Porfiria cutânea tardia

Resumos

This is a review article of porphyria cutanea tarda addressing pathophysiology, clinical features, associated conditions, triggering factors, biochemistry, histopathology, electronic microscopy, immunofluorescence microscopy and treatment of the disease.

Chloroquine; Fluorescent antibody technique; Porphyria cutanea tarda; Porphyria cutanea tarda; Porphyria cutanea tarda; Porphyria cutanea tarda; Precipitating factors

ARTIGO DE REVISÃO

Porfiria cutânea tardia^*

Fátima Mendonça Jorge Vieira^I; José Eduardo Costa Martins^II

^IPós-graduanda do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil

^IIProfessor-associado do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Trata-se de revisão sobre a porfiria cutânea tardia em que são abordados a fisiopatogenia, as características clínicas, as doenças associadas, os fatores desencadeantes, a bioquímica, a histopatologia, a microscopia eletrônica, a microscopia de imunofluorescência e o tratamento da doença.

Palavras-chave: Cloroquina; Fatores desencadeantes; Imunofluorescência; Porfiria cutânea tardia; Porfiria cutânea tardia/complicações; Porfiria cutânea tardia/fisiopatologia; Porfiria cutânea tardia/patologia; Porfiria cutânea tardia/terapia

INTRODUÇÃO

A porfiria cutânea tardia é causada pela deficiência parcial da atividade enzimática da uroporfirinogênio- decarboxilase (Urod), herdada ou adquirida, que resulta no acúmulo de uroporfirina (URO) e 7-carboxil porfirinogênio, principalmente no fígado.¹ O termo porfiria origina-se da palavra grega porphura, que significa cor roxa, e foi escolhido em função da coloração de vermelha a arroxeada da urina de doentes com porfiria.²

Günther, em 1911, descreveu a "hematoporfiria crônica" incluindo casos que atualmente são reconhecidos como porfiria cutânea tardia (PCT) e porfiria variegata (PV). Waldenström, em 1937, renomeou esse grupo de 'porfiria cutânea tardia', não a distinguindo da PV,³ porém, em 1957, reconheceu a distinção entre as duas doenças.⁴

A PCT é universal e a mais freqüente das porfirias. A doença geralmente se inicia em indivíduos de meia-idade, a maioria acima dos 40 anos.⁵ No passado predominava em homens, mas atualmente há aumento da incidência em mulheres,⁶ devido à ingestão de estrógenos e ao aumento do consumo de álcool.⁷

A descoberta da atividade diminuída da Urod na PCT levou a sua subdivisão:⁸

Porfiria cutânea tardia esporádica (Tipo I, sintomática ou adquirida) - Representa percentual que varia de 72 a 84% dos casos,^9-11 sendo a deficiência enzimática limitada ao fígado, com atividade da Urod eritrocitária normal.¹² Não há história familiar. O defeito enzimático específico não é causado por mutação no lócus da Urod,¹ e as seqüências de cDNA de Urod hepática, extra-hepática e a região promotora de seu gene são normais.¹³

Porfiria cutânea tardia familiar (Tipo II ou hereditária) - Corresponde a percentual que varia de 16 a 28% dos casos. A atividade da Urod está reduzida à metade do normal em todos os tecidos (eritrocitária e hepática) pela diminuição na síntese ou na estabilidade da enzima.^10,11,14,15 A discriminação entre os tipos I e II de PCT não pode ser baseada apenas na atividade da Urod eritrocitária, que pode estar no limite inferior do normal na PCT tipo II e abaixo do intervalo normal na PCT tipo I.^10,16 Assim a análise do DNA é mais adequada à identificação dos casos familiares.⁷ Mutações no gene da Urod discriminam as formas familiares das esporádicas. Múltiplas mutações da Urod no cromossomo 1p34 (mais de 40) reduzem a estabilidade da enzima ou produzem pré-RNAm splicing defeituoso.^1,7,14,18 A herança é autossômica dominante, com penetrância clínica baixa; menos de 10% dos indivíduos afetados são sintomáticos.¹⁵ Como a maioria dos indivíduos que herdam o defeito enzimático não manifesta a doença, isto sugere que fatores genéticos ou não genéticos adicionais são necessários para a expressão da doença.¹⁴ A idade do início da doença, a gravidade dos sintomas, a distribuição entre os sexos e o perfil das enzimas hepáticas e do ferro não têm diferença nos tipos I e II.⁷

