Bases Genéticas dos Distúrbios de Crescimento

Marui, Suemi; Souza, Silvia Leão Corral; Carvalho, Luciani R. S. de; Jorge, Alexander A. de Lima; Mendonça, Berenice B. de; Arnhold, Ivo J. Prado

doi:10.1590/S0004-27302002000400016

Resumos

A integridade do eixo GHRH-GH-IGF-I é fundamental para o crescimento normal de um indivíduo. Mutações nos genes responsáveis por cada uma das etapas deste eixo resultam em baixa estatura grave. Podemos dividir os distúrbios de crescimento em: 1. Deficiência de GH associada a deficiências de outros hormônios hipofisários por alterações em fatores de transcrição envolvidos na organogênese hipofisária (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Deficiência isolada de GH (receptor do GHRH:GHRHR, GH-1, GH bioinativo); e 3. Insensibilidade ao GH (receptor de GH:GHR, gene da IGF-I e receptor da IGF-I:IGFR). Serão discutidos também os genes implicados na baixa estatura da Síndrome de Turner (SHOX) e Síndrome de Noonan (PTPN11). Atualmente estamos analisando no Laboratório de Hormônios e Genética Molecular da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP - LIM 42 os genes HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX e PTPN11 em pacientes com baixa estatura e características clínicas e laboratoriais que sugerem o envolvimento destes genes.

Nanismo; Hormônio de crescimento; Hipófise; Fatores de transcrição; Turner; Noonan

The integrity of the GHRH-GH-IGF-I axis is important for normal growth. Mutations in genes involved in any of the steps result in short stature. Disorders of this axis can be divided in: 1) GH deficiency combined with deficiencies of other pituitary hormones due to alterations in transcription factors involved in pituitary organogenesis (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Isolated GH deficiency (GHRH receptor, GH-1, bioinactive GH); and 3. GH insensitivity (GH receptor, IGF-I gene and IGF-I receptor). Genes involved in the short stature of Turner Syndrome (SHOX) and Noonan Syndrome (PTPN11) will be discussed. Presently our laboratory is studying HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX and PTPN11 genes in patients with short stature with clinical and hormonal features suggesting involvement of these genes.

Dwarfism; Growth hormone; Pituitary; Transcription factors; Turner; Noonan

atualização

Bases Genéticas dos Distúrbios de Crescimento

Suemi Marui

Silvia Leão Corral Souza

Luciani R. S. de Carvalho

Alexander A. de Lima Jorge

Berenice B. de Mendonça

Ivo J. Prado Arnhold

Disciplina de Endocrinologia,Faculdade

de Medicina da Universidade de

São Paulo (FMUSP), São Paulo, SP.

Recebido em 01/07/2002

Revisado em 26/07/2002

Aceito em 29/07/2002

RESUMO

A integridade do eixo GHRH-GH-IGF-I é fundamental para o crescimento normal de um indivíduo. Mutações nos genes responsáveis por cada uma das etapas deste eixo resultam em baixa estatura grave. Podemos dividir os distúrbios de crescimento em: 1. Deficiência de GH associada a deficiências de outros hormônios hipofisários por alterações em fatores de transcrição envolvidos na organogênese hipofisária (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Deficiência isolada de GH (receptor do GHRH:GHRHR, GH-1, GH bioinativo); e 3. Insensibilidade ao GH (receptor de GH:GHR, gene da IGF-I e receptor da IGF-I:IGFR). Serão discutidos também os genes implicados na baixa estatura da Síndrome de Turner (SHOX) e Síndrome de Noonan (PTPN11). Atualmente estamos analisando no Laboratório de Hormônios e Genética Molecular da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP - LIM 42 os genes HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX e PTPN11 em pacientes com baixa estatura e características clínicas e laboratoriais que sugerem o envolvimento destes genes. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/4:444-456 )

Descritores: Nanismo; Hormônio de crescimento; Hipófise; Fatores de transcrição; Turner; Noonan

ABSTRACT

The Genetic Bases of Growth Abnormalities.

