O diabetes melito na fibrose cística: uma comorbidade cada vez mais freqüente

Cystic fibrosis-related diabetes: a frequent co-morbidity

REVISÃO

O diabetes melito na fibrose cística: uma comorbidade cada vez mais freqüente

Cystic fibrosis-related diabetes: a frequent co-morbidity

Thais Della Manna^I; Nuvarte Setian^I; Joaquim Carlos Rodrigues^II

^IUnidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil

^IIUnidade de Pneumologia Pediátrica do Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, SP, Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

O diabetes melito (DM) é a principal comorbidade relacionada à fibrose cística (FC) e costuma acontecer após os 15 anos de idade, associando-se ao aumento da morbimortalidade. Sua fisiopatologia inclui destruição do tecido exócrino, insuficiência endócrina e aumento da resistência insulínica, determinando inicialmente a alteração da cinética secretora da insulina, até o comprometimento de sua secreção total. A hiperglicemia pós-prandial é a alteração clínica mais precoce e sintomas do DM podem não ser reconhecidos. A investigação anual deve ser realizada por meio da glicemia de jejum ou de glicemias ao acaso e do teste oral de tolerância à glicose (OGTT). São reconhecidas duas categorias de diabetes relacionadas à FC: o DRFC sem hiperglicemia de jejum (HJ) (glicemia de jejum < 126 mg/dL e glicemia de 2 horas OGTT > 200 mg/dL) e DRFC com HJ (glicemia de jejum > 126 mg/dL). O tratamento inclui o manejo nutricional especializado e a correção da hiperglicemia. A insulinoterapia é recomendada para a categoria DRFC com HJ, não existindo ainda evidências do benefício de drogas secretagogas ou sensibilizantes da ação insulínica.

Descritores: Diabetes melito; Fibrose cística; Fisiopatologia; Diagnóstico; Tratamento

ABSTRACT

Cystic fibrosis-related diabetes (CFRD) is a major co-morbidity generally affecting patients over 15 years old and it is associated with increased morbidity and mortality. The pathophysiology includes exocrine tissue destruction, insulin deficiency and insulin resistance; the carbohydrate metabolism dysfunction begins with an altered kinetic in insulin secretion followed by a progressive insulin deficiency. Postprandial hyperglycemia is the first abnormality seen in CF patients and the classical symptoms of diabetes may not be recognized. The screening strategy proposed is annual random plasma glucose or fasting plasma glucose investigation, as well as the performance the oral glucose tolerance test (OGTT). Two categories of diabetes are related to CF: CFRD without fasting hyperglycemia (fasting glucose < 126 mg/dL and 2h OGTT glucose > 200 mg/dL) and CFRD with fasting hyperglycemia (fasting glucose > 126 mg/dL). Nutritional management and hyperglycemia control are the CFRD treatment goals. Insulin control is the standard medical therapy for CFRD with fasting hyperglycemia and the benefits of oral insulin secretagogue and sensitizing agents are still controversial.

Keywords: Cystic Fibrosis-Related Diabetes; Pathophysiology; Diagnosis; Treatment

INTRODUÇÃO

A FIBROSE CÍSTICA (FC) É a doença autossômica recessiva letal mais comum entre caucasianos e acontece na freqüência de 1:2.500 a 1:4.000 nascidos vivos (1,2). Sua lesão fisiopatológica primária envolve defeitos na ativação dos canais de cloro (Cl^-) dependentes de adenosina monofosfato cíclico (AMP-cíclico) na superfície apical da membrana celular, afetando a movimentação da água e de outros íons através do epitélio de diversos órgãos, como pulmões, pâncreas, glândulas sudoríparas, fígado, mucosa nasal, glândulas salivares, intestino, ducto deferente, porém em diferentes intensidades (3).

No final da década de 1980, os grupos de Tsui, Riordan e Collins (4-6) isolaram o gene responsável pela FC (7q31.2) e denominaram seu produto genético de "proteína reguladora da condutância transmembrana da fibrose cística" (CFTR), já vislumbrando que suas ações extrapolavam a simples condução do íon cloro.

