Ghrelina e secretagogos do hormônio de crescimento (GHS): modulação da secreção do hormônio de crescimento e perspectivas terapêuticas

Ghrelin and growth hormone secretagogues (GHS): modulation of growth hormone secretion and therapeutic applications

Resumos

A secreção do hormônio de crescimento (GH) é modulada pelo hormônio liberador de hormônio de crescimento (GHRH) e pela somatostatina. Na última década foi descoberto um terceiro mecanismo de controle, envolvendo os secretagogos de GH (GHS). A ghrelina, o ligante endógeno do receptor dos GHS, é um peptídeo acilado produzido no estômago, que também é sintetizado no hipotálamo. Este peptídeo é capaz de liberar GH, além de aumentar a ingesta alimentar. A ghrelina endógena parece amplificar o padrão básico de secreção de GH, ampliando a resposta do somatotrofo ao GHRH, estimulando múltiplas vias intracelulares interdependentes. Entretanto, seu local de atuação predominante é o hipotálamo. Neste trabalho, será apresentada revisão sobre a descoberta da ghrelina, os mecanismos de ação e o possível papel fisiológico dos GHS e da ghrelina na secreção de GH e, finalmente, as possíveis aplicações terapêuticas destes compostos.

Ghrelina; GH; Secretagogos do hormônio de crescimento; GHRP-6


Growth hormone-releasing hormone (GHRH) and somatostatin modulate growth hormone (GH) secretion. A third mechanism was discovered in the last decade, involving the action of growth hormone secretagogues (GHS). Ghrelin, the endogenous ligand of the GHS-receptor, is an acylated peptide mainly produced by the stomach, but also synthesized in the hypothalamus. This compound increases both GH release and food intake. Endogenous ghrelin might amplify the basic pattern of GH secretion, optimizing somatotroph responsiveness to GHRH, activating multiple interdependent intracellular pathways. However, its main site of action is the hypothalamus. In the current paper it is reviewed the available data on the discovery of this peptide, the mechanisms of action and possible physiological roles of the GHS and ghrelin on GH secretion, and finally, the possible therapeutic applications of these compounds.

Ghrelin; GH; Growth hormone secretagogues; GHRP-6


REVISÃO

Ghrelina e secretagogos do hormônio de crescimento (GHS): modulação da secreção do hormônio de crescimento e perspectivas terapêuticas

Ghrelin and growth hormone secretagogues (GHS): modulation of growth hormone secretion and therapeutic applications

Silvia R. Correa-Silva; Larissa Bianca Paiva Cunha de Sá; Ana-Maria J. Lengyel

Disciplina de Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, SP, Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

A secreção do hormônio de crescimento (GH) é modulada pelo hormônio liberador de hormônio de crescimento (GHRH) e pela somatostatina. Na última década foi descoberto um terceiro mecanismo de controle, envolvendo os secretagogos de GH (GHS). A ghrelina, o ligante endógeno do receptor dos GHS, é um peptídeo acilado produzido no estômago, que também é sintetizado no hipotálamo. Este peptídeo é capaz de liberar GH, além de aumentar a ingesta alimentar. A ghrelina endógena parece amplificar o padrão básico de secreção de GH, ampliando a resposta do somatotrofo ao GHRH, estimulando múltiplas vias intracelulares interdependentes. Entretanto, seu local de atuação predominante é o hipotálamo. Neste trabalho, será apresentada revisão sobre a descoberta da ghrelina, os mecanismos de ação e o possível papel fisiológico dos GHS e da ghrelina na secreção de GH e, finalmente, as possíveis aplicações terapêuticas destes compostos.

Descritores: Ghrelina; GH; Secretagogos do hormônio de crescimento; GHRP-6

ABSTRACT

Growth hormone-releasing hormone (GHRH) and somatostatin modulate growth hormone (GH) secretion. A third mechanism was discovered in the last decade, involving the action of growth hormone secretagogues (GHS). Ghrelin, the endogenous ligand of the GHS-receptor, is an acylated peptide mainly produced by the stomach, but also synthesized in the hypothalamus. This compound increases both GH release and food intake. Endogenous ghrelin might amplify the basic pattern of GH secretion, optimizing somatotroph responsiveness to GHRH, activating multiple interdependent intracellular pathways. However, its main site of action is the hypothalamus. In the current paper it is reviewed the available data on the discovery of this peptide, the mechanisms of action and possible physiological roles of the GHS and ghrelin on GH secretion, and finally, the possible therapeutic applications of these compounds.

