Leptina, ghrelina e exercício físico

Leptin, ghrelin, and physical exercise

Resumos

A obesidade é atualmente um problema de saúde pública que provoca sérias conseqüências sociais, físicas e psicológicas. A etiologia da obesidade não é de fácil identificação, uma vez que a mesma é caracterizada como doença multifatorial de complexa interação entre fatores comportamentais, culturais, genéticos, fisiológicos e psicológicos. Recentes avanços na área de endocrinologia e metabolismo mostram que, diferentemente do que se acreditava há alguns anos, o adipócito sintetiza e libera diversas substâncias, não sendo apenas uma célula armazenadora de energia. Entre as substâncias liberadas pelo adipócito incluem-se a adiponectina, o fator de necrose tumoral-alfa, a interleucina-6 e a leptina. Especificamente, a leptina desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e no controle do peso corporal em mamíferos. Além disso, o hormônio ghrelina, recentemente descoberto, também parece influenciar o metabolismo energético e a obesidade. As alterações que o exercício físico provoca na fisiologia endócrino-metabólica podem contribuir sobremaneira para a prática clínica. Assim, essa revisão abordará os conhecimentos mais recentes sobre a leptina, a ghrelina e o papel dos diferentes tipos de exercício físico sobre estes hormônios. Os trabalhos mostram que a relação entre o exercício físico e a concentração plasmática desses peptídeos ainda não está clara. As razões para isso poderiam ser devidas aos diferentes protocolos de treinamento físico empregados nos estudos. Além disso, diferenças genéticas também podem explicar as discrepâncias entre os resultados obtidos em seres humanos, pois a existência de polimorfismo em alguns genes pode acarretar respostas celulares diferentes frente ao exercício físico.

Exercício físico; Leptina; Ghrelina; Obesidade

Obesity is a major public health problem in the Western world resulting in serious social, physical and psychological damages. The genesis of obesity is complex involving a variety of factors such as genetic, psychological, metabolic and environmental factors. Progress in endocrinology and metabolism show that adipocyte is considered now as an endocrine tissue producing several substance including adiponectin, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-6 and leptin. Specifically, leptin is the main peptide produced by the adipocyte and its serum concentration represents an important peripheral signal in the regulation of food intake and energy expenditure in mammals. In addition to leptin, a new peptide was discovered recently named ghrelin. Ghrelin, a peptide hormone identified in the stomach, is directly involved with the regulation of energy balance and obesity. Physical exercise has been used as a non-pharmacological tool in management of body weight and the effect of physical activity on weight control is an important issue for clinical studies in endocrinology field. Thus, this review will attempt to update the knowledge of leptin and ghrelin on the body weight regulation and the effect of exercise training on these peptide concentrations. It can be concluded that the relationship between physical exercise and the plasma concentration of these peptides is not clear. The reasons for that could be related to the differences in duration, intensity and frequency of the training program employed in each study. Indeed, most of the studies have not analyzed the intensity of training program by either plasma lactate concentration or maximum oxygen consumption. On the other hand, genetic basis could also explain the discrepancies found in some studies, since it has been shown that polymorphism for a variety of genes might be an important factor to determine the differences of cellular response to physical training.

Physical exercise; Leptin; Ghrelin; Obesity

REVISÃO

Leptina, ghrelina e exercício físico

Leptin, ghrelin, and physical exercise

Gustavo R. da Mota; Angelina Zanesco

Departamento de Educação Física, Instituto de Biociências, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Rio Claro, SP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