A CFTR é uma glicoproteína que integra a família dos "transportadores de membrana acoplados ao ATP" (superfamília dos transportadores ABC), que são capazes de influenciar o funcionamento de outras proteínas de membrana, como receptores acoplados à proteína G, outros canais iônicos (Cl^-, Na⁺, K⁺), assim como o canal permutador de Cl^-/HCO₃^-, interferindo nos processos de fluidificação e acidificação das organelas celulares (3,7,8).

Funcionalmente, as mutações do gene CFTR são classificadas como primárias quando afetam a capacidade de transporte de cloro; secundárias, quando prejudicam o funcionamento de outras proteínas de membrana; terciárias, quando interferem nos processos de acidificação intracelular, no tráfego de glicoproteínas para a superfície celular ou nos mecanismos de endo e exocitoses.

Mais de 900 mutações associadas à FC já foram descritas, sendo a deleção de um resíduo de fenilalanina no códon 508 ("F508) a mais freqüente, correspondendo a aproximadamente 70% das mutações presentes em populações caucasianas da Europa (1). No Brasil, esta mutação foi descrita na freqüência de 33% a 52% em São Paulo (9-11), 49% no Rio Grande do Sul e 27% em Santa Catarina (10).

Múltiplos órgãos são afetados pela FC, entretanto, são a insuficiência pancreática e a progressão da doença pulmonar desencadeada pela colonização bacteriana os maiores determinantes de sua morbidade e de seu prognóstico (2). Existe correlação entre as mutações genéticas e a gravidade da insuficiência pancreática e as anormalidades de concentração de cloro no suor, porém é a doença pulmonar que determina a mortalidade na FC e não existe correlação entre ela e o genótipo. Portanto, outros modificadores genéticos, como também fatores ambientais, devem exercer influência nessa evolução (3).

A taxa de sobrevivência entre os pacientes portadores de FC tem aumentado consideravelmente nas últimas décadas em virtude das recentes condutas na prevenção e no tratamento da doença pulmonar, do estado nutricional e das inúmeras outras manifestações clínicas em crianças e adultos. Nos anos 1960, a expectativa de vida era de quatro anos e hoje a expectativa média de vida para crianças nascidas no ano 2000 é de 40 anos (2).

Com essa maior longevidade, novas complicações têm sido relatadas, entre elas, estão as alterações do metabolismo dos carboidratos na forma de intolerância à glicose até o diabetes melito (DM).

EPIDEMIOLOGIA

O DM relacionado à FC (DRFC) é a principal comorbidade em mais de 20 mil portadores de FC notificados no National Cystic Fibrosis Patient Registry que é um registro nacional norte-americano, informatizado, mantido há mais de 30 anos (12).

O risco de DM na FC é, aproximadamente, 20 vezes maior que na população geral e, freqüentemente, manifesta-se entre 15 e 21 anos de idade. Parece acometer mais indivíduos com comprometimento nutricional e homozigotos para a mutação "F508 (13-15). Não existem marcadores imunológicos ou perfis de HLA (Human Leucocyte Antigens) típicos (16).

A Associação Americana de Diabetes (ADA), desde 1997, classifica o diabetes relacionado à FC na categoria de "outros tipos específicos – doenças do pâncreas exócrino" (17).

FISIOPATOLOGIA

A fisiopatologia do DRFC inclui a concorrência dos seguintes mecanismos: presença de anormalidades estruturais do pâncreas exócrino e endócrino; insuficiência funcional do pâncreas endócrino e aumento da resistência periférica à ação da insulina (14,16,18-20).

Existe uma forte associação entre a doença pancreática exócrina e o DRFC. O acometimento exócrino inicia-se pela obstrução dos ductos pancreáticos por mucina, atrofia dos ácinos e substituição por tecido fibrogorduroso, entretanto, no meio de tamanha destruição tecidual, ainda podem ser observadas ilhotas de Langerhans totalmente normais que, ao longo do tempo, passam a apresentar depósitos de amilóide à semelhança do que é visto no DM do tipo 2 (21-23).

Apesar de 85% dos portadores de FC apresentarem insuficiência pancreática exócrina, nem todos desenvolverão anormalidades da tolerância à glicose ao longo de suas vidas, provavelmente, um segundo fator etiológico deve determinar o risco individual para o DRFC (3,23).