Keywords: Ghrelin; GH; Growth hormone secretagogues; GHRP-6

INTRODUÇÃO

EM 1977, ANTES DA IDENTIFICAÇÃO do hormônio liberador do hormônio de crescimento (GHRH), Bowers e cols. (1) descobriram um novo grupo de substâncias sintéticas com capacidade de liberar hormônio de crescimento (GH) (2). Estes compostos foram desenvolvidos a partir da molécula de metencefalina e, inicialmente, estimulavam a liberação de GH de modo pouco eficaz. Modificações químicas posteriores levaram ao desenvolvimento de substâncias mais potentes, como GHRP-6, GHRP-2, hexarelina e MK-0677 (2). Na última década, vários estudos foram realizados com estes secretagogos de GH (GHS), especialmente com GHRP-6, e os dados obtidos sugeriram possível papel destes compostos na modulação da secreção de GH (3). Foi demonstrado que os GHS liberam GH por mecanismos diferentes daqueles ativados pelo GHRH. Além disso, eles agem por meio de receptores diferentes daqueles do GHRH, por receptores próprios. Em 1996, Howard e cols. (4) clonaram o receptor de GHS (GHS-R), que se localiza principalmente na hipófise anterior e no hipotálamo. Em 1999, Kojima e cols. (5) descobriram, no estômago, o ligante endógeno deste receptor até então órfão, e este novo hormônio foi chamado ghrelina. A ghrelina é encontrada em pequenas quantidades no hipotálamo e induz a liberação de GH de modo muito potente (5,6). Este hormônio é um novo membro da família de peptídeos cérebro-intestinais, e também está envolvido no controle do apetite, efeito aparentemente independente da liberação de GH (7,8). Outras possíveis ações da ghrelina estão sendo atualmente investigadas.

RECEPTOR DOS SECRETAGOGOS DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO

Em 1996, Howard e cols. (4) clonaram o GHS-R, que pertence à família de receptores acoplados à proteína G, com sete domínios transmembranas e três alças intra e extracelulares. Existem dois subtipos de receptores, o GHS-R1a, que é ativo, e o GHS-R1b, uma isoforma menor, que aparentemente não tem atividade biológica (4). A existência de outros subtipos é bastante provável. O GHS-R1a humano tem 366 aminoácidos e é altamente conservado na evolução. Este receptor está presente em vários tecidos, incluindo a hipófise anterior e o hipotálamo, e em outras áreas do cérebro, como hipocampo e substância negra. Em virtude de sua localização, tem sido sugerido que o GHS-R possa modular ritmos biológicos, humor, memória, aprendizado e apetite (2). Na hipófise, o GHS-R foi encontrado exclusivamente nos somatotrofos, por meio de imunoistoquímica (2). Em camundongos knockout para o GHS-R1a, a ghrelina não é capaz de aumentar a liberação de GH ou a ingesta alimentar, o que indica que este tipo de receptor esteja envolvido em ambas as ações da ghrelina (9). O GHS-R1a está presente em outros tecidos, como pâncreas, coração, adrenal e tireóide. O GHS-R1b tem distribuição ampla no organismo, mas a sua função ainda é desconhecida (10).