Porfiria cutânea tardia tipo III - É bioquimicamente indistinguível do tipo I (Urod eritrocitária normal), mas acomete mais do que um membro da família.^1,19 Incide em um pequeno número de doentes (<5%). A região promotora e a seqüência do DNA do gene Urod são normais, sugerindo que outros loci estão envolvidos na patogênese, e talvez sejam genes afetando o ferro tecidual.^10,13 Não se comprovou se a PCT tipo III representa forma distinta da doença ou se seria PCT tipo I com forte contribuição hereditária.¹¹

Porfiria cutânea tardia tóxica - Essa forma ocorre após a exposição a hexaclorobenzeno (HCB)²⁰ e a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD), que reduzem a atividade da Urod hepática.²¹

FISIOPATOGENIA

Biossíntese do heme e inibição da uroporfirinogênio-decarboxilase

Os principais locais de síntese do heme são a medula óssea (85%) e o fígado.²² A biossíntese do heme é demonstrada na figura 1.²³ A Urod, quinta enzima da cadeia de biossíntese do heme, é um polipeptídio de aproximadamente 42kDa, codificado por um único gene no cromossomo 1p34, que contém 10 exons distribuídos em 3kb.¹ A enzima é citoplasmática e catalisa a decarboxilação (oxidativa) seqüencial de quatro grupos acetil do uroporfirinogênio (Urogen), formando o 7-, 6-, 5- e o 4-carboxil porfirinogênio ou coproporfirinogênio (Coprogen). Na PCT há uma inversão na seqüência de ação das enzimas Urod e Coprogen oxidase; esta última pode decarboxilar primeiramente o 5-carboxil porfirinogênio e formar o deidroisocoproporfirinogênio, que é decarboxilado pela Urod, formando o harderoporfirinogênio (Harderogen) que retorna à cadeia de biossíntese do heme ou, alternativamente, pode sofrer hidratação e formar o isocoproporfirinogênio (Isocopro), explicando seu aumento nas fezes de doentes com PCT.²³

Indivíduos com PCT aparentemente são predispostos hereditariamente a desenvolver deficiência de Urod como resposta à lesão hepática.⁹ A PCT resulta da inativação progressiva da Urod (estruturalmente normal) no fígado, por um processo específico atingindo o sítio catalítico, não afetando os principais epítopos. ²⁴ A atividade da Urod no fígado diminui para menos de 25% do normal, o que leva à formação de quantidade suficiente de porfirinas para produzir fotossensibilização.^12,24,25 Embora esse processo seja descrito na PCT esporádica, é provável que ele também ocorra na forma familiar.⁴

Elder, em 1998,¹¹ revisou os fatores que interferem no mecanismo de inativação da Urod no hepatócito em modelos experimentais e observou que três fatores principais aceleravam sua inativação: a sobrecarga de ferro, a indução do citocromo P450 e o aumento do suplemento de ácido delta-aminolevulínico (ALA).^1,26 O ferro age promovendo a formação de fatores reatores do oxigênio (FRO),²⁷ que agem oxidando o Urogen, gerando URO e produtos oxidados não porfirínicos (não caracterizados) que levam à inibição da Urod. Essa oxidação ocorre pelos radicais hidroxil.²⁵ Os hidrocarbonetos cíclicos atuam induzindo o citocromo P450.²⁸ O citocromo humano é menos ativo como catalítico da oxidação do Urogen em relação ao do roedor.²⁹ O ALA tem efeito acelerador, provavelmente porque serve como fornecedor de Urogen, substrato para a Urod que está inibida.³⁰

Na figura 2 observa-se a interação entre os fatores hereditários e adquiridos implícitos na inativação da Urod, baseada no modelo patogênico sugerido por Thunell e Harper.¹⁴ Em condições normais, praticamente todo o Urogen III é convertido em Coprogen III. Na presença de ferro a proporção oxidada de URO e de produtos de oxidação não porfirínicos é aumentada. A inativação da Urod é auto-sustentada. O ferro age como um interruptor que controla a geração de inibidores da Urod, iniciando um ciclo vicioso de sua inativação; sua remoção permite a restauração da atividade da Urod.¹¹ São vários os genes que podem induzir a PCT: mutações no locus da Urod e outros loci possíveis seriam os genes envolvidos no metabolismo do ferro, na produção do heme hepático (formação do ALA) e na indução do citocromo P450; mas outros genes de susceptibilidade, além dos da hemocromatose, ainda não foram identificados. O ferro pode estar aumentado por ingestão na dieta alimentar, pelo aumento da absorção intestinal (álcool e estrógenos) ou porque uma infecção viral crônica libera o ferro ligado à ferritina. O álcool e os hidrocarbonetos cíclicos também podem induzir o gene da ALA-sintetase, aumentando o Urogen, precursor de inibidores da Urod.¹⁴ Alguns autores sugerem que auto-anticorpos possam estar envolvidos na inibição da atividade catalítica da Urod nos doentes com hepatite C.³¹