A deficiência insulínica é vista, tradicionalmente, como a causa primária do DRFC, porém os estudos não confirmam a existência de uma insuficiência global, mas a presença de uma cinética secretora alterada (18,20,24-27).

Estudos funcionais de avaliação endócrina do pâncreas, utilizando os testes de tolerância à glicose (GTT) intravenoso e oral em portadores de FC, demonstraram um atraso na resposta precoce de insulina, apesar da área sob a curva da resposta insulínica total não diferir da normal. Entre portadores de DRFC com hiperglicemia de jejum também a resposta de insulina total está diminuída (18,25,26).

A resistência à ação da insulina está aumentada em grau discreto em portadores de DRFC e costuma variar em função da gravidade da doença pulmonar, talvez secundariamente ao processo inflamatório subjacente à hipersecreção de citocinas (TNF-a, IL-2 e IL-6) ou às drogas empregadas em seu tratamento. A resistência acontece em território hepático, como também é descrita resistência à ação anticatabólica da insulina no metabolismo protéico (15,26,28,29).

A função endócrina do pâncreas na FC apresenta declínio progressivo a partir da puberdade, fase da vida na qual existe reconhecido aumento na resistência insulínica (15,30,31).

QUADRO CLÍNICO

Muitas particularidades da FC influenciam no início e no curso dessa forma de DM, incluindo: desnutrição, infecções agudas e crônicas, gasto energético elevado, malabsorção de nutrientes, trânsito intestinal anormal e disfunção hepatobiliar (16).

A hiperglicemia pós-prandial é a alteração clínica mais precoce. A sintomatologia clássica do diabetes pode não ser reconhecida, uma vez que sintomas como letargia, fraqueza, fadiga, dificuldade na manutenção do peso, desidratação e piora inexplicável da função pulmonar podem ser também manifestações da doença pulmonar e infecções (16,19). A cetoacidose diabética é rara na FC (14,16,27). Complicações diabéticas microvasculares já foram descritas em portadores de FC, mas as macrovasculares ainda não foram reconhecidas (32,33).

Sempre que um paciente com FC apresentar dificuldades na manutenção do peso, a investigação de DM deverá ser realizada.

INVESTIGAÇÃO DIAGNÓSTICA

O consenso em diabetes da Cystic Fibrosis Foundation, 1998 (16), recomenda pesquisa anual dos distúrbios do metabolismo glicêmico em todo paciente portador de FC por meio da coleta de glicemia ao acaso, principalmente após as refeições, glicemia de jejum e complementação com o teste de tolerância oral à glicose (OGTT) em alguns casos, considerando-se a baixa sensibilidade e especificidade da glicemia de jejum (34). A triagem sistemática para o DRFC é recomendada principalmente após os 14 anos de idade (35).

Conforme esse consenso, a classificação das categorias de tolerância à glicose será feita com base na presença ou na ausência da glicemia de jejum diabética (>126 mg/dL), confirmada em pelo menos duas ocasiões diferentes, assim como na glicemia de duas horas do OGTT (14,16) (Tabela 1).

Conseqüentemente, foram reconhecidas duas categorias de DM na FC: o DM relacionado à FC sem hiperglicemia de jejum (DRFC sem HJ) e o DM relacionado à FC com hiperglicemia de jejum (DRFC com HJ). A hiperglicemia de jejum pode estar presente o tempo todo (DRFC crônica) ou somente em situações de descompensação aguda (DRFC intermitente) (16).

A prevalência de DRFC está por volta de 5% a 6% em clínicas especializadas da América do Norte e da Europa; na Dinamarca, onde se realiza anualmente o OGTT em portadores de FC, relata-se diabetes em cerca de 50% dos pacientes com mais de 30 anos (12,13,36,37).