A obesidade é atualmente um problema de saúde pública que provoca sérias conseqüências sociais, físicas e psicológicas. A etiologia da obesidade não é de fácil identificação, uma vez que a mesma é caracterizada como doença multifatorial de complexa interação entre fatores comportamentais, culturais, genéticos, fisiológicos e psicológicos. Recentes avanços na área de endocrinologia e metabolismo mostram que, diferentemente do que se acreditava há alguns anos, o adipócito sintetiza e libera diversas substâncias, não sendo apenas uma célula armazenadora de energia. Entre as substâncias liberadas pelo adipócito incluem-se a adiponectina, o fator de necrose tumoral-a, a interleucina-6 e a leptina. Especificamente, a leptina desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e no controle do peso corporal em mamíferos. Além disso, o hormônio ghrelina, recentemente descoberto, também parece influenciar o metabolismo energético e a obesidade. As alterações que o exercício físico provoca na fisiologia endócrino-metabólica podem contribuir sobremaneira para a prática clínica. Assim, essa revisão abordará os conhecimentos mais recentes sobre a leptina, a ghrelina e o papel dos diferentes tipos de exercício físico sobre estes hormônios. Os trabalhos mostram que a relação entre o exercício físico e a concentração plasmática desses peptídeos ainda não está clara. As razões para isso poderiam ser devidas aos diferentes protocolos de treinamento físico empregados nos estudos. Além disso, diferenças genéticas também podem explicar as discrepâncias entre os resultados obtidos em seres humanos, pois a existência de polimorfismo em alguns genes pode acarretar respostas celulares diferentes frente ao exercício físico.

Descritores: Exercício físico; Leptina; Ghrelina; Obesidade

ABSTRACT

Obesity is a major public health problem in the Western world resulting in serious social, physical and psychological damages. The genesis of obesity is complex involving a variety of factors such as genetic, psychological, metabolic and environmental factors. Progress in endocrinology and metabolism show that adipocyte is considered now as an endocrine tissue producing several substance including adiponectin, tumor necrosis factor-a, interleukin-6 and leptin. Specifically, leptin is the main peptide produced by the adipocyte and its serum concentration represents an important peripheral signal in the regulation of food intake and energy expenditure in mammals. In addition to leptin, a new peptide was discovered recently named ghrelin. Ghrelin, a peptide hormone identified in the stomach, is directly involved with the regulation of energy balance and obesity. Physical exercise has been used as a non-pharmacological tool in management of body weight and the effect of physical activity on weight control is an important issue for clinical studies in endocrinology field. Thus, this review will attempt to update the knowledge of leptin and ghrelin on the body weight regulation and the effect of exercise training on these peptide concentrations. It can be concluded that the relationship between physical exercise and the plasma concentration of these peptides is not clear. The reasons for that could be related to the differences in duration, intensity and frequency of the training program employed in each study. Indeed, most of the studies have not analyzed the intensity of training program by either plasma lactate concentration or maximum oxygen consumption. On the other hand, genetic basis could also explain the discrepancies found in some studies, since it has been shown that polymorphism for a variety of genes might be an important factor to determine the differences of cellular response to physical training.

Keywords: Physical exercise; Leptin; Ghrelin; Obesity

A COMPREENSÃO DOS FATORES que influenciam o equilíbrio energético e a manutenção do peso corporal é de grande relevância nos dias atuais, uma vez que o número de pessoas com sobrepeso e obesidade tem aumentado de forma crescente no Brasil e em diversas partes do mundo. A obesidade é atualmente um problema de saúde pública que provoca sérias conseqüências sociais, físicas e psicológicas. As conseqüências físicas estão diretamente associadas a maiores riscos de morbidade e mortalidade, bem como doenças crônicas como hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemias (1). Deve-se salientar que a etiologia da obesidade não é de fácil identificação, uma vez que a mesma é caracterizada como doença multifatorial de complexa interação entre fatores comportamentais, culturais, genéticos, fisiológicos e psicológicos (2).

Recentes avanços na área de endocrinologia e metabolismo mostram que, diferentemente do que se acreditava há alguns anos, o adipócito não é apenas uma célula armazenadora de energia, mas sim capaz de sintetizar e liberar diversas substâncias, sendo hoje considerado um órgão endócrino (3). Entre as substâncias liberadas pelo adipócito incluem-se a adiponectina, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), alguns hormônios sexuais, a interleucina-6 e a leptina. Especificamente, a leptina desempenha importante papel no controle da ingestão alimentar e no controle do peso corporal em mamíferos (4). Além dos avanços no estudo da célula adiposa, um novo hormônio relacionado ao metabolismo foi descoberto recentemente, a ghrelina. A ghrelina é um peptídeo produzido pelas células do estômago e está diretamente envolvida na regulação do balanço energético em curto prazo. A atividade física representa a variável mais flexível do gasto energético em humanos (5). Considerando o papel da leptina e da ghrelina no gasto energético e a influência da atividade física na manutenção da perda de peso (6,7), essa revisão abordará os conhecimentos existentes sobre esses dois hormônios e a influência que o exercício físico pode promover no controle do peso corporal e nos níveis desses peptídeos.

