Tratamento sistêmico da psoríase - Parte II: Imunomoduladores biológicos

Resumos

As part of its continued studies of psoriasis, this second part of the Continuing Medical Education in Dermatology segment of the Anais Brasileiros de Dermatologia introduces biological immunomodulators. Also known as "biologics", these drugs act on the immunopathogenetic steps of psoriasis by changing its features and progression. This paper also reviews some of the immunologic aspects of psoriasis.

psoriasis; psoriasis; psoriasis

EDUCAÇÃO MÉDICA CONTINUADA

Tratamento sistêmico da psoríase - Parte II: Imunomoduladores biológicos^*

Lúcia Arruda^I; Sylvia Ypiranga^II; Gladys Aires Martins^III

^IEspecialista em dermatologia, mestre em dermatologia. Professora de Dermatologia - Faculdade de Medicina; Chefe do Serviço de Dermatologia e Coordenadora do Ambulatório de Psoríase do Hospital e Maternidade Celso Pierro - PUC-Campinas

^IIEspecialista em dermatologia, mestre em clínica médica. Médica assistente do Serviço de Dermatologia do Hospital e Maternidade Celso Pierro - PUC-Campinas

^IIIProfessora voluntária da Faculdade de Medicina da UnB. Coordenadora do Ambulatório de Psoríase do Hospital Universitário de Brasília

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Em continuidade ao capítulo da edição anterior dos Anais Brasileiros de Dermatologia, nesta segunda parte da EMC-D serão discutidas as novas drogas, os imunomoduladores biológicos, que agem em determinadas fases da imunopatogênese da doença, modificando fenotipicamente sua evolução. Também serão discutidos alguns aspectos imunológicos que, atualmente, são responsáveis pelo desencadeamento da doença.

Palavras-chave: psoríase; psoríase/imunologia; psoríase/terapia.

INTRODUÇÃO

A psoríase é doença inflamatória, crônica e recorrente, que acomete principalmente a pele e as articulações, e apresenta, na histologia, hiperproliferação celular. O início e o curso dependem de fatores genéticos, comportamentais e ambientais.^1-5

Apesar de apresentar evolução benigna, a psoríase determina um importante impacto na qualidade de vida (QV) dos pacientes, interferindo em suas atividades diárias, nas relações sociais e interpessoais ou ainda atuando sobre aspectos psicossociais.^6-8

O índice de área e severidade da psoríase (Pasi) é utilizado para avaliar a gravidade da doença e pode variar de 0 a 72. Índice superior a 18 significa doença grave. Já a referência Pasi 75, significa redução em 75% do índice pré-tratamento e é utilizada para avaliar o sucesso terapêutico. Considera-se recidiva da doença quando existe aumento de 50% nesse índice após um período de melhora.⁹ O Pasi, entretanto, não considera o impacto da doença sobre a QV, o que na prática clínica diária é importante ao se escolher o tratamento.⁶

Os quadros graves e extensos de psoríase são de difícíl manejo pela maioria dos dermatologistas. Diante das opções disponíveis no momento, obtêm-se resultados variáveis, muitas vezes frustrantes, além de efeitos colaterais indesejáveis e freqüentes.¹⁰

Desde 1954 os casos graves de psoríase são tratados com psoraleno e radiação ultravioleta A (Puva). Em 1971 o metotrexato (MTX) foi aprovado, pelo Food and Drug Administration (FDA), para o tratamento dos casos graves, antes mesmo que tivesse sido aprovado para artrite reumatóide.¹¹ Só em 1986, portanto após 15 anos, foi introduzido o primeiro retinóide oral, o etretinato.¹⁰

A ciclosporina só foi aprovada pelo FDA em 1998, após excelentes resultados obtidos no tratamento da artrite reumatóide e da doença de Crohn.¹² Ainda assim, essa droga teve pouca aceitação entre os dermatologistas, provavelmente por causa da nefrotoxicidade, do percentual elevado de recidiva e das restrições a seu uso. ¹⁰ No entanto, em pacientes bem selecionados a ciclosporina continua sendo excelente alternativa, em regimes de curta duração, ressaltando-se seu rápido início de ação e a possibilidade de ser usada em regimes combinados ou rotativos.