O centro de FC da Universidade de Minnesota realiza OGTT, anualmente, em todo paciente maior de cinco anos de idade e estima-se que 35% ± 2% dos pacientes apresentem tolerância normal à glicose; 37% ± 2% têm intolerância à glicose (IGT); 17% ± 2% têm DRFC sem HJ e 11% têm DRFC com HJ. A proporção de pacientes portadores de FC que desenvolvem DRFC aumentou com a idade, sendo que a prevalência de DRFC, incluindo casos com e sem HJ, foi de 9%, 26%, 35% e 43% em pacientes com idades entre 5 e 9 anos, 10 e 19 anos, 20 e 30 anos e maiores de 30 anos, respectivamente (28). Entretanto, quando se analisa o registro de pacientes da Cystic Fibrosis Foundation pela freqüência de pacientes em insulinoterapia, a prevalência de DM insulino-dependente em pacientes menores de 10 anos e adultos maiores de 18 anos, nos Estados Unidos, essa prevalência cai para 1% e 8%, respectivamente (12).

No Instituto da Criança do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, pacientes com distúrbios glicêmicos relacionados à FC correspondem à segunda população de maior prevalência acompanhada no Ambulatório de Diabetes. Entre 2000 e 2004, realizando o OGTT anualmente em 56 portadores de FC, verifica-se falta de concordância entre as respostas glicêmicas sucessivas, havendo reclassificação diagnóstica em 15 casos, porém não necessariamente no sentido do maior comprometimento da tolerância à glicose, uma vez que quatro pacientes com IGT e dois com DRFC sem HJ foram evolutivamente reclassificados como normais, além de um paciente com DRFC sem HJ tornar-se IGT (26) (Figura 1).

Esta falta de concordância entre as respostas glicêmicas de testes sucessivos, assim como ausência de glicosúria, normalidade dos perfis de glicemias capilares e dos níveis de hemoglobina glicada em pacientes com distúrbios glicêmicos diagnosticados pelo OGTT, trouxe motivação a realizar um estudo entre julho de 2004 e agosto de 2005, comparando as respostas de glicose, insulina, proinsulina, peptídeo-C e glucagon obtidas no OGTT com aquelas obtidas num teste de tolerância à dieta mista (TTDM) isocalórica e isosmolar (26).

A partir de 2004, também passamos a adotar em nosso serviço os critérios de diagnóstico e classificação do DM sugeridos pela American Diabetes Association, 2004 (38), definindo como pré-diabéticos (PD) pacientes com glicemia de jejum entre 100 e 125 mg/dL, como também aqueles com glicemia de duas horas do OGTT entre 140 e 200 mg/dL.

O estímulo da dieta mista foi manipulado com maior eficiência pelo paciente portador de FC, por apresentar uma curva glicêmica com tendência à queda já a partir dos 60 minutos e retorno aos níveis de jejum aos 180 minutos. Somente a esse estímulo estiveram associadas respostas precoces de insulina e peptídeo-C (30 minutos) (Figura 2). Essa resposta precoce, provavelmente, reflete a capacidade da ilhota em responder a estímulos diferentes da glicose, como os aminoácidos e gorduras da dieta mista ou por estímulos hormonais gastrintestinais (incretinas) gerados por ela.

Por outro lado, o grupo portador de DRFC com HJ apresentou atraso do pico de resposta de insulina e peptídeo-C para o tempo 90 minutos, sem, contudo, apresentar diferenças nas áreas sob a curva (AUC) de insulina e peptídeo-C em relação aos demais grupos, apesar da AUC de glicose significativamente superior (Figura 2).

Ao grupo portador de DRFC sem HJ associaram-se respostas mais tardias e elevadas de insulina, peptídeo-C e proinsulina. A AUC de proinsulina também foi significativamente mais elevada no grupo DRFC sem HJ, demonstrando a participação da resistência insulínica na fisiopatologia dessa forma de distúrbio glicêmico (Figura 2).

São fortes as evidências indicando que a disfunção primária associada aos distúrbios glicêmicos na FC seja a alteração da cinética secretora de insulina (20,30,39,40) e, uma vez que a uma rápida elevação da glicemia pós-prandial segue-se uma resposta insulínica atrasada, mas prolongada, esses pacientes costumam apresentar sintomas tanto de hiper quanto de hipoglicemia (41).