LEPTINA

O hormônio denominado leptina foi descoberto no final de 1994 e rapidamente ganhou grande destaque na literatura científica internacional (8). Desde então, um grande número de pesquisas foi desenvolvido sobre o tema para melhor compreensão de sua função, principalmente com relação à regulação da ingestão energética e, conseqüentemente, o papel que este hormônio desempenha na obesidade (9-11).

O nome leptina é derivado do grego leptos, que significa magro (12,13). A leptina é um hormônio peptídico formado por 167 aminoácidos, transcrito a partir do gene ob, que foi originalmente clonado em camundongos. A mutação desse gene, ou sua deficiência, acarreta obesidade severa e diabetes tipo II nesses animais. O gene da leptina humana está localizado no cromossomo 7q31 e seu DNA tem mais de 15.000 pares de bases e existem três exons (8). A leptina é produzida, principalmente, no tecido adiposo branco e, quando injetada em camundongo ob/ob, o qual tem deficiência genética desse peptídeo, reduz o consumo de alimentos e aumenta o gasto energético (14). Por outro lado, quando a leptina é injetada no camundongo db/db, que apresenta deficiência do receptor de leptina, não há nenhuma perda de peso corporal ou diminuição do consumo energético (12).

Em humanos, a concentração plasmática de leptina está parcialmente relacionada ao tamanho da massa de tecido adiposo presente no corpo (15,16), pois seus níveis plasmáticos diferem em indivíduos com mesmo índice de massa corporal (17). Além disso, mulheres geralmente apresentam níveis maiores de leptina do que homens (11), e em algumas patologias, como o diabetes mellitus do tipo II, os níveis plasmáticos de leptina apresentam-se elevados. Assim, homens não diabéticos apresentam valores médios de, aproximadamente, 10 ng/ml comparados com 20 ng/ml em homens diabéticos. Esses valores são maiores em mulheres diabéticas (55 ng/ml) comparadas a mulheres não diabéticas (10 ng/ml) (18).

A tabela 1 apresenta valores de leptina plasmática encontrados em alguns estudos, com diferentes populações.

A estrutura da leptina é semelhante à das citocinas, como a interleucina-2. Uma de suas funções está relacionada ao controle da ingestão alimentar, atuando em células do núcleo arqueado do hipotálamo, no sistema nervoso central (3,10).

Além dos adipócitos, ela é sintetizada no estômago (19), na placenta (20) e na glândula mamária (21). Outro aspecto interessante com relação à leptina é que sua produção difere entre os adipócitos. Sabe-se, por exemplo, que a produção de leptina é maior no tecido adiposo subcutâneo do que no tecido visceral (11,22).

Os níveis de leptina podem ser influenciados por diversos fatores e substâncias. Uma exposição prolongada ao jejum diminui os níveis plasmáticos de leptina, ao passo que alimentação excessiva aumenta sua concentração (23). A composição da dieta, em especial o consumo de macro-nutrientes (24) e micronutrientes, tais como o zinco (25), e fatores hormonais influenciam seus níveis (26). Estudo avaliando adipócitos humanos isolados mostra que a infusão prolongada ou doses supra-fisiológicas de insulina aumentam os níveis circulantes de leptina (26), assim como a administração exógena de glicocorticóides (27). Por outro lado, isoproterenol e agonistas dos adrenorreceptores b₃ reduzem a expressão de mRNA e os níveis plasmáticos de leptina, bem como o fumo de cigarros (28-30). Várias citocinas, tais como o TNFa (31), interleucina-1 e interleucina-6, também aumentam a expressão de RNAm para a síntese de leptina (32).