Fisiopatologia das lesões cutâneas

A capacidade de fotossensibilização das porfirinas foi demonstrada por Meyer-Betz em 1912, quando ele se auto-injetou com a hematoporfirina.³² A exposição das porfirinas ao espectro da banda de Soret (400 a 410nm) resulta na emissão de dois picos de fluorescência na região de 600 a 610nm e de 640 a 660nm.²³ O mecanismo de fotossensibilização não está bem definido. Provavelmente a interação entre vários fatores seja responsável pela patogênese das lesões cutâneas, tais como os fatores reatores do oxigênio, células (mastócitos e fibroblastos), mediadores solúveis (sistema complemento e eicosanóides) e metaloproteinases matriciais.²³

Fatores reatores de oxigênio (FRO) - As porfirinas (URO e Copro) absorvem a energia da luz gerando uma molécula de porfirina em seu estado excitado singlet, que espontaneamente se converte em estado triplet com um nível de energia mais baixo e vida média mais longa, facilitando a reação com substratos biológicos. As porfirinas em seu estado triplet transferem a energia para as moléculas de oxigênio (O₂) produzindo os FRO, tais como o oxigênio singlet (¹O₂), ânion superóxido (O₂-), radicais hidroxila (OH), peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e peróxidos lipídeos, que interagem com as membranas celulares, causando lesão tecidual e a liberação de mediadores pró-inflamatórios. O oxigênio singlet (¹O₂) é provavelmente o principal mediador da lesão tecidual.33 Esse processo é chamado de reação fotodinâmica. Vários estudos dão suporte à participação dos FRO na fotossensibilidade induzida por porfirinas.^34,35

Propriedades físico-químicas das porfirinas - A distribuição das porfirinas no tecido depende das suas propriedades físico-químicas. A URO e a Copro são hidrofílicas, e preferencialmente se acumulam na porção inferior da epiderme e na derme superior; já a protoporfirina (Proto) tem mais afinidade com membranas lipídicas (célula endotelial e membrana do lisossomo). Isso explica as diferenças clínicas entre a protoporfiria eritropoiética (PPE) e a PCT.⁴

Participação do complemento - Sua participação na gênese das lesões cutâneas foi sugerida por estudos de imunofluorescência identificando o complemento (C') na parede dos vasos e na junção dermoepidérmica (JDE).^36-38 A irradiação do soro de doentes com PCT in vitro resulta na ativação do C'.³⁹ A fotossensibilidade induzida por porfirinas está suprimida em animais com depleção do C' e congenitamente deficientes de C5.⁴⁰ A geração de quimiotaxia derivada de C5 também é observada após a exposição da pele de doentes com PCT à radiação na banda de Soret.³³ Presume-se que a porfirina, quando irradiada pela luz, gere FRO, principalmente o oxigênio singlet, que por sua vez ativa o C'.⁴¹

Proliferação fibroblástica e fibrose - Há aumento na biossíntese de colágeno após a incubação de fibroblastos com URO, independentemente da radiação de luz.⁴² A ativação do C' resulta na geração da anafilotoxina (C5a),³³ liberando a histamina dos mastócitos, que estimula a produção de colágeno.⁴³ A fibrose também pode ser secundária à lesão vascular.³⁶

Metabolismo eicosanóide - A incubação in vitro de macrófagos peritoniais de rato ou de células de fibrossarcoma com derivado de hematoporfirina, seguida da radiação de 630nm, resulta na geração de prostaglandina E2 (PGE2).⁴⁴ Sabe-se que o líquido da bolha de PCT contém PGE2.⁴⁵

Metaloproteinases matriciais (MMP) - A URO fotoexcitada, in vitro, induz colagenases intersticiais [MMP-1, MMP-2 (colagenase tipo IV) e MMP-3 (stromelisin-1)] em fibroblastos de derme humana, sugerindo que a degradação da derme e da membrana basal pode ser decorrente dessas enzimas.⁴⁶

A causa das alterações pigmentares e da hipertricose ainda não foi elucidada.

