira de uso da talidomida.

Critérios de elegibilidade e recrutamento

Foram recrutados homens com idade entre 18 e 65 anos; hanseníase grupo borderline (BB, BL) e forma lepromatosa (LL); lesões cutâneas características de ENH. O critério utilizado para alocar pacientes foi clínico confirmado por histopatologia. A classificação de gravidade foi objetiva, pela contagem de número de lesões cutâneas e avaliação do comprometimento sistêmico, classificado em: moderado (10 a 20 nódulos de ENH por segmento corporal) ou grave (mais de 20 nódulos de ENH por segmento corporal comprometido), conforme proposto por Penna e cols. em Guerra et al., 2002.¹⁷

Os critérios de exclusão foram: mulheres; manifestações cutâneas leves (menos de 10 nódulos de ENH por segmento corporal comprometido) tratáveis com aspirina ou drogas antiinflamatórias não esteroídeas (Aines); lesões graves que causam risco de vida; neurite requerendo corticosteróide; uso de talidomida nos últimos 30 dias ou intolerância prévia à talidomida; uso de clofazimina em dose superior a 50mg/dia no último mês; uso de corticosteróides nas duas últimas semanas; uso concomitante de medicação potencializadora de sonolência; outras doenças associadas (HIV+). Adicionalmente, como o objetivo primário do estudo é avaliar a eficácia da dose de talidomida na fase aguda no ENH, estabeleceu-se um tempo mínimo de wash out para o corticosteróide, que poderia interferir na análise de eficácia da talidomida, configurando-se em co-intervenção. Para a clofazimina foi considerada aceitável a posologia padronizada do esquema padrão PQT.

A meta de recrutamento foi de 180 pacientes (90 em cada grupo) com os parâmetros de elegibilidade descritos acima, no período de um ano. Esse tamanho de amostra foi considerado suficiente para detectar uma diferença de 20% de cura entre o grupo tratado com 300mg de talidomida/dia (80%) e o grupo tratado com 100mg de talidomida/dia (60%) com poder estatístico de 80% e erro alfa de 0,05.

Os centros de recrutamento de pacientes selecionados foram Goiânia e Manaus, ambas de alta endemicidade de hanseníase. O primeiro local de recrutamento foi Goiânia, no Hospital de Doenças Tropicais e Centro de Referência em Diagnóstico e Terapêutica.

RESULTADOS

Entre junho e outubro de 2001, sete pacientes haviam preenchido os critérios de elegibilidade e foram incluídos no estudo em Goiânia. Embora a previsão inicial de recrutamento fosse de pelo menos cinco pacientes/semana, em estudo de demanda baseado no número de registros de episódios de ENH em anos anteriores nessas unidades, a velocidade de inclusão dos pacientes foi muito inferior à esperada. Os maiores entraves no recrutamento foram o uso de corticosteróide, comcomitante à talidomida, em pacientes com ENH moderado e grave e tempo de wash-out de corticosteróide e talidomida exigidos pelo protocolo. Em recente série de casos de ENL registrou-se que a indicação de corticosteróide associado à talidomida foi frequente,⁹⁶ com escassez de dados sobre as rotinas terapêuticas no Brasil para comparação.

Levando-se em conta que o padrão de recrutamento no início de estudo tem sido considerado um importante indicativo/preditor do cumprimento da meta de inclusão de pacientes nos ensaios,⁹⁷ optou-se pela abertura do segundo centro de recrutamento na Fundação Alfredo da Matta (Fuam), em Manaus, já previsto no protocolo de pesquisa. Estabeleceu-se um formulário padronizado com o objetivo de caracterizar os pacientes com ENH atendidos. Essa avaliação possibilitou analisar, entre os pacientes triados ambulatorialmente, o potencial de elegíveis para recrutamento. Essa ficha padronizada foi preenchida com dados relativos aos critérios de inclusão, exclusão, local de residência. Foi realizado também exame clínico pelo investigador principal em colaboração com a equipe local, previamente treinada. Dados sobre data do início da PQT e número de episódios reacionais prévios de ENH foram coletados retrospectivamente, pela revisão das fichas clínicas dos pacientes pela mesma equipe.