Com os avanços na elucidação dos mecanismos etiopatogênicos da psoríase, principalmente após o início do uso da ciclosporina, as alterações imunológicas da doença começaram a ser estudadas. Assim, a hiperproliferação celular, que era aceita como causa da doença, passou a ser compreendida como conseqüência do processo inflamatório, mediado por células T.^13,14

Com base nesses mecanismos etiopatogênicos e com a experiência no manejo de outras doenças imunológicas, na reumatologia e na gastroenterologia, iniciaram-se ensaios clínicos com uma nova classe de medicamentos, os agentes modificadores da resposta biológica ou, simplesmente, biológicos.^12,15

DEFINIÇÃO

Os biológicos são uma classe de agentes definidos pelo FDA como "derivados de material vivo (humano, vegetal, animal ou microorganismos) usados no tratamento, prevenção ou cura de doenças em humanos".¹⁰

As terapias biológicas incluem: a) preparados biológicos, como derivados do sangue e vacinas; b) peptídeos ou proteínas recombinantes, como hormônio de crescimento e eritropoietina; c) terapias com anticorpos; d) terapias com ácidos nucléicos e e) terapias genéticas e celulares.¹⁶

Essa classe de medicamentos, abordada nesta EMC-D, é representada por drogas protéicas que induzem, sistemicamente, alterações fenotípicas da resposta imune na psoríase.¹⁰

No Quadro 1 estão listadas as drogas sistêmicas para psoríase já aprovadas pelo FDA e algumas que estão em processo de desenvolvimento.¹⁰

Para se entender o mecanismo de ação de alguns desses agentes, serão apresentados os aspectos imunológicos da psoríase que atualmente são conhecidos.

IMUNOLOGIA CUTÂNEA

O exame histológico da placa de psoríase demonstra alterações como o espessamento da epiderme, paraceratose, infiltrado inflamatório linfocítico e vasodilatação. Anteriormente, até os anos 90, com base nas características proliferativas, acreditava-se que a doença tinha origem nos queratinócitos e que a inflamação fosse um evento secundário. Mais recentemente tem-se demonstrado que essas alterações proliferativas são desencadeadas pelos fenômenos inflamatórios, mediados por linfócitos T.¹⁷

As evidências que corroboram essa teoria são laboratoriais e clínicas. Os primeiros indícios da participação imunológica na psoríase ocorreram com os doentes psoriásicos que receberam transplante de órgãos. Para prevenir a rejeição ao transplante, esses pacientes eram medicados com ciclosporina, um agente imunossupressor e inibidor da proliferação e atividade de células T. Apresentavam melhora importante das manifestações cutâneas da psoríase. Esse fato sugeria o envolvimento das células T no desencadeamento e manutenção da doença.^18,19

Posteriormente, em experimentos laboratoriais, ao se injetarem células T ativadas de uma lesão de psoríase num modelo animal com imunodeficiência, havia indução da doença naquela pele, que seria susceptível.^13,20,21

Ensaios clínicos com diftitox denileuquina, uma toxina contra linfócitos T ativados, também demonstraram melhora das lesões de psoríase.¹³

Acredita-se que as células T apresentem grande especificidade, mediada pelo receptor, e, assim, no sistema imune, determinada célula T deve agir num determinado local e momento.

Para que essa ação específica das células T ocorra, são necessários vários passos seqüenciais que estão relacionados entre si e que são apresentados a seguir (Quadro 2):

Quadro 2 - clique para ampliar

a) Ativação de células T

Ocorre devido a uma série de estímulos que começam nos tecidos periféricos, em resposta a uma injúria. Esses estímulos induzem à ativação de células dendríticas, as células apresentadoras de antígeno (CAA), que migram para os linfonodos, onde se ligam às células T nativas. Essa ligação ocorre devido à mediação do antígeno associado à função leucocitária tipo 1 (LFA-1) e CD2, presentes nas células T, e à molécula de adesão intercelular 1 (Icam-1) e LFA-3, presentes na CAA.^13,22

O LFA-1 pertence à família das moléculas de adesão b2-integrinas, caracterizada por heterodímeros com uma cadeia b em comum (CD18) e uma cadeia a (CD11a).