Mecanismos de ação da leptina na ingestão alimentar

A leptina reduz o apetite através da inibição da liberação de neuropeptídeos relacionados ao apetite, como o neuropeptídeo Y (NPY) e o peptídeo relacionado à proteína Agouti (AGRP), que são peptídeos orexígenos (10). Atua também através do aumento da expressão e liberação de neuropeptídeos anorexígenos, como o hormônio estimulante de melanócito (a-MSH), o hormônio liberador de corticotropina (CRH) e substâncias sintetizadas em resposta à anfetamina e cocaína, no sistema nervoso central. Assim, altos níveis de leptina reduzem a ingestão alimentar enquanto baixos níveis induzem hiperfagia. Isso é comprovado em animais de laboratório obesos que apresentam baixos níveis ou total deficiência de leptina. Por isso, esse hormônio ficou conhecido como o "hormônio da saciedade". Uma falha na sua produção e/ou na sua ação sobre os receptores hipotalâmicos poderia desequilibrar positivamente o balanço energético, gerando o quadro de obesidade (12). No entanto, estudos realizados em humanos mostram que os níveis plasmáticos de leptina são elevados em obesos quando comparados com seus congêneres magros (16,33-35). Crianças pré-púberes e adolescentes obesos também apresentam níveis de leptina mais elevados do que indivíduos magros da mesma faixa etária (36).

Além de seu importante papel no metabolismo, a leptina também parece participar no controle dos sistemas hematopoiético (37), imune (38), reprodutor (39), cardiovascular (40,41) e no metabolismo ósseo (42).

Resistência à leptina na obesidade humana

Quando os primeiros trabalhos reportaram que a administração exógena de leptina em camundongos ob/ob (obesos) provocava redução da hiperfagia e do peso corporal nesses animais (14), gerou-se grande expectativa a respeito de sua utilidade no tratamento da obesidade em seres humanos. A esperança de utilizar a leptina exógena no tratamento de humanos obesos foi ainda intensificada pois, até o momento, existem apenas duas drogas aprovadas pelo Food and Drug Administration para o tratamento e controle da obesidade, a sibutramina e o orlistat (43). Assim, a utilização de leptina exógena poderia ser uma nova abordagem no tratamento da obesidade, pois estudos mostraram que a administração de leptina em roedores promoveu redução do peso corporal (10,14). A deficiência de leptina em obesos que respondem a sua administração exógena é baixa, cerca de 5 a 10%. Realmente, poucos casos em humanos foram caracterizados clinicamente como apresentando deficiência de leptina. Além disso, a administração exógena de leptina, como tratamento da obesidade humana, não reproduziu os resultados obtidos em animais de laboratório (44). A grande maioria de pessoas obesas apresenta quadro de resistência à leptina, ou seja, apresentam grandes quantidades de leptina na circulação, mas seu efeito de saciedade e inibição do apetite não ocorre. Dessa forma, a eficácia da administração de leptina a esses indivíduos permanece duvidosa e sua eficácia ainda não foi comprovada. Seria interessante identificar quais os possíveis defeitos nos receptores e mecanismos pós-receptor de leptina, no hipotálamo, que poderiam ser responsáveis pela resistência à leptina, encontrada em humanos obesos (12,45).

Leptina e exercício físico em ratos

Vários trabalhos têm mostrado que os níveis plasmáticos de leptina são reduzidos após o treinamento físico em animais (45-47). Steinberg e cols. (45) constataram que o treinamento de endurance em esteira, com velocidade de 21 m/min, 5 dias por semana, 2 horas/sessão, durante 4 semanas reverte, parcialmente, a resistência à leptina induzida pela dieta hiperlipídica. Resultados semelhantes foram encontrados por Jen e cols. (47) e Estadella e cols. (48), os quais verificaram que o treinamento de endurance em ratos evitava o aumento dos níveis plasmáticos de leptina induzido por dieta hiperlipídica. Estadella e cols. (48) observaram que a diminuição nos níveis de leptina era acompanhada, também, por menores ganhos de peso corporal e massa adiposa, e níveis mais baixos de triglicérides séricos e insulina. Por outro lado, no estudo de Jen e cols. (47) a queda nos níveis de leptina foi independente da redução na gordura corporal. Portanto, os estudos em animais mostram, de maneira geral, que os níveis plasmáticos de leptina são reduzidos após um programa de treinamento físico.