Duzentos e cinquenta e três diagnósticos de ENH foram feitos no ambulatório de dermatologia da Fuam entre os meses de maio e outubro de 2002. Foram 253 episódios de ENH em 143 pacientes, indicando cerca de duas consultas por indivíduo. Os pacientes com ENH eram majoritariamente homens (83,2%) e adultos com média de idade de 32,5 anos (dp = 13,8). Mais de 80% dos pacientes moravam na capital, e 77% tiveram consultas de retorno nesse perído (Tabela 2). A tabela 2 apresenta as características clínicas dos pacientes com ENH atendidos no ambulatório. O diagnóstico de ENH foi detectado predominantemente durante o uso de PQT, em 21,4% dos casos após PQT e em 9,8% no momento do diagnóstico de hanseníase. Cerca de 98% dos pacientes apresentaram episódios recorrentes de ENH, e em apenas três pacientes o atendimento médico foi devido ao primeiro episódio reacional, evidenciando o aspecto recidivante desse evento. Aproximadamente 65% dos pacientes apresentavam ENH considerados moderados e graves. Cerca da metade daqueles com ENH tinha prescrições de talidomida e corticosteróides, indicando a alta frequência de associação medicamentosa, também, neste ambulatório. Talidomida como medicação isolada correspondia a 32,0% das prescrições, e uso de corticosteróides isolado, a apenas 7%. Em relação ao período de wash-out só 22,4% e 17,5% dos pacientes estavam sem medicação antiinflamatória, fosse corticosteróide ou talidomida nos últimos 30 dias.

A figura 2 apresenta o fluxograma de triagem de pacientes de ENH no ambulatório da Fuam entre maio e outubro de 2002. Os critérios estabelecidos no protocolo de gravidade de ENH, sexo masculino e faixa etária de 18 a 65 anos, foram considerados de possível preenchimento. Morar na capital e consentir em participar do estudo, condições essenciais para inclusão de pacientes no ensaio clínico, também foram avaliadas como adequadas para o recrutamento de pacientes. No entanto, os dados de triagem clínica e caracterização de pacientes de ENH dos centros de recrutamento evidenciaram que quadros moderados e graves de ENH estão freqüentemente associados à neurite e a eventos clínicos que demandam a introdução terapêutica com corticosteróides, tornando essa co-intervenção mandatória. Entre os critérios de exclusão de pacientes especificados no protocolo que inviabilizam o recrutamento, podem ser citados a neurite e eventos associados ao ENH moderado e grave, que requerem o uso de corticosteróide, bem como o tempo de wash-out de drogas antiinflamatórias.

DISCUSSÃO

O principal objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia de duas diferentes doses de talidomida sem a co-intervenção de corticosteróides. A maioria dos pacientes com ENH recrutados apresentou sinais/sintomas de neurite periférica, confirmada por especialistas, e foi submetida à corticoterapia sistêmica. De acordo com as normas brasileiras, todo paciente com neuropatia periférica deve, obrigatoriamente, ser submetido à corticoterapia sistêmica, em adição à talidomida.⁴ Por esse motivo, o critério de elegibilidade não pôde ser observado, mesmo em dois centros de recrutamento localizados em duas áreas altamente endêmicas de hanseníase, sendo freqüentes pacientes com episódios de ENH na demanda ambulatorial dessas unidades. Embora a talidomida seja recomendada como primeira opção para o tratamento de ENH e esteja disponível nas unidades de saúde do Brasil, seu o uso associado com corticoterapia é praticamente universal nesses centros de recrutamento.