As CAA são capazes de ativar o grupo de células T específico para determinado antígeno internalizado. Para que isso ocorra, é necessário que haja interação entre pares específicos de receptores e ligantes, que Kupper chama de sinapses imunes, na interface entre as duas células. Dessa forma, os receptores das células T reconhecem peptídeos antigênicos ligados a moléculas de antígeno de histocompatibilidade maior (MHC), classe I ou II.^14,22

Nessas mesmas sinapses ocorre a co-estimulação, representada pela interação intercelular, sem especificidade antigênica, quando as células CD28 se ligam a CD80 e CD86, e a célula T LFA-1 se liga à Icam-1. Se não ocorre a co-estimulação, a célula T pode ser induzida à apoptose ou entrar em anergia (Figura 1).²²

b) Migração das células T para a pele

As células T, uma vez ativadas, se dividem e se multiplicam, passando a desempenhar o papel de células T efetoras de memória. Essa característica de memória respeita a localização anatômica. Assim, as células que foram ativadas por estímulos originários da pele expressam o antígeno de linfócito cutâneo (CLA), os receptores para quimioquinas CC 4 e 10, e o LFA-1.²² Essas células interagem progressiva e preferencialmente com vasos da pele que expressem E-selectina, P-selectina, ligantes para quimioquinas e Icam-1. Se ocorre a interação entre os antígenos expressos nas células T e os do endotélio, as células sofrem diapedese e chegam à pele, onde poderão agir como efetoras. Na ausência de estímulos, elas retornam ao linfonodo.^13,14,22

a) Função efetora

Se houver liberação patológica de citocinas, como o TNF-a, há um aumento na expressão de E-selectina endotelial e Icam-1 das células T de memória na pele, onde agirão de maneira efetiva no combate ao estímulo agressor. Essas células T liberam citocinas, que agem de maneira associada a outras citocinas produzidas por outros tipos celulares locais, como macrófagos, células dendríticas, células endoteliais e queratinócitos.¹³

Na psoríase, ocorre "subversão" desse sistema tão elegante.²² Assim, o sistema imune reconhece os auto-antígenos psoriásicos como estranhos. Os queratinócitos, as células dendríticas e os macrófagos da pele liberam TNF-a. Aqueles linfócitos T reativos aos auto-antígenos psoriásicos são ativados, mediados por LFA-1. Estas células T, CD4 e CD8, também liberam citocinas, como o TNF-a e o interferon-g e, junto com outras citocinas secretadas por outras células da epiderme, permitem que o processo se perpetue.⁷ Dessa maneira, na psoríase existe o predomínio de ação das células T tipo Th1.

O Quadro 2 resume o processo.

ESTRATÉGIAS DE AÇÃO DOS DIVERSOS AGENTES BIOLÓGICOS

Uma vez que alguns aspectos do mecanismo imunológico da psoríase foram revistos, podem-se localizar, nas etapas a seguir, as estratégias de ação dos agentes biológicos para o controle da doença^13,23,24 (Figura 1).

a) Eliminação ou diminuição no número de linfócitos T patogênicos

Considerando-se que a psoríase é uma doença mediada por células T, ao se usar alguma droga ou toxina que induza à morte celular um determinado grupo de células T patogênicas, haverá melhora do quadro clínico. Isso é possível quando esse tipo celular é marcado e, sob ação de células natural killer (NK) e macrófagos, essa marcação leva à apoptose.

O alefacept é droga que tem esse mecanismo de ação. O medicamento é uma fusão protéica do LFA-3 humano com a porção Fc da imunoglobulina G (IgG)1. Ele se liga à região CD2 da célula T efetora e de memória, circulantes, e induz a apoptose.^14,25

b) Bloqueio das interações intercelulares

Bloqueando-se as interações célula a célula, pode-se inibir a ativação celular ou a migração de células T para a pele. Em ambas as situações, interfere-se nos mecanismos patogênicos da psoríase.^13,17

O efalizumab é um anticorpo monoclonal humanizado antiCD11a que se liga a cadeia a do LFA-1 (CD11a), bloqueando sua interação com Icam-1. Dessa forma, bloqueia tanto a ativação quanto a migração de células T.²⁶

c) Desvio no sistema imune

Nos pacientes psoriásicos, nota-se o predomínio fenotípico de células T tipo 1, com suas respectivas citocinas pró-inflamatórias, que inclui TNFa, INFg e interleucina IL-2, IL-12, IL-8. O uso de proteínas de ocorrência natural no organismo pode levar a uma modificação nesse padrão de células T1. Tem-se observado que as citocinas de células T tipo 2, como a IL-4, IL-10 e IL-11, em doses fisiológicas ou superiores, podem inibir a proliferação de células T tipo 1 e, conseqüentemente, a produção de suas citocinas.^13,17

Com a inversão das citocinas predominantes, há modificação na resposta imune, interrompendo o mecanismo de manutenção da psoríase.