The integrity of the GHRH-GH-IGF-I axis is important for normal growth. Mutations in genes involved in any of the steps result in short stature. Disorders of this axis can be divided in: 1) GH deficiency combined with deficiencies of other pituitary hormones due to alterations in transcription factors involved in pituitary organogenesis (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Isolated GH deficiency (GHRH receptor, GH-1, bioinactive GH); and 3. GH insensitivity (GH receptor, IGF-I gene and IGF-I receptor). Genes involved in the short stature of Turner Syndrome (SHOX) and Noonan Syndrome (PTPN11) will be discussed. Presently our laboratory is studying HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX and PTPN11 genes in patients with short stature with clinical and hormonal features suggesting involvement of these genes. (Arq Bras Endocrinol Metab 2002;46/4:444-456 )

Keywords: Dwarfism; Growth hormone; Pituitary; Transcription factors; Turner; Noonan

É SABIDO, ATÉ PELA POPULAÇÃO LEIGA, que a estatura da população em geral apresenta uma alta heritabilidade. Sabe-se que esta herança é poligênica, porém os genes envolvidos ainda não são todos conhecidos. Baseadas em estudos de populações, foram calculadas estimativas de estatura alvo de acordo com a estatura dos pais. O modelo de Tanner indica uma estatura alvo calculada pela média da altura dos pais (AMP) +6,5cm para meninos e AMP -6,5cm para meninas (1). Estudo de 2402 indivíduos por Luo e cols. determinou uma função linear em que a estatura alvo de meninos é igual a 45,99 + 0,78 x AMP e para as meninas 37,85 + 0,75 x AMP em cm (2). Ambos os métodos de previsão apresentam um intervalo de confiança amplo de ± 10cm. Como a estatura final é atingida ao final da puberdade, além dos fatores hereditários, é influenciada por fatores ambientais durante a gestação, infância e puberdade. Como a altura dos pais também está sujeita a estes fatores ambientais, estes métodos de previsão podem não representar perfeitamente a predisposição genética. É possível prever que, com a determinação do genoma de um indivíduo e identificação de todos os genes responsáveis pela estatura, será possível determinar a estatura alvo genética com maior precisão. Embora a totalidade dos genes que contribuem para o crescimento normal ainda não seja conhecida, recentemente, diversas causas de baixa estatura, com padrão de herança mendeliana, foram atribuídas a mutações em genes implicados no crescimento. A determinação correta da etiologia da baixa estatura é fundamental para o melhor entendimento da organogênese hipofisária e dos eventos envolvidos no controle da estatura. O diagnóstico genético também permite o aconselhamento familiar, um prognóstico mais preciso das outras deficiências hormonais e até mesmo a terapêutica mais adequada para o distúrbio do crescimento.

O catálogo Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM, www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) contém mais de 400 doenças hereditárias que causam baixa estatura, e é uma ferramenta útil de pesquisa.

Neste capítulo abordaremos os genes responsáveis pelo eixo GHRH-GH-IGF-I, além dos genes SHOX e PTPN11 responsáveis pela síndrome de Turner e Síndrome de Noonan, respectivamente. Os genes responsáveis por outras endocrinopatias que também podem causar baixa estatura, como hipo-tiroidismo, raquitismo, entre outras, não serão incluídas neste capítulo.

O eixo GHRH-GH-IGF-I inclui: ligantes (GH e IGF-I), fatores de transcrição envolvidos na formação da hipófise (HESX1, LHX3, LHX4, PROP-1, PIT-1), agonistas (GHRH), antagonistas (somatostatina) e receptores (GHRHR, GHR e IGFR). Qualquer defeito em uma das etapas desta via determina um fenótipo comum: a baixa estatura.

Podemos dividir os distúrbios do eixo GHRH-GH-IGF-I em:

1) Deficiência de GH associada a outros hormônios hipotálamo-hipofisários por defeitos em fatores de transcrição envolvidos na organogênese hipofisária;

2) Deficiência isolada de GH; e

3) Insensibilidade ao GH.

FATORES DE TRANSCRIÇÃO ENVOLVIDOS NA FORMAÇÃO DA HIPÓFISE

Os fatores de transcrição controlam a transcrição de genes-alvo pela ligação do homeodomínio do fator de transcrição com sítios específicos de DNA na região promotora do gene alvo. O homeodomínio dos fatores de transcrição é constituído, em geral, por 60 aminoácidos, que apresentam uma certa homologia entre os diversos fatores. A região do gene que codifica o homeodomínio é denominada homeobox. Além do homeodomínio, os fatores de transcrição apresentam caraterísticas estruturais que permitem classificá-los em subgrupos que apresentam domínios estruturais comuns (paired-like, POU, LIM etc.). Apresentam ainda domínios de ativação (ou repressão) transcricional. Após a ligação do homeodomínio ao gene-alvo, o domínio de ativação transcricional recruta co-ativadores ou co-repressores ou interage diretamente com o DNA.