GHRELINA

Em 1999, Kojima e cols. isolaram, a partir de extratos de estômago, um peptídeo de 28 aminoácidos que possuía modificação (ácido n-octanoil, um ácido graxo) no terceiro resíduo, que é uma serina (5). Este composto hidrofóbico, que é o primeiro peptídeo bioativo natural modificado por um ácido acil, foi chamado ghrelina. A ghrelina e os GHS, como o GHRP-6, não têm similaridade estrutural. O resíduo n-octanoil é essencial para algumas de suas atividades biológicas, incluindo a liberação de GH e a estimulação do apetite. Os fragmentos menores, com os primeiros quatro a cinco resíduos, com a serina acilada intacta são também capazes de ativar a transdução de sinal de GHS R1a in vitro (7). A principal forma circulante, a ghrelina não-acilada, pode ter ações não-endócrinas (5). O local de maior produção de ghrelina é o estômago e seus níveis são reduzidos em 80% após a gastrectomia ou o bypass gástrico em humanos (11). A ghrelina acilada atravessa a barreira hematoencefálica, e este transporte ocorre em ambas as direções (12). O gene que codifica a ghrelina está localizado no cromossomo 3 em homens (5). Este gene codifica um precursor de 117 aminoácidos, com homologia de 82% entre as espécies (5). No estômago, as duas isoformas de RNAm de prepro-ghrelina são produzidas pelo mesmo gene por splicing alternativo. Um codifica o precursor da ghrelina, o outro codifica o precursor da des-Gln 14 ghrelina, que não tem a glutamina na posição 145. Este peptídeo tem 27 aminoácidos e é biologicamente ativo, mas está presente em pequenas quantidades no organismo. A ghrelina é encontrada na camada submucosa no fundo do estômago, nas células oxínticas endócrinas (X/A) que estão perto dos capilares e sem contato com o lúmen. Este hormônio também é encontrado, em concentrações menores, em outras regiões do trato gastrintestinal (7). Tanto a ghrelina quanto seu RNAm estão presentes no núcleo arqueado do hipotálamo e na hipófise (5,10). Na hipófise, a ghrelina poderia agir de modo autócrino ou parácrino. A ghrelina é capaz de modular a transcrição de Pit1, e é expressa nos lactotrofos, somatotrofos e tireotrofos, células que são dependentes da expressão do gene Pit1 para diferenciação (8). Nos tecidos periféricos, a ghrelina tem distribuição ampla, e é encontrada no rim, na placenta, no pulmão, nos ovários e nos testículos, mas seu papel nestes tecidos ainda não foi esclarecido (10). O receptor biologicamente ativo (GHS R1a) não está presente nos mesmos locais nos quais a ghrelina é encontrada, portanto é provável que existam outros subtipos de receptor (10). Quantidades consideráveis de ghrelina estão presentes na circulação e este peptídeo tem várias ações além da regulação do GH (7,8). A ghrelina aumenta a ingestão alimentar pela ativação dos neurônios NPY/AgRP (proteína relacionada ao agouti) no hipotálamo, efeito oposto ao da leptina (7,8). A ghrelina promove aumento da liberação de GH em animais e em homens, e também induz a secreção de prolactina, ACTH, cortisol e aldosterona in vivo (5,6,13,14). Este hormônio causa aumento discreto da glicemia e redução dos níveis circulantes de insulina (14). A descoberta da ghrelina reforça a idéia da existência de uma terceira via de regulação da secreção de GH, cujo papel fisiológico ainda permanece indeterminado (2,3,7,8).

MECANISMO DE AÇÃO E PAPEL FISIOLÓGICO DA GHRELINA E DOS GHS NA LIBERAÇÃO DE GH

Os GHS e a ghrelina agem tanto no hipotálamo quanto na hipófise para modular a secreção de GH (3,7,8). Estes peptídeos são capazes de ativar diretamente os GHS-R nas células hipofisárias in vitro (5). Quando o GHRH é associado aos GHS ou à ghrelina in vitro, uma resposta aditiva é observada na maioria dos estudos. Entretanto, quando estes peptídeos são administrados junto com o GHRH in vivo, é observado efeito sinérgico na liberação de GH, o que indica mecanismos de ação diferentes dos GHS e do GHRH, e sugere que o principal sítio de ação dos GHS seja o hipotálamo (6,14-16). Além disso, na desconexão hipotálamo- hipofisária há diminuição acentuada da liberação de GH após GHRP-6 ou ghrelina, tanto em animais quanto em homens (17,18). Foi demonstrado que é necessário um sistema GHRH intacto para que estas ações possam ocorrer. A administração de anticorpos contra o GHRH diminui a pulsatilidade do GH e a resposta do GH à ghrelina e aos GHS em ratos (19). A liberação de GH induzida por GHS é também inibida por um antagonista do GHRH (20). No camundongo lit/lit, que tem mutação no receptor de GHRH, os GHS não aumentam a liberação de GH, mas há aumento da expressão de c-fos hipotalâmico, que é um marcador de atividade neuronal (21). A resposta do GH ao GHS está diminuída em humanos com mutação no receptor de GHRH, mas os efeitos liberadores de ACTH e prolactina estão preservados, sugerindo que estes últimos são mediados pelo hipotálamo (22). O núcleo arqueado é o alvo principal da ação da ghrelina, onde ela é capaz de se ligar e ativar o GHS-R. Foi demonstrado que os GHS e a ghrelina agem centralmente, aumentando a atividade elétrica e a expressão de c-fos em uma subpopulação de células no núcleo arqueado, algumas das quais são neurônios produtores de GHRH (21). Além disso, um quarto destes neurônios expressam o GHS-R, sugerindo efeito direto do GHS nestas células (19) (Figura 1). A ghrelina também promove a liberação de GHRH de tecido hipotalâmico in vitro, mas isso não é observado com os GHS (23,24). Contudo, os GHS aumentam a liberação de GHRH no sistema porta-hipofisário de ovelhas (25). Os GHS e a ghrelina não alteram a secreção de somatostatina hipotalâmica na maioria dos estudos in vivo e in vitro (23-25). Entretanto, os GHS agem como antagonistas funcionais da somatostatina. Eles causam despolarização do somatotrofo e aumentam o número de células secretoras de GH, enquanto a somatostatina tem efeito contrário (26).