Os resultados dos ensaios clínicos foram bons, porém inferiores àqueles obtidos com outros agentes biológicos. Acredita-se que melhores resultados possam ocorrer com sinergismo entre essas citocinas de células T tipo 2 e anticorpos anti-IL-12.¹³

d) Inativação de citocinas

As citocinas, se já foram produzidas, podem ser bloqueadas antes que ajam na patogênese da psoríase. Tem-se conseguido bloqueá-las com o uso de anticorpos monoclonais e agentes de fusão protéica.^13,14,17

Dentre as citocinas envolvidas na psoríase, destaca-se o TNFa, devido a sua participação direta no início da resposta imune e a seus efeitos sobre os queratinócitos, estimulando sua hiperproliferação pela ação do fator de crescimento epidérmico (EGF), e sobre o endotélio, onde aumenta a adesão de moléculas e o fator de crescimento do endotélio dos vasos (VEGF).

O etanercept, o infliximab e o adalimumab são drogas que agem bloqueando a ação do TNFa.²⁷

O infliximab e o adalimumab são anticorpos monoclonais antiTNFa. O etanercept é uma fusão protéica Ig-receptor TNFa.²⁸

PRODUÇÃO DE UMA MEDICAÇÃO BIOLÓGICA

Para sintetizar as drogas que agirão na psoríase, algumas exigências devem ser seguidas.¹³

- A ligação desses agentes deve ser específica

Para que isso aconteça, podem-se utilizar as seguintes estratégias.

A síntese de novo, em laboratório, de proteínas que ocorrem naturalmente, os ligantes. Eles podem ser receptores ou marcadores de superfície celular (assim, a derivação cept, na nomenclatura dos agentes biológicos).

A síntese de anticorpos monoclonais (em inglês, monoclonal antibody) em animais de laboratório (derivação mab).²⁹ Em relação à terminologia mab existem os seguintes sufixos que são utilizados na nomenclatura dos medicamentos biológicos: umab = anticorpo monoclonal humano; zumab = anticorpo monoclonal humanizado; ximab = anticorpo monoclonal quimérico.

- A ligação deve ser suficiente para o efeito desejado, que deve ser duradouro

A molécula formada, um ligante ou um anticorpo, deve manter-se na circulação e nos tecidos, de tal forma que não sejam necessárias doses repetidas da medicação.

Essa proteína, já sintetizada, é conjugada a uma imunoglobulina humana, em geral a IgG1, que assim não é eliminada pelo sistema retículo-endotelial. Portanto, persiste circulando e agindo nos tecidos por tempo mais prolongado.¹³

- Os agentes devem ser imunologicamente silenciosos

É importante que esses agentes não estimulem o sistema imune, de maneira que não permitam o desenvolvimento de sintomas de toxicidade ou desencadeiem a formação de anticorpos neutralizantes contra eles próprios.

^30,31

Quando fusões protéicas são entre ligantes e humanos, o sistema imunológico não os reconhece como estranhos. Já os anticorpos monoclonais sintetizados em animais, em geral camundongos, devem ser humanizados, isto é, ligados a proteínas do tipo murina, para que diminuam as reações imunológicas.

ALEFACEPT (Amevive^®)

Esse agente inibe a ativação e a proliferação da célula T, ao se ligar à molécula CD2 dessas células e bloquear sua interação com o LFA-3. Também estimula a expressão de receptores ativos das células NK e macrófagos, levando à apoptose de células T com altos níveis de CD2, que são as células de memória ativadas. Essa particularidade garante a especificidade de sua ação, poupando as células T nativas, de tal forma que a redução do número de células T na pele é maior do que na circulação.