Os pacientes recrutados para este estudo apresentaram características demográficas semelhantes aos pacientes ambulatoriais de outros serviços de saúde brasileiros.¹⁶ Houve predominância de homens, adultos, e episódios de ENH recorrentes.^6,9,15 Adicionalmente, pacientes multibacilares têm alto risco de desenvolve neurites com potencial para incapacidades, como tem sido demonstrado em grandes estudos de coorte.¹⁴

O tratamento rotineiro com talidomida no manejo de ENH é bem conhecido pelos médicos do Programa de Controle brasileiro. Entretanto, as neurites concorrentes em pacientes com ENH não são freqüentemente descritas, registradas ou reportadas por clínicos brasileiros. Os achados dos autores de alta freqüência de neurites entre pacientes com ENH moderado e grave e o período de wash out necessário foram considerados as principais limitações no recrutamento de pacientes.

Classicamente, neurites com ou sem outros sinais de reação devem ser tratadas com corticosteróides. Essa é, também, a recomendação oficial da OMS e do Ministério da Saúde. Esses resultados trazem importantes reflexões para a prática clínica e para o Programa de Controle: (a) a urgente necessidade de avaliar a freqüência e a gravidade de neurites entre aqueles pacientes com ENH, usando critérios padronizados e objetivos; (b) a pertinência do uso isolado de talidomida em ENH; e (c) a avaliação de neurite periférica como efeito colateral da talidomida entre pacientes com ENH. Nesse sentido, os dados obtidos permitem formular a pergunta: poderiam os corticosteróides prevenir a neuropatia pela talidomida? A medida de sinais eletrofisiológicos da neuropatia é as mais confiável medida de incidência desse efeito colateral sobre a talidomidaterapia.⁹¹ A despeito disso, neuropatia pela talidomida em pacientes com hanseníase não tem sido descrita, porque as medidas clínicas usuais no acompanhamento de pacientes com ENH no campo não são capazes de mostrar diferenças entre neuropatia provocada por talidomida e a provocada por ENH. Relatos de casos isolados têm descrito a perda sensorial devido à talidomida (comunicação pessoal), porém persiste uma lacuna para distinguir entre neuropatia do ENH e aquela considerada efeito adverso da talidomida.

Outra importante consideração é o fato de o critério de elegibilidade adotado neste protocolo ter sido cientificamente rigoroso no recrutamento de pacientes mesmo em regiões altamente endêmicas. Adicionalmente, se pacientes pudessem ser recrutados, eles não seriam representativos da maioria dos quadros de ENH moderado e grave. Estes dados sugerem que na prática clínica poucos pacientes com ENH são elegíveis para receber tratamento anti-reacional com talidomida, como medicação única, não associada a corticosteróide.

Os seis ensaios clínicos com talidomida publicados nas décadas de 1960 e 1970, sugeriram algum resultado benéfico da droga em tratamento de ENH moderado e grave.^35,41-45 Entretanto, esses estudos são de difícil interpretação, levando em consideração as regras atuais para ensaios clínicos.⁵⁶ As principais limitações são a grande variedade de manifestações da doença dos pacientes envolvidos e a ausência de cirtérios padronizados para definir gravidade e a resposta clínica à droga, além de diferentes doses de medicamentos e tomada não supervisionada Na maioria desses estudos, houve uso concomitante de corticosteróides e outras drogas antiinflamatórias que podem interferir na resposta clínica, alterando potencialmente as taxas de cura, além do pequeno tamanho das amostras, comum nesses ensaios controlados publicados. A exceção é um ensaio clínico duplo-cego controlado (N = 92), patrocinado pela OMS, comparando talidomida (300mg) versus ácido acetilsalicílico (AAS) que foi usado em substituição ao placebo com efeitos antipiréticos analgésicos.⁴⁵ Atualmente, o AAS só é recomendado para pacientes com ENH leve. A heterogeneidade de pacientes recrutados, a ausência de critérios padronizados para cura e o pequeno tamanho das amostras tornam difícil a comparação de eficácia e efeitos colaterais nesses prévios estudos que, é necessário mencionar, foram conduzidos antes da implementação da multidrogaterapia. Adicionalmente, a natureza recorrente dos episódios de ENH constitui-se em outro entrave quando se avaliam os desfechos nos ensaios clínicos.