Foi proposto um modelo de ação dos GHS/ghrelina, que envolve: 1) antagonismo funcional da somatostatina; 2) ativação dos neurônios produtores de GHRH no núcleo arqueado, levando ao aumento da liberação de GHRH; 3) amplificação do efeito do GHRH no somatotrofo (2). Na hipófise, os GHS/ghrelina e o GHRH se ligam a receptores diferentes, e há evidência de cross-talk entre os dois receptores (7). Estes peptídeos também ativam diferentes vias de transdução intracelular em nível somatotrófico. O GHRH estimula o AMPc intracelular e os mecanismos dependentes da proteína quinase A, enquanto o GHRP-6 ativa a proteína quinase C, via inositol trifosfato, com aumento nas concentrações de cálcio intracelular (2,4). Foi demonstrado, recentemente, em células hipofisárias de suínos e babuínos que a ghrelina é capaz de estimular múltiplas vias de sinalização intracelular independentes, envolvendo proteína quinase A, C, MAPK, óxido nítrico/cGMP e sistemas de cálcio extracelular, com efeito mais amplo que a maioria dos GHS (27,28).

O papel da ghrelina circulante na secreção de GH é bastante controverso. No rato, a secreção de ghrelina ocorre de modo pulsátil, sem correlação com pulsos de GH, mas em associação com ciclos de alimentação e sono (29). Também em ratos, os níveis de ghrelina circulante não se alteram com variações dos níveis de GH (30). A imunoneutralização da ghrelina não modifica a pulsatilidade de GH, enquanto anticorpos anti-GHRH bloqueiam completamente a liberação pulsátil de GH endógeno (31). Em humanos, a administração de um antagonista do GHRH inibe acentuadamente a secreção de GH nas 24 horas, mas não afeta os níveis circulantes de ghrelina (32). Entretanto, em ratos, a administração intracerebroventricular ou periférica de antagonistas do GHS-R1a diminui a secreção espontânea de GH, com redução da amplitude dos pulsos e dos níveis médios de GH (33-35). Uma mutação missense no GHS-R, que prejudica gravemente a ligação da ghrelina, foi associada a um caso de baixa estatura familiar (36). Em voluntários saudáveis foi mostrado que a ghrelina circulante está relacionada aos pulsos de GH, sugerindo que ela participa da modulação da secreção pulsátil de GH ou que os dois hormônios são regulados em paralelo (37). Existem dados sugerindo que a ghrelina endógena poderia amplificar o padrão básico de secreção de GH (33-35), pela otimização da responsividade do somatotrofo ao GHRH (38). Todavia, estudos com animais knockout para a ghrelina não mostraram efeito importante na regulação da secreção de GH (39). Ao contrário do previsto, estes animais não eram anões anoréticos. Entretanto, níveis diminuídos de GH e IGF-1 foram observados em modelos transgênicos com expressão reduzida do RNAm do GHS-R no núcleo arqueado (40). Também, camundongos knockout para GHS-R apresentavam baixo peso e diminuição dos níveis de IGF-1 (9). É possível que os efeitos da ghrelina na secreção de GH possam se tornar relevantes durante estados de balanço energético negativo (30). Contudo, estudos adicionais são necessários para elucidar o papel fisiológico da ghrelina/GHS na secreção de GH.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE GH PELO GHRP-6 E PELA GHRELINA EM HUMANOS