FATORES DESENCADEANTES

Os fatores que freqüentemente contribuem para o desenvolvimento da PCT são álcool, estrógenos, ferro, vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), hidrocarbonetos policlorados e a hemodiálise em doentes com insuficiência renal crônica (IRC). Pelo menos um desses fatores está presente na maioria dos doentes, independentemente do tipo de PCT.⁵

Álcool - O etilismo há muito é reconhecido como importante fator desencadeante de PCT.⁴⁷ Como a maioria dos etilistas não desenvolve PCT, isso indica que o álcool só age em sinergismo com outros fatores em indivíduos predispostos.⁴⁸ Possivelmente está ligado à herança de mutações associadas à hemocromatose (Cys282Tyr).⁴⁹ A análise da excreção de porfirina urinária e da concentração de porfirina hepática em etilistas com hepatopatia crônica sugere que as alterações bioquímicas consistentes com a deficiência de Urod são mais comuns do que o diagnóstico de PCT.⁵⁰ O etilismo crônico leva à supressão da eritropoiese e aumenta a absorção de ferro da dieta alimentar.⁵¹ O álcool induz as isoenzimas do citocromo P450, resultando no consumo do heme hepático e afetando a expressão da ALA-sintetase, aumentando a geração de Urogen e sobrecarregando a Urod, inibida ou alterada geneticamente, provocando a manifestação da deficiência enzimática.⁵²

Estrógenos - O uso de estrógenos, como contraceptivos, para reposição hormonal pós-menopausa ou na terapêutica hormonal nos homens com carcinoma de próstata, pode estar associado à PCT.⁶ O estrógeno é o único fator desencadeante em mais de 25% das mulheres com PCT,⁵³ e sua suspensão geralmente é suficiente para a remissão, quando usado por curto período.⁵⁴ O mecanismo pelo qual ele atua na expressão da PCT ainda não foi estabelecido. O estrógeno induz a ALA-sintetase hepática, porém isso não explica o padrão de excreção das porfirinas na PCT.⁵⁵ O estrógeno também pode atuar inibindo a Urod no fígado de doentes que já apresentem a enzima geneticamente diminuída.⁵⁶

Hexaclorobenzeno (HCB) - Usado como fungicida, causou "epidemia" de PCT tóxica no sudeste da Turquia em 1952. É utilizado como defensivo agrícola em sementes de trigo destinadas ao plantio, mas, devido à fome, milhares de pessoas, na maioria crianças, comeram pão feito com esse trigo e desenvolveram PCT tóxica.²⁰ A porfiria tóxica pode ser causada por outros hidrocarbonetos clorados, tais como o bifenil policlorado (PCB) e o 2, 3, 7, 8-tetraclorodibenzo- p-dioxina (TCDD), subprodutos na síntese de herbicidas.⁵⁷

Hemocromatose e metabolismo do ferro - A sobrecarga de ferro varia de leve a moderada na maioria dos doentes, e a hemocromatose clínica é incomum. ²² Certo grau de siderose hepática está presente em 80% dos doentes com PCT.^5,48,58,59 A PCT é freqüente onde o etilismo se deve à cerveja e ao vinho com alto teor de ferro, como na África do Sul e Itália.³⁰ A mutação Cys282Tyr no gene da hemocromatose tem sido identificada como fator de susceptibilidade à PCT adquirida ou familiar.⁹ Os homozigóticos dessa mutação com hemocromatose têm risco aumentado em até 60 vezes de desenvolver PCT53 e apresentam início mais precoce das lesões cutâneas.¹⁸ No sul da Europa, uma segunda mutação no gene da hemocromatose que também pode estar associada à PCT é a H63D.⁶⁰