No Brasil, o desmame tem sido uma prática clínica, e seu uso racional tem sido justificado por recentes achados laboratoriais.^28,31,63

Permanece o desafio de acumular evidências científicas suficientes em relação à eficácia da talidomida em dose ótima, à necessidade de desmame e à freqüência da neuropatia como efeito colateral entre pacientes com ENH.

Nota: Em 2005, após o aceite do presente artigo, foi publicado um ensaio randomizado duplo-cego, para comparação de duas doses fixas de talidomida seguida de desmame no tratamento do ENL moderado, conduzido em Cebu-Filipinas (1996-1998). O protocolo, um requisito do FDA para aplicação da talidomida nos Estados Unidos, foi financiado pela Celgene e similar ao estudo brasileiro. Incluiu 22 pacientes, não sendo possível avaliar a eficácia devido ao pequeno tamanho da amostra e à falta de poder estatístico do estudo, conforme explicitado pelos autores.⁹⁸

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Esses resultados, da triagem clínica, apresentados mostram que os ENH moderado e grave cursam, em geral, em associação com neurites e outros eventos que exigem o uso de corticosteróide. Isso explica a impossibilidade de cumprir as metas de recrutamento, estabelecidas no protocolo de pesquisa. Diante dessas evidências, algumas questões científicas e éticas merecem discussão. Seriam os pacientes selecionados a partir dos critérios de elegibilidade adotados pelo presente protocolo, representativos da demanda de ENH moderado a grave dos serviços de saúde brasilerios e até de outros países? Estes resultados apontam que é extremamente reduzido o número de pacientes de ENH moderado e grave para o qual o uso exclusivo da talidomida pode ser recomendado. Portanto, o critério de elegibilidade adotado compreende um subgrupo restrito de pacientes. Mesmo que o período de recrutamento para incluir o número necessário de casos elegíveis fosse prorrogado por anos, as evidências obtidas não poderiam ser generalizadas para a maioria dos pacientes acometidos por ENH moderado e grave. A presença de neurite em quadro inflamatório exacerbado, como os descritos para a maioria dos ENH, é compatível com a imunopatogênese da doença, uma vez que o dano neural parece ser um evento precoce em hanseníase.¹¹

Nesse contexto, uma pergunta diferente deve ser formulada. Quais as possíveis combinações terapêuticas entre talidomida e os corticosteróides e outros antiinflamatórios disponíveis para o tratamento do ENH seriam mais eficazes, no menor tempo possível e com um mínimo de efeitos colaterais? Assim sendo, uma alteração dos critérios de elegibilidade dos pacientes a serem incluídos neste ensaio clínico poderia atender à representatividade dos pacientes, acumulando evidências sobre dose-resposta e co-intervenções. q

AGRADECIMENTOS

Ao Dr. Steve Thomas, da empresa Celgene Corporation, financiadora do Ensaio Clínico brasileiro; à Dra. Karin Kook; às dermatologistas Dra. Jackeline Guerra e Dra. Marilene Silvestre, do Hospital de Doenças Tropicais em Goiânia; à pós-graduanda Gisner Pereira, do Instituto de Patologia Tropical de Saúde Pública; à Dra. Ilma Mondnez, do CRDT-SES-GO; a Emília Pereira e Valderiza Pedroza, da Fundação Alfredo da Mata - AM, pelo apoio técnico e operacional.

Recebido em 22.02.2005.

Aprovado pelo Conselho Consultivo e aceito para publicação em 08.09.2005.

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Trabalho realizado no Núcleo de Medicina Tropical da Universidade de Brasília, no Instituto de Patologia Tropical e Saúde Púbica da Universidade Federal de Goiás (UFG) - Goiânia (GO), na Fundação Alfredo da Matta - Manaus (AM) e no Hospital de Doenças Tropicais de Goiânia (GO), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Dez 2005
• Data do Fascículo
  Out 2005

Histórico

• Recebido
  22 Fev 2005
• Aceito
  08 Set 2005