O uso do alefacept está aprovado pelo FDA tanto pela via intravenosa (IV), na dose de 7,5mg por semana, quanto por via intramuscular (IM), 15mg por semana. Em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, utilizando a dose de 7,5mg/semana, IV, em dois ciclos de 12 semanas, com intervalo de 12 semanas entre eles, foram incluídos 553 pacientes divididos em três grupos, tendo o primeiro grupo recebido dois ciclos de alefacept; o segundo, um ciclo de alefacept e um de placebo; e o terceiro, um ciclo de placebo e um de alefacept. Em ambos os ciclos, o Pasi diminuiu naqueles pacientes que receberam alefacept por 12 semanas e continuou a diminuir depois da última dose. No primeiro ciclo a redução máxima do Pasi inicial foi de 47% nos grupos com alefacept e 20% no grupo placebo. O grupo que recebeu o segundo ciclo de alefacept teve um benefício adicional, com redução de 54% do Pasi inicial na sexta semana pós-tratamento.^32-35

Deve-se fazer monitorização do número de linfócitos ao longo do tratamento. Observou-se que os melhores resultados ocorreram nos pacientes que sofreram redução na contagem dos linfócitos basais maior ou igual a 25%. Essa redução ocorre nas seis primeiras semanas do tratamento, e a contagem das células deve ser feita a cada duas semanas, a partir do início do tratamento.³⁴

A administração da droga é bem tolerada, tanto por via IM quanto por via IV. Os efeitos adversos relatados, como calafrios, estados gripais e faringite, e reações no local da injeção IM foram menores no segundo ciclo do que no primeiro. Com contagem de linfócitos abaixo de 250 células/mL são descritas infecções oportunistas, leves e responsivas à terapêutica convencional.^34,36

EFALIZUMAB (Raptiva^®)

Essa droga é um anticorpo monoclonal murínico, humanizado, contra CD11a, a subunidade a do LFA-1. Ao bloquear essa cadeia, evita-se a ativação das celulas T, sua migração para a pele e adesão aos queratinócitos.³⁷

É administrado por via subcutânea (SC), na dose de um a 2mg/kg, semanalmente, por 12 semanas. Após intervalo de 12 semanas, pode-se iniciar um novo ciclo.³⁷ Estão em curso ensaios clínicos com uso continuado por via SC, com bons resultados.^37,38

Os efeitos colaterais agudos são cefaléia, calafrios, febre, náuseas, vômitos e mialgia. Ocorrem nos dois primeiros dias de administração e tendem a regredir ao longo do tratamento. Além deles, ainda são descritos quadros infecciosos de leve intensidade, astenia e exacerbação da psoríase. Em alguns casos foi relatado "efeito rebote", após a suspensão da droga ao final das 12 primeiras semanas, semelhante ao que ocorre com a ciclosporina. ^38,39

Estudos clínicos em fase III, duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo, com doses de um e 2mg/kg/dia por 12 semanas demonstram melhora de 75% do Pasi inicial em 27,6% e 29,2% dos pacientes, respectivamente, contra 3,4% do grupo placebo. Melhora de 50% do Pasi inicial ocorre em 55,6% e 54,5% dos pacientes, respectivamente. ^37,40

ETANERCEPT (Enbrel^®)

O etanercept é uma proteína recombinante de receptor de TNFa, ligada à fração Fc da imunoglobulina humana G1 (IgG1). Apesar de carregar essa fração, o etanercept não induz, in vitro, lise celular mediada por complemento. A droga age de maneira análoga ao que ocorre naturalmente no organismo, bloqueando de forma competitiva a ligação do TNFa aos receptores de superfície das células, ao se ligar a essa citocina.^41,42 Além disdo, apresenta baixa antigenicidade. ^43,44

É administrado por via SC, na dose de 25mg, duas vezes na semana.⁴³

O etanercept foi aprovado pelo FDA para artrite reumatóide (AR) e artrite psoriásica (AP). Observou-se que pacientes portadores de AP apresentavam melhora clínica nas lesões cutâneas de psoríase. Esse fato estimulou os estudos para seu uso na psoríase em placas.^42,44,45

Tem-se estudado a associação entre etanercept e MTX na artrite reumatóide. Em um estudo controlado, duplo-cego, randomizado, comparou-se o uso isolado do etanercept e do MTX à terapia com as duas drogas associadas. Os resultados obtidos demonstram que a combinação das duas drogas reduziu significantemente a atividade da doença, além de produzir recuperação funcional da articulação e retardo na progressão radiológica do processo.⁴⁶ O etanercept também pode ser usado associado ao Puva.