Infecções virais - O papel dos vírus hepatotrópicos no desencadeamento da PCT é relatado desde 1992.⁶¹ A prevalência de anticorpos anti-HCV varia de oito a 90%, e está relacionada a sua endemicidade na população,^9,11,62 sendo mais elevada em regiões da Europa (França,⁶³ Espanha,⁶⁴ Itália,^31,61 e Polônia⁶⁵) e nos Estados Unidos.⁵³ Não há predominância de nenhum genótipo do HCV nas porfirias.⁶⁶ Esses doentes apresentam benefício adicional com a flebotomia, pois a redução do ferro melhora a inflamação hepática e a resposta ao tratamento com interferon. ⁶⁷ Deverá haver predisposição a desenvolver a deficiência da Urod, pois a maioria dos doentes com hepatite C não desenvolve PCT.⁶⁸ Como a PCT pode ser a primeira indicação de infecção pelo HCV, é importante sua investigação em todos os doentes.⁶⁹ As hipóteses que explicam o papel do HCV na PCT seriam: 1) diminuição da atividade da Urod secundária à lesão do hepatócito;^64,70 2) alteração no sistema oxidase-dependente do citocromo P450;⁷⁰ e 3) aumento da resposta auto-imune no fígado.³¹ Os autoanticorpos ocorreriam devido a um mecanismo de imitação molecular⁷¹ e funcionariam como inibidores da atividade catalítica da Urod.⁷² Há também pequeno aumento da prevalência de hepatite B.⁷³

A associação do HIV com a PCT foi inicialmente reconhecida em 1987,⁷⁴ e nos primeiros relatos a PCT geralmente incidia nas fases mais tardias da infecção.⁷⁵ Atualmente na maioria dos casos relatados o diagnóstico de HIV é concomitante ao de PCT;⁷⁶ portanto, deve-se considerar a sorologia para HIV em todos os doentes com PCT. Outros fatores desencadeantes geralmente estão associados, tais como álcool, hepatite B e hepatite C. Provavelmente é a combinação desses fatores que causa a lesão hepática, sendo que a infecção pelo HIV potencializa a lesão.⁷⁶

Hemodiálise - PCT pode ocorrer em doentes com IRC tratados com hemodiálise.^{77, 78} A predisposição à PCT provavelmente se deve à diminuição preexistente da atividade da Urod hepática.⁷⁹ A sobrecarga de ferro nesses doentes também contribui para diminuir a atividade da Urod.⁸⁰

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Vesículas e bolhas, seguidas de erosões e crostas ocorrem predominantemente nas áreas expostas ao sol e sujeitas a trauma, como face, dorso das mãos (Figura 3) e dos pés.^6,81 Praticamente todos os doentes apresentam fragilidade da pele. As bolhas são tensas, não circundadas por inflamação, e seu conteúdo geralmente é claro, podendo ser hemorrágico. Cicatrizes hipopigmentadas ou hiperpigmentadas com mílios ocorrem principalmente nos dedos e dorso das mãos.⁸² Outra alteração cutânea é a hiperpigmentação difusa da face e das áreas fotoexpostas.^6,69,81 A hipertricose pode ser o primeiro sinal da doença na mulher (Figura 4).⁸³ Geralmente os pêlos são do tipo lanugem, mas podem variar em espessura e cor, acometendo as regiões frontotemporal e malar superior. ⁸¹ Placas esclerodermiformes ocorrem em percentual que varia de 1,6 a 18% dos doentes^69,84 e geralmente se desenvolvem após longa evolução da doença. ^{84, 85} As placas são branco-amareladas, endurecidas e podem surgir nas áreas fotoexpostas ou protegidas.⁴³ A associação com esclerodermia é rara.⁸⁶ Outras alterações cutâneas são a alopecia cicatricial,⁶⁹ envelhecimento precoce com elastose solar e comedões,^{81, 82} e onicólise.⁸¹ Manifestações não cutâneas são a neuropatia periférica,⁸⁷scleromalacia perforans de Van der Hoeve,⁸⁸ fibromatose palmar,⁸² surdez, insônia, alterações da personalidade, conjuntivite e epífora.⁸⁹ Outros sintomas descritos são náusea, anorexia, diarréia, obstipação intestinal.⁸²