O GHRP-6 e a ghrelina aumentam a liberação de GH de modo dose-dependente, in vivo e in vitro, em várias espécies, inclusive no homem (1,5,6,13,16). A ghrelina é capaz de liberar GH in vitro de modo semelhante ao GHRH (5). Entretanto, in vivo, a administração endovenosa de ghrelina, na dose de 1 µg/kg, aumenta a liberação de GH de modo potente e esta resposta é maior que a obtida com o GHRH, a hexarelina e o GHRP-6 (13,14,41). Este efeito não é específico já que também há aumento de prolactina, ACTH, cortisol e aldosterona (14), discreta elevação de glicemia e queda nos níveis de insulina (14). Quando a ghrelina ou o GHRP-6 são administrados em conjunto com o GHRH ocorre efeito sinérgico, que é mais bem observado com baixas doses de ghrelina (0,08 µg/kg e 0,2 µg/kg) (14,16). A administração combinada de GHRP-6 e GHRH é atualmente excelente teste para o diagnóstico de deficiência de GH em adultos. Não existem diferenças na responsividade do GH ao GHRP-6 e à ghrelina quanto ao sexo, mas há diminuição da resposta relacionada à idade (3,15,42). Indivíduos obesos têm diminuição da resposta do GH ao GHRP-6 e à ghrelina (43,44). Há grande reprodutibilidade das respostas dos GHS em indivíduos normais estudados em ocasiões diversas, diferente do observado para o GHRH. Fatores como hiperglicemia, ácidos graxos livres e somatostatina diminuem a resposta de GH induzida pelo GHRP-6 e pela ghrelina (45,46). Os efeitos da ghrelina e do GHRP-6 sobre a liberação de GH em diversas endocrinopatias, como doença de Cushing, disfunções tireoidianas, entre outras, foram por nós extensamente investigados e os dados mais relevantes, bem como os resultados de literatura, estão em revisões recentes sobre esse tema (47,48).

PERSPECTIVAS TERAPÊUTICAS DOS GHS/GHRELINA

O potencial terapêutico de vários análogos sintéticos dos GHS vem sendo amplamente estudado nos últimos anos. O maior enfoque tem sido a possibilidade de uso destes compostos, especialmente os ativos por via oral, como alternativa para o tratamento da deficiência de GH. A administração de uma única dose do análogo MK-0677, por via oral, em adultos com deficiência de GH idiopática desde a infância, leva ao aumento significante da secreção de GH e de IGF-1 (49). O MK-0677 também foi utilizado em crianças com deficiência de GH por oito dias, e também houve aumento significativo de GH, IGF-1 e IGFBP-3 em algumas crianças (50). Mais recentemente outro agonista oral dos GHS, o NN703, foi utilizado em 83 pacientes adultos com deficiência de GH durante seis dias, e apenas 11% atingiram pico de GH maior que 5 µg/L após sua administração (51). A administração intranasal de GHRP-2, outro GHS, em crianças com baixa estatura (50% com deficiência de GH e 50% com baixa estatura idiopática) durante três meses levou a pequeno aumento, mas significante, da velocidade de crescimento, sem mudanças nas concentrações de IGF-1 e de IGFBP-3 ou nos picos de GH (52). Embora o tratamento com os GHS possa ser mais fisiológico, uma vez que esses compostos promovem a liberação endógena de GH, os estudos não mostraram benefício adicional de seu uso em relação ao tratamento com GH. A vantagem adicional do uso dos GHS seria a administração oral, já que o GH é administrado por via parenteral. No entanto, como os GHS têm ação em nível hipotalâmico e hipofisário, só levariam ao aumento de GH e de IGF-1 em um grupo seleto de pacientes com deficiência de GH idiopática, que tenham deficiência funcional das vias estimuladoras de GH na hipófise, sem lesão anatômica, como no estudo descrito anteriormente (49).