Nos ensaios clínicos, os efeitos colaterais descritos são poucos, em comparação ao grupo placebo. Reações no local da injeção, como eritema, prurido, dor e edema foram os mais citados. Também podem ocorrer infecções leves, que necessitam internação, mas em poucos casos.⁴⁶ Até o presente não foi observado aumento na incidência de neoplasias malignas.⁴⁷

INFLIXIMAB (Remicade^®)

O infliximab, como o etanercept, é uma droga que bloqueia a ação do TNFa, porém é um anticorpo monoclonal quimérico antiTNFa, humanizado. O TNFa circulante, ligado ao anticorpo, não se liga a seu receptor nem o ativa. Também é possível que a droga se ligue ao TNFa, já acoplado a seu receptor, o que permitiria a inversão do processo no controle da psoríase. Além disso, esse anticorpo participa, mediado por complemento, na lise das células que expressam o TNFa em sua superfície.⁴⁸

Até o momento, essa droga está autorizada pelo FDA para o tratamento de doença de Crohn (DC) e AR. Ensaios clínicos controlados, multicêntricos, em psoríase e artrite psoriática estão em andamento. Na psoríase em placas existem relatos de aumento da eficácia quando combinado com fototerapia UVB.^49-53

É administrado por via IV lenta, em períodos de duas a três horas de infusão, na dose de 5mg/kg em DC e 3mg/kg em AR. Depois da primeira infusão, são repetidas novas doses em duas e seis semanas. e, a seguir, a cada oito semanas. Os melhores resultados para o uso em psoríase são obtidos com dose de 10 mg/kg, respeitando os mesmos intervalos.^48,54,55

A medicação é bem tolerada. Os efeitos colaterais mais comuns são relacionados à infusão e incluem dispnéia, urticária, hipotensão, rubor e cefaléia. Esses eventos podem ocorrer até duas horas após a infusão e devem ser monitorados em ambiente hospitalar. Existem alguns relatos de ocorrência de síndrome semelhante ao lúpus, quando o tratamento deve ser suspenso. Os pacientes com insuficiência cardíaca congestiva leve devem ser acompanhados, e, caso ocorra piora do quadro, a medicação também deve ser interrompida.^48,56

É contra-indicada em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva moderada à grave e em curso de infecção ativa. ⁴⁸

Alguns cuidados devem ser tomados ao se indicar o tratamento com drogas imunomoduladoras. Assim, antes do início, deve-se fazer uma triagem para tuberculose, hepatite, HIV, perfil metabólico e hemograma completo. Durante o tratamento, estão proibidos imunizações com vírus vivo. ^49,57

CONSIDERAÇÕES SOBRE O USO DOS AGENTES BIOL&OAcute;GICOS NA PRÁTICA CLÍNICA DO DERMATOLOGISTA

O uso dos biológicos representa uma nova modalidade de terapia na dermatologia. Apesar de já serem utilizados há alguns anos em outras especialidades, como na reumatologia, deve-se ter cautela em relação a sua toxicidade, seja renal, hepática ou para a medula óssea, além da imunossupressão, teratogenicidade e carcinogênese.

Os ensaios clínicos com os agentes biológicos indicam uma evidente melhora do quadro clínico da psoríase, referido como Pasi 75, próxima de 40% a 60%.^{32,33,34,35,37,40} Devido à cronicidade da doença e ao alto custo dos medicamentos, é possível que no Brasil os biológicos sejam utilizados em terapias combinadas, tópicas ou sistêmicas. Assim, os medicamentos de uso clássico, como o metotrexato (MTX), a ciclosporina, os retinóides e a fototerapia, possivelmente continuarão a ser utilizados.⁵⁷ Nessa condição, consegue-se potencializar os efeitos de cada droga além de diminuir os efeitos tóxicos e o custo do tratamento. No entanto, os efeitos tóxicos das drogas clássicas, que são bem conhecidos, devem ser lembrados ao se realizar a combinação com os biológicos. Sabe-se que esses não são nefrotóxicos ou hepatotóxicos e assim parecem úteis para as associações com o MTX ou a ciclosporina.⁵⁷