CONDIÇÕES ASSOCIADAS

Alterações hepáticas - A doença hepática não é usual, apesar das alterações nas enzimas hepáticas e do aumento da concentração de porfirina hepática, com cristais de uroporfirinogênio precipitados dentro dos hepatócitos.⁹⁰ Os cristais são inclusões citoplasmáticas acastanhadas em forma de agulha, birrefringentes na luz polarizada e específicas da PCT,⁹¹ mas sua contribuição à progressão da doença hepática é controversa.⁵⁹ A cirrose está presente em menos de 15% dos doentes, que têm maior risco de desenvolver carcinoma hepatocelular (CHC) do que a cirrose por outras causas.^59,92,93 A incidência de CHC na PCT varia de cinco a 16%, e, em necropsias, de 40 a 50%, indicando que esses tumores são assintomáticos e progridem lentamente.⁹⁴ A coexistência de fatores como hepatite viral, álcool e sobrecarga de ferro pode explicar a ocorrência de CHC em doentes com PCT.⁹² O risco de CHC aumenta nos homens acima de 50 anos, que apresentam PCT sintomática por 10 anos ou mais e com cirrose.^{93, 94} O risco de CHC diminui com o tratamento efetivo precoce.⁹⁴ Os doentes devem ser monitorados por ultra-som e dosagem de alfa-fetoproteína sérica para a detecção precoce do CHC.⁹⁵ A intervenção cirúrgica e a injeção intratumoral de álcool absoluto, para necrosar o tumor, têm sucesso se o tumor for pequeno e não houver cirrose associada. Independentemente do tipo de tratamento, as metástases são freqüentes, mesmo nos tumores pequenos, pois apresentam invasão vascular microscópica.¹⁴

Intolerância à glicose - É freqüentemente mencionada na PCT, havendo alguns relatos de incidência de diabetes mellitus superior a 40%, especialmente em homens.⁶ Em um trabalho observou-se que 77% dos participantes apresentavam teste de tolerância à glicose (TTG) alterado,⁴⁸ mas outros autores compararam TTG de 20 doentes de PCT com grupo controle e não encontraram grandes diferenças entre eles.⁹⁶ Alguns autores associam a intolerância à glicose mais à presença do gene da hemocromatose do que à PCT.⁹⁷

Outras condições associadas à PCT são o lúpus eritematoso sistêmico⁹⁸ ou discóide,⁹⁹ dermatomiosite, ⁶ esclerose sistêmica,⁸⁶ distúrbios hematológicos,¹⁰⁰ anemia sideroblástica,¹¹ talassemia¹¹ e infecção pelo citomegalovírus.⁸⁰

DIAGNÓSTICO E ACHADOS LABORATORIAIS

O diagnóstico de PCT é feito pela clínica, histopatologia e análise das porfirinas na urina, nas fezes e no sangue.

Análise das porfirinas

O teste de screening, com a lâmpada de Wood, é positivo na urina (++) e nas fezes (++) e negativo no sangue (hemáceas).¹⁰¹ Se o teste de screening é positivo ou duvidoso, o teste quantitativo deverá ser realizado.

A quantificação das porfirinas urinárias pode ser realizada pelo método da Clae (Cromatografia líquida de alta eficiência).¹⁰² Esse exame detecta e identifica as seis frações de porfirinas - uroporfirina (URO), 7-, 6- e 5-carboxil porfirinas e coproporfirina (Copro) - na urina de 24 horas. Na PCT, o padrão característico é o aumento da excreção de URO (50 vezes) e da 7-carboxil porfirina. A 6- e a 5-carboxil porfirinas também podem estar aumentadas. A Copro está aumentada em menor grau que a URO.^{14, 30} A relação URO/Copro é geralmente maior que 3:1, sendo que em condições fisiológicas essa relação é em torno de 1:4.²³ O marcador bioquímico para avaliar a resposta ao tratamento é a quantificação das porfirinas urinárias.⁶⁹

A porfirina encontrada nas fezes de pacientes com PCT está aumentada e consiste primariamente de Isocopro, 7-carboxil porfirina, e menor quantidade de URO e Copro. A excreção de porfirinas fecais nas 24 horas excede o total excretado pela urina.²³

A principal porfirina plasmática é a uroporfirina, que pode ser dosada por teste qualitativo, em que o plasma é diluído em solução salina tamponada com fosfato e colocado em espectrofotômetro. Depois é submetido a comprimento de onda de 410nm produzindo um pico de emissão característico entre 618 e 620nm.¹⁰³

Outras alterações bioquímicas

Praticamente todos os doentes têm aumento do ferro sérico, da saturação de ferro e da ferritina.^{2, 23} Cerca de 50% deles apresentam transaminases séricas e a Á-glutamiltranspeptidase elevadas.⁴