O envelhecimento está associado à diminuição das concentrações séricas de GH e de IGF-1 para aproximadamente metade das observadas na população adulta jovem, o que poderia contribuir para a redução de massa muscular e óssea e o aumento da adiposidade que ocorrem com a idade. O MK-0677 foi utilizado em pacientes idosos saudáveis e, após quatro semanas de uso, houve aumento significativo dos níveis de GH e de IGF-1, que atingiram valores normais para adultos jovens (53). Entretanto, seu uso não é bem estabelecido nesta população, de modo semelhante ao que ocorre com o GH. Outra situação comum no envelhecimento é a anorexia, que leva à perda de peso involuntária e à desnutrição protéica, com aumento da morbimortalidade. Um recente estudo experimental (54) mostrou que ratos idosos que receberam ghrelina após jejum de 72 horas tiveram maior ingesta alimentar e maior recuperação do peso corporal, com predomínio de massa magra, comparados aos que não receberam ghrelina. Além disso, nesse mesmo estudo, os ratos tratados com ghrelina da 50ª à 80ª semana de vida tiveram aumento de peso similar aos não-tratados, porém com adiposidade significativamente menor, e sem diferenças no perfil glicêmico ou lipídico. Esses dados sugerem que os GHS/ghrelina podem ser candidatos promissores para o tratamento da anorexia e das mudanças metabólicas que ocorrem com a idade.

Sabe-se que o GH também estimula o turnover ósseo e aumenta a atividade osteoblástica. Assim, a associação de um agonista dos GHS a um inibidor de reabsorção óssea poderia aumentar a taxa de formação óssea na osteoporose. Um estudo com 292 mulheres com osteoporose, após a menopausa, mostrou que a associação do MK-0677 com o alendronato por 18 meses promoveu maior aumento de massa óssea no colo de fêmur que o uso exclusivo do alendronato (55). Não houve aumento de densidade óssea na coluna lombar e corpo total, mas o período de 18 meses é curto para avaliar os efeitos ótimos do estímulo do eixo GH/IGF-1 na formação óssea, já que foi demonstrado que a administração de GH em pacientes com deficiência de GH aumenta a densidade óssea somente após dois anos de uso (56).

O uso terapêutico dos análogos de GHS nos estados catabólicos também tem sido estudado. A administração do MK-0677 em homens jovens saudáveis submetidos à restrição calórica com balanço nitrogenado negativo promove elevação persistente de GH e de IGF-1, com reversão da perda de nitrogênio (57). Um outro agonista oral, o RC-1291, leva ao aumento do peso corporal após 8 a 11 dias de tratamento em indivíduos saudáveis (58). Quando administra-se ghrelina por infusão contínua em pacientes com anorexia causada por câncer, há aumento de 30% na ingestão alimentar e no apetite (59). Esses achados sugerem que os GHS e/ou a ghrelina podem melhorar os estados de catabolismo por meio da elevação dos níveis circulantes de GH e IGF-1, como também por mecanismos GH-independentes, como o aumento do apetite, o aumento do peso corporal e a inibição de citoquinas com efeito anorético (59). Assim, os GHS/ghrelina podem ser úteis no tratamento das síndromes consumptivas relacionadas ao câncer, ao HIV e a doenças crônicas.

CONCLUSÃO

A ghrelina é um novo hormônio, secretado do estômago para a circulação. Todavia, a ghrelina também é produzida no hipotálamo e em outros tecidos, com efeitos endócrinos e parácrinos. A sua modificação acil é essencial para os seus efeitos biológicos, isto é, aumento da liberação de GH e da ingestão alimentar. A contribuição da ghrelina circulante e da ghrelina hipotalâmica na secreção de GH ainda não está totalmente estabelecida. Os dados disponíveis sugerem que a ghrelina poderia ter papel fisiológico na secreção pulsátil de GH, mas estudos adicionais são necessários para elucidar seu mecanismo de modulação da liberação de GH. Os agonistas sintéticos do GHS têm múltiplos potenciais terapêuticos, não somente na deficiência de GH, mas em situações de alteração da composição corporal e do balanço energético.

AGRADECIMENTOS

As autoras agradecem aos pós-graduandos que contribuíram para este estudo, ao Prof. Dr. José G. H. Vieira pelo apoio laboratorial e à Aparecida Filomena Machado e à Walkiria Miranda pelo apoio com os ensaios.

Recebido em 25/5/2008

Aceito em 30/5/2008

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  • Endereço para correspondência:
    Silvia R. Correa-Silva
    Disciplina de Endocrinologia, EPM/Unifesp
    Rua Pedro de Toledo, 910
    04039-002 São Paulo, SP
    E-mail:

Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    22 Ago 2008
  • Data do Fascículo
    Jul 2008

Histórico

  • Recebido
    25 Maio 2008
  • Aceito
    30 Maio 2008
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