HESX-1/RPX

O HESX1 (Homeobox embryonic stem cell), também denominado RPX (Rathke pouch homeobox), é um gene pertencente à classe paired-like homeobox e está localizado no cromossomo 3p 21.1-21.2 (3). Hermesz e cols. descreveram que Hesx-1 é o marcador mais precoce do primórdio da hipófise, sugerindo que ele tem um papel no início da determinação ou diferenciação da hipófise (4). O camundongo transgênico com nocaute deste gene evidenciou um fenótipo semelhante à síndrome da displasia do septo óptico (DSO) no homem. A DSO é caracterizada pela presença de dois dos seguintes critérios: hipoplasia do nervo óptico; alterações radiológicas de linha média (como ausência do septo pelúcido, agenesia de corpo caloso etc.) e hipoplasia hipofisária. Poucos pacientes com DSO apresentam mutações em homozigose ou em heterozigose no gene HESX1 (5-7). Até o momento foram descritas 4 diferentes mutações do gene HESX1. O quadro clínico e radiológico é bastante heterogêneo comparando as diferentes mutações, e também entre portadores da mesma mutação (tabela 1). Em comum, todos os pacientes portadores de mutação no gene HESX1 apresentam deficiência de GH, isolada ou associada à deficiência de outros hormônios hipofisários. Vale ressaltar que alguns dos pacientes com mutação no HESX1 também apresentaram a neurohipófise ectópica, localizada na eminência média ou na haste hipofisária.

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O modo de herança é autossômico recessivo na mutação homozigótica. Os pacientes com formas heterozigóticas apresentavam pais normais com a mesma mutação, indicando uma herança autossômica dominante com penetrância incompleta.

Recentemente, identificamos uma nova mutação homozigótica envolvendo um aminoácido pertencente ao domínio repressor do HESX1 em uma paciente com pan-hipopituitarismo, neurohipófise ectópica, sem alterações de vias ópticas ou do cérebro anterior.

LHX3

O LHX3 (ou Lim3, P-lim) pertence aos fatores de transcrição da classe homeodomínio LIM envolvidos na organogênese de diversos órgãos, principalmente tecidos neurais. A denominação LIM origina-se das três iniciais das proteínas homeodomínio que apresentam este domínio em comum: LIN-11, ISLET-1 e MEC-3 (8). O gene LHX3 humano está localizado no cromossomo 9q 34.3 (9,10). Netchine e cols. descreveram uma nova síndrome associada a mutações em homozigose ou heterozigose composta no gene LHX3 em humanos (11). Os pacientes apresentam deficiência completa de todos os hormônios hipofisários, exceto de ACTH, associada a rigidez da coluna cervical, com ombros elevados, limitando a rotação da cabeça a 75-80°. Dois destes pacientes apresentavam hipoplasia hipofisária severa, enquanto que um paciente apresentou inicialmente aumento da hipófise, evoluindo posteriormente para hipoplasia. Assim o LHX3 é essencial para a diferenciação e proliferação das linhagens celulares da adenohipófise, sendo que mutações neste gene causam desde aumento hipofisário até hipoplasia hipofisária severa e conseqüentemente pan-hipopituitarismo em humanos. O modo de herança é autossômico recessivo.

LHX4

O LHX4 (ou Gsh4) também pertence aos fatores de transcrição da classe homeodomínio LIM. O gene LHX4 humano está localizado no cromossomo 1q25 (12). Recentemente, Machinis e cols. relataram uma família com uma mutação em heterozigose em um sítio de splicing do gene LHX4 (12). Todos os pacientes apresentam baixa estatura por hipopituitarismo (deficiência de GH, PRL, TSH e ACTH), associada a hipoplasia hipofisária e defeitos cerebelares (malformação de Chiari). A neurohipófise estava em posição ectópica ou normal. Portanto, o LHX4 também participa na regulação, proliferação e diferenciação das linhagens celulares da hipófise. Interessantemente, os pacientes com esta mutação no LHX4 não apresentavam deficiência de gonadotrofinas, eram férteis e transmitiram a condição aos descendentes. O modo de herança é autossômico dominante.