TRATAMENTO

A condução do tratamento do paciente com FC requer abordagem multiprofissional que inclui pneumologista, gastroenterologista, nutricionista, fisioterapeuta, enfermeira, psicólogo, endocrinologista, cardiologista e cirurgião de tórax, quando da indicação do transplante de pulmão. Além disso, esse paciente já faz uso de inúmeros medicamentos, como: enzimas pancreáticas, vitaminas lipossolúveis, triglicérides de cadeia média, suplementos alimentares hipercalóricos, ácido ursodesoxicólico, antiácidos, procinéticos, inalações com dornase alfa e aminoglicosídeos, como tobramicina ou gentamicina, corticosteróides orais ou nasais, drogas broncodilatadoras e antibióticos orais e parenterais com muita freqüência.

A orientação do tratamento do DRFC difere daquele do DM tipo 1 e do DM tipo 2 basicamente porque, enquanto a morbimortalidade desses últimos está associada à nefropatia e doença cardiovascular, no DRFC ela está relacionada à desnutrição e à doença pulmonar.

Os objetivos são a otimização do crescimento e do desenvolvimento, com manutenção do índice de massa corpórea (IMC) acima do percentil 25 e oferta calórica entre 10% e 40% acima das necessidades diárias recomendadas para sexo e idade. Indicadores de agravo nutricional são a queda da velocidade de crescimento e a falta de ganho de peso por seis meses consecutivos (19). As recomendações dietéticas específicas para a FC devem prevalecer sobre aquelas habitualmente empregadas para outras formas de diabetes (16).

Portanto, o enfoque principal no tratamento do DRFC é o manejo nutricional e o tratamento da hiperglicemia inicialmente no período pós-prandial e, evolutivamente, também no estado de jejum.

O cálculo calórico total será o somatório dos 110% aos 140% das necessidades diárias recomendadas para sexo e idade com o gasto energético do paciente, e deverá ser distribuído nas diversas refeições do dia, incluindo uma suplementação alimentar noturna por sonda nasogástrica ou gastrostomia em alguns pacientes (19,42).

A dieta hipercalórica deverá ser composta por 35% a 40% de gorduras, 15% a 20% de proteínas e 40% a 50% de carboidratos de cadeia complexa, apesar de não haver restrição para açúcares simples (35).

Fracionando-se as calorias calculadas nas porcentagens recomendadas de carboidratos, proteínas e gorduras, pode-se combinar a quantidade de carboidratos, transformada em gramas, com a dose de insulina de ação ultra-rápida por intermédio das técnicas de substituição e contagem de carboidratos, na proporção 1 UI de insulina para cada 15 gramas de carboidrato ou em proporções mais individualizadas, adicionando-se algumas vezes uma dose suplementar para correção da hiperglicemia pré-prandial (19,35).

Tal estratégia só será possível por meio da automonitorização glicêmica freqüente realizada por punção da ponta de dedo ou por intermédio do sistema de monitorização contínua de glicose que parece apresentar boa sensibilidade para o diagnóstico de hiperglicemias em portadores de FC (43,44). A Cystic Fibrosis Foundation recomenda que as metas glicêmicas sejam diferenciadas segundo a faixa etária do paciente (45) (Tabela 2), e as diretrizes do Reino Unido recomendam um controle glicêmico bastante rigoroso, porém diferenciam as metas para pacientes em risco de hipoglicemia e para aqueles em fases mais terminais (46) (Tabela 3).

O tratamento da hiperglicemia será direcionado primeiramente ao controle pós-prandial por meio da introdução da insulinoterapia relacionada às refeições, de preferência com análogos de ação rápida (lispro ou aspart). Evolutivamente, haverá necessidade da introdução da insulinoterapia basal para controle da hiperglicemia de jejum com insulina humana de ação intermediária ou análogos de ação lenta (glargina ou detemir) antes de dormir. Pode ainda ser necessária a introdução de insulinoterapia para controle da hiperglicemia associada à dieta enteral noturna, sendo interessante a administração de insulina humana regular uma hora antes do início da infusão enteral.

Apesar das poucas evidências clínicas, existem pacientes que são controlados com antidiabéticos orais secretagogos de insulina, como glinidas (repaglinida) (47) e sulfoniluréias (glibenclamida) (48,49), enquanto a relação risco-benefício é ainda incerta para a utilização de agentes sensibilizantes da ação insulínica, como a metformina e as tiazolidinedionas (49). A acarbose, um inibidor da enzima alfa-glicosidase, apesar de reduzir a glicemia pós-prandial, causa diarréia, anorexia e desconforto abdominal, não sendo indicada para pacientes desnutridos (16,41).