HISTOPATOLOGIA

A PCT apresenta bolha subepidérmica, característica histopatológica que a distingue das demais porfirias, sugerindo que a PCT apresenta um evento patológico adicional desconhecido.^36,37,104 Na base da bolha subepidérmica as papilas dérmicas estendemse para o interior da cavidade da bolha (Figura 5). Esse fenômeno, denominado festonamento, é explicado pela rigidez da derme superior induzida por material eosinófilo na parede dos vasos.¹⁰⁴ O infiltrado inflamatório é discreto ou ausente.¹⁰⁴ Nas lesões esclerodermiformes, a esclerose da derme é causada por aumento do colágeno I, semelhante à esclerodermia sistêmica,^{36, 84} e no infiltrado inflamatório há um número significativo de mastócitos.⁴³ A pele exposta freqüentemente exibe considerável elastose solar.³⁶

Na coloração pelo PAS (ácido periódico-Schiff), revela-se material hialino, PAS-positivo e diastaseresistente na parede dos vasos da derme superior e na JDE (Figura 6).^37,105 Os depósitos hialinos seriam resposta decorrente de episódios repetidos da lesão na parede dos vasos com extravasamento de seu conteúdo. ¹⁰⁶ A microscopia eletrônica demonstrou que o espessamento se deve a múltiplas camadas de lâmina basal, fibras colágenas finas e material filamentar e amorfo.^36,37,104 Estudos histoquímicos demonstraram que os depósitos hialinos contêm triptofano, derivado do sangue, não encontrado na derme.¹⁰⁷ As alterações estruturais da JDE são idênticas àquelas descritas nos vasos.^{36, 37}

A imunofluorescência direta (IFD) detecta imunoglobulinas IgG, IgA, IgM, e C3 no interior e na parede dos vasos, e na JDE (Figura 7).³⁸ Não foram identificados auto-anticorpos circulantes contra antígenos vasculares, perivasculares e antimembrana basal, ou imunocomplexos; portanto, é pouco provável que esses depósitos sejam resultantes de fenômeno imunológico.^{36, 37} Vários autores sugerem que o depósito resulte do enclausuramento de imunoglobulinas e complemento no material hialino.^{36, 84} Como esses depósitos na JDE equivalem aos depósitos nos vasos, é provável que sejam componentes do plasma que extravasaram.^{36, 37} Os depósitos de imunoglobulinas não podem ser responsabilizados pela fragilidade, pois eles também ocorrem na PPE, em que não há fragilidade.³⁶ Acredita-se que essa diferença esteja relacionada à solubilidade das porfirinas envolvidas.³⁷

Estudos do nível de clivagem da bolha utilizando a microscopia eletrônica e o immunomapping (imunomapeamento antigênico da junção dermoepidérmica) observaram clivagem em diferentes níveis como queratinócitos basais,¹⁰⁸ lâmina lúcida,^{109, 110} sublâmina densa¹⁰⁵ e derme papilar.³⁶

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial da PCT deve ser feito com a coproporfiria hereditária, porfiria variegata, porfiria hepatoeritropoiética, porfiria eritropoiética congênita (doença de Günther) de início tardio, pseudoporfiria, epidermólise bolhosa adquirida e esclerodermia.²³ Todas essas doenças podem ser diferenciadas com base na clínica, histologia, imunofluorescência, ou pelo estudo das porfirinas.

TRATAMENTO

Após identificar e suspender o fator desencadeante da doença, especialmente o álcool e o estrógeno, há melhora gradual do quadro.^{11, 111}

Flebotomia - Numerosos relatos enfatizam a eficácia desse tratamento,¹¹¹ que foi introduzido em 1961 por Ippen.¹¹² A flebotomia é procedimento ambulatorial em que aproximadamente 500ml (uma unidade) de sangue são removidos semanalmente ou a cada duas semanas, até a hemoglobina atingir 10g/dl ou o ferro sérico atingir níveis de 50 a 60 g/dl.²³ O objetivo do tratamento é reduzir o estoque de ferro para o limite inferior ao normal.⁴ A ferritina não avalia a intensidade do depósito de ferro,¹¹³ pois pode estar aumentada em doenças infecciosas, inflamatórias e malignas.¹¹⁴ A ferritina baixa, por outro lado, sempre indica estoque baixo de ferro corporal,¹¹⁵ e, portanto, se devem interromper as flebotomias quando é atingido o limite inferior aos valores de referência. ¹¹⁶ A excreção de porfirina pode continuar diminuindo após a interrupção das flebotomias.²³ Em 90% dos doentes tratados com flebotomia, a excreção urinária de URO atinge níveis normais após período que varia de cinco a 12 meses. O tempo de remissão é muito variável (quatro a 85 meses).⁶ A recidiva ocorre em torno de 2,5 anos após o término do tratamento, e a maioria responde a um novo tratamento.¹¹⁷ A flebotomia é o tratamento de primeira escolha quando o doente apresenta o gene da hemocromatose, pois previne a lesão hepática induzida pelo ferro.¹¹⁸ Suas contra-indicações são anemia, doença cardiovascular, cirrose hepática (perda de sangue aumenta a necessidade de síntese da albumina) e HIV.²³