PROP-1

O PROP-1 (Prophet of Pit-1) é um fator de transcrição do tipo homeodomínio paired-like, que é expresso especificamente nas células embrionárias da hipófise (13). A designação de Prophet of Pit-1 indica um gene cujo produto normalmente precede o PIT-1 e é necessário para a expressão do gene PIT-1 (13). O gene PROP-1 está envolvido na ontogênese, diferenciação e função dos somatotrófos, lactotrófos, e tireotrófos, e provavelmente dos gonadotrófos (13). A primeira mutação identificada foi no camundongo Ames, um modelo animal de pan-hipopituitarismo (13). O gene PROP-1 humano está localizado no cromossomo 5q 35. O PROP-1 se liga como um dímero aos elementos promotores de outras proteínas paired-like incluindo HESX-1 e ao PIT-1. Onze diferentes mutações, todas localizadas dentro do homeodomínio do gene PROP-1, foram identificadas em pacientes com pan-hipopituitarismo, todos com herança autossômica recessiva (14-18). Mutação no gene PROP-1 é a causa genética mais freqüente de pan-hipopituitarismo (19). A alteração encontrada mais freqüente é a deleção em uma repetição AG: 301-302delAG. Esta mutação leva à formação de uma proteína truncada no códon 109 (17,20). A proteína mutante perde as propriedades de ligação ao DNA e também a capacidade de ativação da transcrição. Cogan e cols. demonstraram que famílias afetadas com a mutação 301-302delAG, provenientes de diversos países, não eram relacionadas, afastando a possibilidade de um efeito fundador (21). A ocorrência freqüente desta mutação sugere que a repetição AG no exon 2 (GAGAGAG) predispõe a um alinhamento incorreto durante a replicação cromossômica. A deleção 301-302delGA introduz um novo sítio para a enzima de restrição Bcg I, permitindo o rastreamento de pacientes com pan-hipopituitarismo para a presença desta deleção pela digestão com esta enzima. Três outras deleções também resultam em proteína truncada: 149-150delGA (16,22) e 150delA (23) e 112-124del (24) assim como uma nova mutação do tipo nonsense R99X (25). As proteínas mutantes perderiam os domínios funcionais de ligação ao DNA e ativação da transcrição. Também foram relatadas mutações do tipo missense, R73C (16,26), R73H (25), F88S (27), F117I (16,20) e R120C (16,20,23), que levam à perda parcial ou completa da função. Existe também uma mutação recorrente no sítio aceptor de splicing (processamento) no intron 2 c.343-2 A>T (16,26,27). É notável a variabilidade no fenótipo dos pacientes com mutações no gene PROP-1, incluindo o início do aparecimento das deficiências hormonais (16,23), tamanho hipofisário (14,20,23,26) e secreção de cortisol (14,28). A maioria dos pacientes com mutações no gene PROP-1 apresenta deficiências hormonais de GH, PRL e TSH, LH e FSH (20), mas também podem apresentar ao longo dos anos insuficiência adrenal (14, 28). A variabilidade do fenótipo pode ser explicada, em parte, pela perda parcial ou total da capacidade de ligação ao DNA e/ou da atividade da transcrição (20). A maioria dos pacientes com pan-hipopituitarismo por alterações moleculares no gene PROP-1 apresenta parênquima hipofisário diminuído à ressonância nuclear magnética (16,20,23,26,28), porém alguns pacientes podem ter um período de aumento hipofisário seguido por uma hipoplasia severa (14).

A identificação de mutações no gene PROP1 em diversos pacientes com pan-hipopituitarismo demonstrou ser este gene o mais freqüentemente envolvido no hipopituitarismo de causa genética até o momento.

PIT-1

O PIT-1, também conhecido por GHF1 (GH factor 1) tem sido oficialmente denominado de POU1F1 (POU domain class 1, transcription factor 1). PIT-1 está localizado no cromossomo 3p11 e pertence à família POU dos genes homeobox. POU é um acrônimo para Pit, Oct1, e Unc. O PIT-1 contém 2 domínios protéicos, POU-específico e POU-homeo, ambos necessários para a ligação ao DNA de genes que codificam o GH e PRL. O PIT-1 é também importante para a regulação dos genes que codificam a PRL e a subunidade b do TSH. A proteína PIT-1 geralmente necessita se ligar como um dímero para ativar a transcrição. Os camundongos Snell e Jackson, modelos animais de pan-hipopituitarismo, apresentam alterações no Pit-1 (29). Pacientes com pan-hipopituitarismo por mutação no PIT-1 foram descritos por diversos grupos em 1992 (30-33). Várias mutações no PIT-1 têm sido reconhecidas em casos esporádicos e em famílias afetadas com pan-hipopituitarismo (30-44). A herança pode ser autossômica recessiva, causada por mutações em homozigose ou heterozigose composta, que produzem vários graus de perda de li-gação ao DNA ou perda da ativação da transcrição (31,32,34-36,40,45). A herança também pode ser autossômica dominante, causada por mutações em heterozigose, porque a proteína mutante tem uma afinidade aumentada pelos sítios promotores de GH e PRL, causando um efeito dominante negativo sobre a proteína normal (33,38,41,46,47). A mutação R271W em heterozigose é de longe a mais freqüente e ocorre em um dinucleotídeo CpG, provável motivo da freqüente recorrência.