Outro aspecto a se considerar é o aumento da imunossupressão, quando em uso combinado com as drogas clássicas, assim como com a azatioprina, a hidroxiuréia e o micofenolato mofetil.^57,58,59 Pelos estudos atuais, os biológicos têm menor impacto sobre a imunossupressão, quando comparados às drogas tradicionais, pois agem em etapas específicas do processo imune. Ainda assim, deve ser considerado o potencial carcinogênico, principalmente quando em uso prolongado, ou em pacientes com risco aumentado para neoplasia cutânea, como naqueles que já utilizaram fototerapia por longo tempo. ⁵⁶

Em reumatologia, utiliza-se o infliximab associado ao MTX na tentativa de se evitar a formação de anticorpos antiquiméricos, e ainda não foi relatado aumento da carcinogênese com essa associação ou com o etanercept e o MTX.⁶⁰ Entretanto, são necessários mais estudos e maior tempo de uso dessas drogas para a obtenção de conclusões definitivas.

Além das associações deve-se considerar também a terapia seqüencial. Sob essa perspectiva, dois dos agentes biológicos em estudo, o efalizumab e o infliximab, parecem agir com rapidez, sendo, potencialmente, drogas de escolha no tratamento inicial da psoríase.^60,61 Por outro lado, o etanercept demonstra manutenção de seus efeitos por até seis meses depois do final da terapia. O alefacept também induz períodos de remissão maiores e melhor eficácia em ciclos subseqüentes da terapia. Assim, parece que serão úteis em uma segunda fase da terapia seqüencial.^57,62,63

Portanto, não há dúvida de que, à semelhança do que ocorre na reumatologia, o uso dos biológicos pode vir a representar um ganho na QV dos pacientes com psoríase, com menos efeitos colaterais ou com efeitos mais facilmente contornáveis.

Outro aspecto importante a se considerar é o custo do tratamento. Nos Estados Unidos da América e Europa, esses medicamentos são subsidiados pelas seguradoras ou pelos governos, e o tratamento com algum dos produtos já disponíveis no mercado, como o etanercept e o infliximab, custam entre US$ 12.000 e US$ 20.000 dólares/ano, por paciente. Esse fato coloca os biológicos entre os medicamentos de altíssimo custo para países em desenvolvimento, como o Brasil. Portanto, faz-se necessário elaborar estratégias de tratamento, com diferentes opções de uso, como as associações ou terapias rotacionais.⁵⁶

Assim, nos próximos anos, estudos mais completos, comparativos e com maior tempo de duração devem ser realizados para se aprimorar a melhor indicação dessa nova classe de medicamentos na dermatologia. Os biológicos representam, atualmente, uma nova esperança no manejo da psoríase. Devem ser observados de forma séria, com especial atenção aos possíveis efeitos secundários, como o risco de reativação de tuberculose, e a seu alto custo. A confirmar com novos trabalhos, a dermatologia poderá ter a oportunidade de vivenciar uma nova era de terapia, tão importante quanto a introdução dos corticosteróides ou mais. É importante e necessário que os dermatologistas se eduquem para esta nova era que se vislumbra; assim não ficarão à margem de outras especialidades.

Recebido em 16.04.2004.

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 05.07.2004.

Questões e Resultados das Questões

1. A psoríase é uma doença:

a) inflamatória;.

b) hiperproliferativa;

c) a e b estão corretas;

d) nenhuma das anteriores

2. O tratamento de casos graves de psoríase pode ser feito com os seguintes medicamentos, exceto

a. methotrexato;

b. antiinflamatórios não hormonais;

c. acitretina;

d. ciclosporina A.

3. Os biológicos são

a. derivados de material vivo usados no tratamento, prevenção e cura de doenças em humanos;

b. compostos utilizados para pesquisa de agentes etiológicos de doenças infecciosas;

c. o material resultante do metabolismo de fungos;

d. animais de laboratório.

4. Imunologicamente, a psoríase é uma doença

a. que cursa com hipercomplementenemia;

b. que representa reação do tipo I, de Gell-Coombs;

c. do mesmo grupo do lúpus eritematoso sistêmico;

d. mediada por células T.

5. São indícios da característica imunológica da psoríase, exceto

a. melhora clínica dos pacientes psoriásicos após o uso de tratamento imunossupressor para transplante de órgãos;

b. resultados após o uso de ciclosporina A;

c. melhora com retinóides;

d. indução de psoríase em modelos experimentais.