Antimalárico - Utiliza-se o difosfato de cloroquina (aminoquinolona) em doses baixas.¹¹⁷ A hidroxicloroquina é pouco utilizada e foi associada à recidiva precoce.¹¹⁹ Em 1957, pela primeira vez, fez-se uso da cloroquina no tratamento da PCT, devido a sua possível ação em algumas fotodermatoses.^120,121 A cloroquina na dosagem antimalárica provoca reação hepatotóxica grave associada à uroporfinúria intensa e fotossensibilização.¹²⁰ Baixas doses, de 125mg^{117, 122, 123} ou 250mg¹²⁴ duas vezes por semana, foram utilizadas com sucesso em vários relatos. A administração da cloroquina é seguida por aumento na excreção de porfirinas na urina¹²⁵ e discreto aumento das transaminases hepáticas no início do tratamento.¹²⁴ A cloroquina não agrava a lesão hepática^{124, 126} nem causa retinopatia, quando em doses baixas.¹²⁷ As bolhas e a fragilidade cutânea melhoram em aproximadamente seis meses, e a excreção de porfirinas normaliza-se em período que varia de seis a 15 meses.^{117, 122, 124, 127} Recomenda-se que o tratamento não seja descontinuado até a remissão bioquímica (URO na urina < 100mg/24h).¹²² O período de remissão geralmente tem duração variável de 17 a 24 meses.^{122, 127} A cloroquina é efetiva, porém a recidiva ocorre mais precocemente do que com a flebotomia.¹¹⁷ Há várias hipóteses para o mecanismo de ação da cloroquina: 1) quela o ferro do hepatócito, que é eliminado posteriormente; ¹²⁸ 2) reduz a atividade da ALA-sintetase;¹²⁹ 3) forma um complexo com a uroporfirina, que é excretado pelo fígado na bile,¹³⁰ mas o modelo utilizado não é comparável à PCT humana¹²⁹ e 4) aumenta a excreção de porfirinas por exocitose e tem efeito porfirinostático, inibindo a formação de porfirinas.¹²⁴ A flebotomia associada à cloroquina é empregada quando a resposta é inadequada a qualquer dos tratamentos isoladamente.¹³¹

Interferon-alfa (IFN-a) - Sua administração a doentes com HCV pode produzir melhora das lesões cutâneas e da excreção de porfirinas.^{132, 133} A diminuição das porfirinas pode ocorrer sem mudanças na carga viral do HCV.¹³³ Sugere-se que seu mecanismo de ação seja pela diminuição da siderose hepática¹³² ou por seu efeito imunomodulador, diminuindo a resposta inflamatória ao HCV, que seria responsável pela inibição da Urod.¹³³

Eritropoietina recombinante humana - Na insuficiência renal crônica as porfirinas apresentam alta afinidade com as proteínas plasmáticas e assim não são dializáveis. A cloroquina não pode ser utilizada porque os complexos que ela forma com a porfirina também não são filtrados, além do que a anemia associada exclui a indicação da flebotomia. A administração de eritropoietina recombinante humana é capaz de diminuir o excesso de ferro.^{134, 135} Quando o doente não responde a esse tratamento, utilizam-se flebotomias de pequeno volume.¹³⁶ O transplante renal pode melhorar a PCT.¹³⁷

Outras formas possíveis de tratamento são a administração lenta de deferoxamina subcutânea (quelante de ferro),¹³⁸ a colestiramina¹³⁹ e a talidomida via oral.¹⁴⁰

No acompanhamento, supervisiona-se a doença hepática coexistente e, de modo a prevenir recidivas, dosam-se as porfirinas urinárias, pois a porfirinúria precede a manifestação dermatológica.¹⁴¹

Conflito de interesse declarado: Nenhum.

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Trabalho realizado no Departamento de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – USP - São Paulo, (SP), Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jun 2007
• Data do Fascículo
  Dez 2006