Aproximadamente metade dos pacientes afetados é diagnosticada por baixa estatura, porém, a outra metade apresenta um quadro grave de hipotiroidismo congênito, o cretinismo. Estes pacientes são uma exceção, pois o hipotiroidismo secundário não é acompanhado de hipotiroidismo grave. Todos os pacientes com mutação no PIT-1 apresentam deficiência de GH, PRL e TSH com a hipófise de tamanho normal ou reduzido (19,32).

Um resumo das deficiências hormonais associadas a alterações na região hipofisária-hipotalâmica em cada um dos genes que levam ao hipopituitarismo está na tabela 2.

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DEFICIÊNCIA ISOLADA DE HORMÔNIO DE CRESCIMENTO

A deficiência isolada de GH hereditária foi classificada de acordo com o modo de herança mendeliana em tipo I (autossômica recessiva), tipo II (autossômica dominante) e tipo III (ligada ao cromossomo X) (48-50) (tabela 3).

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GHRHR (Receptor do hormônio liberador de GH)

O gene do receptor de GHRH (GHRHR) humano está localizado no cromossomo 7p14 e faz parte da grande família dos receptores acoplados à proteína G. Em 1993, Lin e cols. identificaram uma mutação no gene GhrhR em um modelo animal com nanismo, o camundongo little (51). Este camundongo apresenta deficiência isolada de GH associada a hipoplasia da adenohipófise com modo de herança autossômico recessivo (52). Em 1996, Wajnrajch e cols. (53) descreveram a primeira mutação no GHRHR humano (E72X) em uma família consangüínea com deficiência isolada de GH proveniente da Índia. Esta mutação também está presente em outros pacientes com deficiência isolada de GH provenientes da mesma região, indicando um gene fundador comum (54,55). Salvatori e cols. (56) identificaram uma mutação no sítio de splicing do GHRHR em homozigose em vários membros de uma comunidade brasileira altamente consangüínea da região de Carretéis no município de Itabaianinha (Sergipe). Desde então, várias mutações estão sendo descritas associadas à deficiência isolada de GH em casos familiares (57-61), com prevalência de até 10% (59). A herança da doença é sempre autossômica recessiva e os pacientes portadores de mutações apresentam hipófise de tamanho normal ou reduzido (59,60,62).

Atualmente, mutações no gene GHRHR são a causa mais freqüente de deficiência de GH tipo I.

GH-1

O gene GH-1 faz parte de um conjunto de cinco genes relacionados: GH-1, CSHP-1 (chorionic somatomammotropin pseudogene), CSH-1 (chorionic somatomammotropin), GH-2 e CHS-2 localizados no cromossomo 17q 23 em humanos. Estes genes são separados por regiões intergênicas de 6 a 13kb e apresentam semelhança na estrutura (63). A partir deste gene ocorre a síntese do GH, um único polipeptídeo de 191 aminoácidos, pelas células acidófilas da hipófise anterior.

As principais características da deficiência isolada de GH causada por mutações no gene GH-1 estão na tabela 3.

A deficiência isolada de GH tipo IA é causada por deleções, micro-deleções ou mutações do tipo nonsense no GH-1 e é transmitida de maneira autossômica recessiva. Os pacientes com a deficiência de GH 1A freqüentemente apresentam uma resposta transitória ao tratamento com hormônio de crescimento, seguida do desenvolvimento de altos níveis de anticorpos anti-GH, que impedem o crescimento. Acredita-se que a falta completa de GH durante o período de instalação da tolerância imunológica no feto explique o reconhecimento do GH exógeno como uma proteína estranha, desencadeando a reação imunológica (64). A alteração mais freqüentemente observada é a deleção de 6,7kb, que é facilmente rastreada através de digestão enzimática com a enzima Sma I (64,65).