6. TNF-a

a. só é sintetizado pelos linfócitos;

b. está envolvido na ativação de linfócitos T;

c. auxilia apenas a indução da psoríase;

d. induz a apoptose das células apresentadoras de antígeno.

7. Pasi 75 representa

a. redução de 75% do Pasi inicial após tratamento;

b. recidiva de 75% da psoríase após um período de melhora;

c. um padrão para avaliar a resposta à terapêutica;

d. a e c corretas.

8. Considera-se recidiva da psoríase

a. aumento em 50% no Pasi após um período de melhora;

b. aumento em 75% no Pasi após um período de melhora;

c. piora acentuada da doença após interrupção do tratamento;

d. qualquer piora do quadro em vigência de tratamento.

9. A ação das células T na psoríase

a. se faz por etapas caracterizadas por ativação das células T, sua migração para a pele e função efetora das células T;

b. está ligada às céllulas apresentadoras de antígenos;

c. está relacionada a citocinas produzidas pelas células Th1;

d. todas respostas estão corretas.

10. As citocinas relacionadas ao desencadeamento da psoríase

a. são as citocinas produzidas pela células Th1;

b. são as citocinas produzidas pelas células Th2;

c. são citocinas pró-inflamatórias;

d. a e c são corretas.

11. As principais citocinas relacionadas ao desencadeamento da psoríase são

a. TNF-a;

b. INF-g;

c. IL-8; IL-12; IL-1; IL-6;

d. todas as anteriores.

12. A ação das células T existe graças às seguintes ligações entre elas e as células apresentadoras de antígenos

a. LFA-1 e ICAM-1;

b. CD2 e LFA-3;

c. CD28 e CD80 e CD86;

d. todas as anteriores.

13. A ação dos biológicos na psoríase se faz

a. por meio de ligação a qualquer tipo de célula;

b. por meio de ligação a receptores de células Th2;

c. por meio de ação anti TNF-a;

d. não há necessidade de qualquer ligação.

14. Os biológicos já aprovados pelo FDA para tratamento da psoríase são

a. alefacept;

b. efalizumab;

c. a e b;

d. infliximab.

15. Os efeitos colaterais dos biológicos são

a. leves, pouco intensos e bem controlados;

b. graves, muito intensos, mas muito bem controlados;

c. relacionados a uma imunossupressão grave;

d. nunca ocorrem se os pacientes forem bem monitorados.

16. Os biológicos são drogas que devem ser administradas

a. SC, IM ou EV;

b. via oral;

c. só IM;

d. todas essas vias são possíveis.

17. A dosagem dos biológicos

a. é a mesma para todos os produtos;

b. varia de acordo com o produto utilizado;

c. ainda não está estabelecida;

d. nenhuma dessas resposta é correta.

18. A terapia de combinação dos biológicos com outras drogas clássicas para psoríase

a. já é uma modalidade de tratamento recomendada;

b. ainda não está sendo realizada;

c. já está sendo realizada, mas ainda necessita de estudos mais longos;

d. provavelmente nunca será realizada devido aos efeitos tóxicos das combinações.

19. O custo dos produtos biológicos

a. é baixo;

b. não representa um problema nessa modalidade de tratamento;

c. é alto e deve ser levado em consideração na instituição do tratamento;

d. é o menos importante frente aos grandes benefícios obtidos com o tratamento.

20. A terapia com os biológicos

a. é uma nova modalidade de terapia com que os dermatologistas devem começar a se familiarizar;

b. é muito antiga e não foi levada em consideração pela dermatologia;

c. é uma modalidade de tratamento que não é promissora pelos altos custos envolvidos;

d. a e c corretas.

GABARITO

Tratamento sistêmico da psoríase - Parte I: metotrexato e acitretina

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Endereço para correspondência

Lúcia Arruda

HMCP - PUCCAMP

Av. John Boyd Dunlop, S/N - Jardim Ipaussurama

13059-900 Campinas SP

*

Trabalho realizado no Hospital Celso Pierro, Pontifícia Universidade Católica de Campinas - PUC

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Set 2004
• Data do Fascículo
  Ago 2004

Histórico

• Aceito
  05 Jul 2004
• Recebido
  16 Abr 2004