Não existem ainda diretrizes para o tratamento do DRFC sem HJ uma vez que o risco para complicações microvasculares ou agravos nutricionais não parece significativo. A triagem glicêmica deverá ser intensificada nos períodos de agudização pulmonar quando o aumento da resistência insulínica poderá precipitar a hiperglicemia. A insulinoterapia deverá ser considerada nesses episódios, assim como em situações de perda de peso e retardo do crescimento e desenvolvimento puberal. Ainda não existem evidências a favor do tratamento dessa condição com antidiabéticos orais, que devem ser considerados somente em estudos controlados (16).

Um número crescente de mulheres portadoras de FC tem chegado à gestação e, com alguma freqüência, o diabetes é diagnosticado somente nessa fase. Sabe-se que algumas portadoras de DRFC podem apresentar rápida deterioração pulmonar nos anos subseqüentes à gestação, portanto, um controle metabólico ótimo é recomendado antes da concepção, assim como um aumento da oferta nutricional. Seria aconselhável a realização do OGTT quando se planeja engravidar e repeti-lo entre a 20ª e 24ª semanas e entre a 30ª e 34ª semanas (16).

PROGNÓSTICO

O surgimento do DM parece acrescentar maior gravidade à doença fibrocística. A taxa de mortalidade é seis vezes maior entre os portadores de DRFC com HJ e, destes, menos de 25% sobrevivem aos 30 anos de idade (50); dos cinco pacientes portadores de DRFC com HJ incluídos em nosso estudo (26), três foram a óbito nos últimos dois anos. Existe ainda uma forte associação com o agravamento da função pulmonar e do estado nutricional (36).

As complicações diabéticas microvasculares acontecem no DRFC com HJ, porém a prevalência de retinopatia (16%) e microalbuminúria (14%), após dez anos de doença é inferior àquela do DM tipo 1 e tipo 2, relacionando-se também com o tempo de diabetes e grau de controle metabólico. Neuropatia periférica e gastroparesia são descritas em uma freqüência semelhante às outras formas de diabetes. Sugere-se triagem anual para as complicações microvasculares após cinco anos do diagnóstico do DRFC com HJ (33). O risco para as complicações macrovasculares parece não ser significativo, até o momento, e níveis de colesterol e triglicérides persistem normais na população adulta portadora de DRFC (16).

Com o tempo, a maioria dos portadores de DRFC sem HJ evoluirá para a hiperglicemia de jejum, com aumento de 45% em cinco anos para 60% em dez anos de acompanhamento (33).

Portadores de FC com IGT apresentam risco mais alto para o DM que aqueles com tolerância normal (27), mas é ainda controverso, se o estado pré-diabético apresenta relação com o declínio da função pulmonar e sobrevida dos pacientes (16,20,50), assim como ainda é especulativo se a intervenção precoce com insulina ou outra droga antidiabética possa interferir nessa evolução (36,48).

CONCLUSÃO

Os portadores de FC apresentam risco aumentado para anormalidades do metabolismo dos carboidratos, tendo como base fisiopatológica a falência da célula betapancreática, associada à resistência insulínica, em progressão mais rápida do que aquela vista em pacientes com DM tipo 2. As diretrizes vigentes para o tratamento dos distúrbios glicêmicos na FC não preconizam intervenção terapêutica em outro estado que não seja o DRFC com HJ por ainda não existirem evidências em seu favor.

Diante dos recentes avanços da terapêutica do diabetes melito, são necessários estudos que avaliem a eficácia do tratamento precoce das alterações glicêmicas do paciente com FC tão logo sejam diagnosticadas, em vez de se continuar assistindo a falência progressiva da secreção insulínica para, então, introduzir insulinoterapia periférica.

Recebido em 20/11/2007

Aceito em 03/12/2007

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Abr 2008
• Data do Fascículo
  Mar 2008

Histórico

• Aceito
  03 Dez 2007
• Recebido
  20 Nov 2007