A deficiência isolada de GH tipo IB é também transmitida de maneira autossômica recessiva e é a mais freqüente (50,66). Pode ser causada por mutações menos graves do GH-1, porém muitas famílias não tiveram o diagnóstico genético definido ou apresentaram mutação no GHRHR (59).

A deficiência isolada de GH tipo II difere do tipo I por ter um modo de herança autossômico dominante. Isso ocorre por causa do efeito dominante-negativo das mutações do GH-1. A maioria ocorre por mutações nas regiões de splicing que levam à perda do exon 3 do GH-1 (67,68).

A deficiência isolada de GH tipo III tem modo de herança ligada ao X. Em algumas famílias, todos os casos apresentam agamaglobulinemia associada à deficiência de GH. Isso sugere que seja uma doença por defeito de gene contíguo no braço longo do cromossomo X (Xq21.3-q22) (69).

Recentemente, Moseley e cols. descreveram uma mutação exônica, situada em uma região de aumento do processamento de um sítio de splicing (exonic splice enhancer) (70). Esta região, normalmente, contribui para a utilização de um sítio de splicing próximo, porém mais fraco. A mutação nesta região levou à utilização de um outro sítio de splicing, resultando em perda de um exon e tradução de uma molécula de GH incompleta. É possível que também em outros genes, mutações tidas como missense têm seu efeito deletério, não por codificar um aminoácido distinto, mas por causar um defeito de splicing e, conseqüentemente, um defeito mais grave na proteína.

GH BIOINATIVO

Em 1978, Kowarski e cols. descreveram duas crianças com fenótipo semelhante aos de crianças com deficiência de GH (baixa estatura severa e níveis baixos de IGF-I), mas que apresentavam secreção elevada de GH, e sugeriram que estas crianças possuíam uma molécula de GH biologicamente inativa (71). Mutações em heterozigose no gene GH-1 que causam a produção de uma molécula anômala de GH com estas características foram descritas em apenas dois casos na literatura (72,73). Esta molécula de GH anômala possui uma afinidade aumentada pela sua proteína carreadora (GHBP) e inibe a ligação da molécula de GH normal ao receptor ou ainda dificulta a dimerização do receptor. Mais recentemente outros autores avaliaram 200 crianças com baixa estatura (altura < -2,5 DP, secreção estimulada e ritmo de GH normal, IGF-I reduzido e ótima resposta ao tratamento com hGH) e identificaram apenas 3 possíveis portadoras de GH bioinativo (1,5%). O estudo do gene GH-1 não identificou mutações na região codificadora, mas ensaios de bioatividade demonstraram uma menor atividade do GH circulante destas crianças, sugerindo a presença de outros mecanismos que possam causar este fenômeno (74). Embora o encontro de níveis baixos de IGF-I e normais de GH em pacientes com baixa estatura seja freqüente, a demonstração inequívoca de um GH bioinativo tem sido extremamente rara.

INSENSIBILIDADE AO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO

GHR (Receptor de GH)

A ação do GH se faz pela ligação com dois receptores de GH que então sofrem dimerização e subseqüentemente levam à ativação de uma proteína que se encontra associada ao receptor, chamada Janus quinase (JAK2). A ativação da JAK2 desencadeia a ativação de diversas proteínas intracelulares que medeiam as ações metabólicas e proliferativas do GH (75).

A síndrome de Laron ou síndrome da insensibilidade completa ao GH caracteriza-se pela presença do fenótipo de deficiência grave de GH, mas com a presença de níveis normais ou elevados de GH e ausência de resposta de crescimento durante tratamento com rhGH (76).

O gene do receptor de GH (GHR) está localizado no cromossomo 5 p13.1-12 e pertence à família dos receptores das citocinas/hematopoetinas (77,78). Estudos do GHR em pacientes com síndrome de Laron têm identificado uma variedade de mutações, principalmente no domínio extracelular, causando diminuição da capacidade de ligação do hormônio ao receptor (79,80). Mutações no domínio intracelular, que impedem a fixação do receptor à membrana celular (81), ou que impedem a ativação da cascata de sinalização intracelular (82), também foram identificadas em pacientes com síndrome de Laron. As mutações encontradas são na maioria em homozigose ou heterozigose composta. Não é claro se os indivíduos heterozigotos podem apresentar o fenótipo de insensibilidade ao GH (83). Porém, a descoberta de herança autossômica dominante da síndrome de Laron e os estudos em animais nocaute para o GHR demonstrando o efeito negativo da haploinsuficiência deste receptor sobre o crescimento (84), mantém em aberto a discussão sobre o efeito das mutações em heterozigose do GHR.

Goddard e cols. descreveram pela primeira vez a presença de mutações no gene GHR em crianças com baixa estatura idiopática que apresentavam níveis baixos de IGF-I e de sua proteína carreadora (GHBP) (85). Outras publicações se seguiram e atualmente há 8 mutações descritas como responsáveis pela insensibilidade parcial ao GH com uma freqüência entre 3 a 5% em crianças com baixa estatura idiopática (82,85-88). Em nosso grupo encontramos 2 mutações em heterozigose em 47 crianças (4,2%) com baixa estatura idiopática selecionadas por apresentarem níveis de IGF-I e/ou IGFBP-3 £ -1 DP para idade e sexo (89).

IGF-I (Gene IGF-I)

Woods e cols. descreveram um paciente com intensa deficiência no crescimento pré e pós-natal, surdez sensoneural e retardo mental (90). Os valores de GH e IGFBP-3 eram normais com níveis de IGF-I indetectáveis. O paciente apresenta uma deleção de 2 exons do gene IGF-I, resultando em uma proteína truncada, caracterizando a insensibilidade ao GH, também chamada síndrome de Laron tipo II (pós-receptor). Este achado torna evidente a participação da IGF-I não só no crescimento pós-natal, mas também no crescimento intrauterino, e possivelmente, no desenvolvimento neurológico.

A pesquisa de alterações no gene IGF-I em diversos pacientes com retardo de crescimento intra-uterino não identificou novas alterações neste gene. Com apenas um caso descrito até o momento, esta causa de baixa estatura provavelmente é extremamente rara.

IGF-IR (Receptor de IGF-I)

Pacientes com deleções da região cromossômica 15 q25-q26, onde está localizado o gene do receptor de IGF-I (IGF-IR) (91), apresentam também insensibilidade ao GH pós-receptor (Síndrome de Laron tipo II). Os pacientes apresentam retardo de crescimento intrauterino, micrognatia, alterações renais, hipoplasia pulmonar e deficiência de crescimento sem boa resposta ao uso de rhGH (92).

As principais características dos pacientes com insensibilidade ao GH e com GH bioinativo estão na tabela 5.

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CROMOSSOMOS SEXUAIS: O GENE SHOX

Um papel de genes localizados nos cromossomos sexuais no controle do crescimento foi sugerido por Jacobs e cols. em 1961 (93). Estes autores basearam sua hipótese em dados de um grupo de pacientes com amenorréia primária e baixa estatura; nessas pacientes, o cariótipo mostrava deleção, pelo menos, do braço curto do cromossomo X.

As alterações fenotípicas associadas ao cariótipo 45,X na síndrome de Turner, sendo a baixa estatura uma das mais freqüentes, seriam atribuídas à monozigose dos genes no cromossomo X que não sofreriam inativação e que seriam comuns aos cromossomos X e Y (94,95). Essa região homóloga no braço curto dos cromossomos sexuais foi chamada de região pseudoautossômica 1 (PAR1): banda Xp22.3 e banda Yp11.32 (96).

Rao e cols. identificaram o gene SHOX (Short stature HOmeoboX - containing gene), que faz parte da família homeobox (97), e origina dois diferentes transcritos por splicing alternativo, o SHOXa e SHOXb. Deleção e mutações nonsense e missense do gene SHOX foram encontradas (97-100) em pacientes com baixa estatura idiopática (velocidade de crescimento no terceiro percentil ou -2 desvios-padrão (DP) da média da população normal). A altura final desses pacientes mostrou que a haplo-insuficiência do SHOX reduz a estatura final em 10 a 12cm (101). Alterações do gene SHOX foram encontradas em 2,4% dos pacientes com baixa estatura idiopática, sem deformidades ósseas detectadas clínica ou radiologicamente (97,98,102-106).

Além disso, o SHOX foi definido como o gene relacionado à discondrosteose de Leri-Weill (107, 108) e pode estar alterado em pacientes com baixa estatura e algumas características fenotípicas da discondrosteose, com um quadro muito leve, muitas vezes notado apenas radiologicamente (99,101-103,105).

Acredita-se que a haplo-insuficiência do SHOX esteja relacionada à baixa estatura da síndrome de Turner, assim como a algumas de suas características fenotípicas (102,104,109,110).

Em conclusão, o gene SHOX está relacionado a uma situação peculiar, na qual mutações afetando um único gene envolvido no desenvolvimento podem levar a múltiplos fenótipos (110).

SÍNDROME DE NOONAN E O GENE PTPN11

A síndrome de Noonan é uma síndrome bem conhecida de anormalidades congênitas múltiplas, caracterizada por alterações faciais típicas, baixa estatura, defeitos cardíacos congênitos (mais freqüentemente estenose de valva pulmonar ou cardiomiopatia hipertrófica), deformidade torácica e criptorquidia em homens (111-118). Foi definida como uma entidade clínica distinta da síndrome de Turner em 1963 e pode ocorrer como uma doença esporádica ou em um padrão consistente com herança autossômica dominante (119).

O diagnóstico da síndrome de Noonan ainda é baseado apenas nas características clínicas; estabelecer o diagnóstico pode ser muito difícil, especialmente em idades mais avançadas, quando o fenótipo é menos típico. O diagnóstico clínico é baseado em um sistema de pontuação, com critérios maiores e menores, proposto por van der Burgt em 1994 (119) (tabela 6).

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A incidência estimada é de 1/1000 a 1/2500 nascidos vivos (116-119). A prevalência elevada da síndrome não sugere um rearranjo cromossômico ainda não detectado, deve-se considerar a heterogeneidade genética (120). Vários genes autossômicos dominantes diferentes poderiam ser responsáveis, assim como não podem ser excluídos genes dominantes ligados ao X. Também deve-se considerar a dificuldade de determinar se algumas das manifestações são parte da síndrome de Noonan ou resultam da inclusão de entidades etiologicamente distintas na categoria de síndrome de Noonan (121). Algumas das características clínicas são muito semelhantes às da síndrome de Turner, embora a função gonadal esteja geralmente preservada na síndrome de Noonan.

Em 2001, Tartaglia e cols. estudaram um gene localizado na região 12q 24.1, chamado PTPN11 (122). A proteína codificada por esse gene, SHP-2, é essencial em várias vias de transdução do sinal intracelular, incluindo as das cascatas de sinalização de fatores de crescimento, citoquinas e hormônios. A proteína SHP-2 tem um papel na modulação da proliferação, diferenciação e migração celular. Em 22 indivíduos (casos esporádicos e familiares) com a síndrome de Noonan, foram encontradas mutações no gene PTPN11 em 50% (7 casos esporádicos) (122). Portanto, nem todos os casos de síndrome de Noonan estão associados a mutações no gene PTPN11. Acredita-se que haja heterogeneidade genética. Além disso, também há grande variabilidade fenotípica da doença, sugerindo a presença de síndromes clínicas distintas, de diferentes etiologias, enquadradas sob o mesmo diagnóstico (120).

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem às Dras. Vivian Estefan, Maria Geralda Farah Osorio e Suely B. Oliveira pela dedicação no seguimento ambulatorial dos pacientes e à FAPESP pelo apoio financeiro (97/ 12611-0, 98/ 15267-0, 99/08655-7, 99/10692-8 e 00/14092-4).

Endereço para correspondência:

Ivo J.P. Arnhold

Laboratório de Hormônios e Genética Molecular

Disciplina de Endocrinologia - Hospital das Clínicas

Av. Dr. Enéas de Carvalho Aguiar 155

PAMB - 2ª andar, bloco 6

05403-900 São Paulo, SP

e.mail: iarnhold@usp.br

Abreviaturas: GH: hormônio de crescimento; GHBP: proteína carreadora de GH; IGF-I: insulin-like growth factor 1; IGFBP-3: proteína carreadora de IGF-I tipo 3; GHRH: hormônio liberador de GH; GHRHR: receptor de GHRH; rhGH: GH recombinante humano; GHR: receptor de GH; IGFR: receptor de IGF-I; kB: quilobase

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Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
20 Nov 2002
Data do Fascículo
Ago 2002

Histórico

Revisado
26 Jul 2002
Recebido
01 Jul 2002
Aceito
29 Jul 2002

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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Bases Genéticas dos Distúrbios de Crescimento

The Genetic Bases of Growth Abnormalities

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