Leptina e exercícios aeróbios em humanos

Nos últimos anos, foram conduzidos diversos estudos, inclusive de revisão, com o intuito de verificar a relação existente entre o tipo de atividade física praticado, a composição corporal e os níveis plasmáticos de leptina em atletas, pessoas ativas e sedentárias (33,34,49-52).

Com relação ao exercício físico dinâmico de longa duração, com predominância aeróbia, os dados são conflitantes. Alguns autores não observaram qualquer alteração nos níveis plasmáticos de leptina (33,49), enquanto outros mostraram ter havido redução nos mesmos (51,53).

Leptina e exercício agudo

Diversos estudos mostram que os níveis plasmáticos de leptina não se alteram em função de exercícios aeróbios agudos em atletas ou não atletas (54-57).

Weltman e cols. (55) desenvolveram um protocolo de exercício com o objetivo de verificar se a concentração plasmática de leptina era dependente da intensidade do exercício aeróbio (corrida em esteira rolante por 30 minutos). Para tanto, os voluntários executaram o mesmo exercício, em diferentes dias, com diferentes intensidades baseadas no limiar de lactato sangüíneo individual. Os resultados demonstraram que a intensidade do exercício aeróbio não modifica os níveis plasmáticos de leptina logo após o esforço, nem após a recuperação. Mais recentemente, Zoladz e cols. (57) verificaram que os níveis de leptina permanecem inalterados após uma sessão aguda de exercício aeróbio, confirmando resultados prévios.

Dirlewanger e cols. (58), estudando os efeitos da atividade física moderada sobre a concentração plasmática de leptina, estudaram 11 indivíduos magros e saudáveis em três ocasiões diferentes, durante 3 dias consecutivos: (a) em equilíbrio energético sem exercício; (b) em estado de equilíbrio energético negativo, utilizando o exercício de pedalar duas vezes por dia, por 30 minutos, com 60 W de intensidade, e (c) em situação de equilíbrio energético com exercício. A concentração plasmática de leptina, em jejum no quarto dia de cada ocasião, não foi diferente para os três procedimentos experimentais. Com isso, os autores concluíram que o exercício físico não tem efeito direto sobre a leptinemia quando a composição corporal não é alterada.

Estudos em crianças e adolescentes sedentários, com e sem obesidade, mostraram que teste incremental, com aumento progressivo da intensidade do exercício, executado em esteira rolante não modificava a leptinemia (36).

A ausência de alterações na concentração de leptina pode estar relacionada ao tempo de coleta após a sessão de exercício físico. Como a leptina está, direta ou indiretamente, envolvida no controle do equilíbrio energético do organismo em longo prazo, poderia haver necessidade de um tempo maior para a coleta, para que modificações fossem realmente notadas em resposta ao exercício. Neste sentido, Landt e cols. (53) demonstraram que a concentração plasmática de leptina diminuía 32% em ultramaratonistas após atividade extenuante constituída de 101 milhas de corrida, com 35,8 ± 11,1 horas de duração e grande gasto energético. Com relação ao tempo de coleta, Nindl e cols. (59) estudaram indivíduos fisicamente ativos empregando exercícios com pesos e observaram que, somente após 9 horas, os níveis de leptina estavam diminuídos. De forma semelhante, outro estudo mostrou que a concentração plasmática de leptina só diminuía após 24 e 48 horas depois da interrupção da sessão de exercícios. Nesse caso, o esforço era de natureza aeróbia, a 70% do VO₂máx, durante uma hora (60). Resultados parecidos também foram relatados por Keller e cols. (61), que verificaram que o ato de pedalar por três horas diminuiu a concentração plasmática de leptina.

Leptina e exercício crônico

Em geral, em estudos crônicos de curta duração, não superior a 12 semanas, observa-se redução da leptinemia tanto em humanos (62) quanto em animais de laboratório (45-48). Por outro lado, existem resultados conflitantes quando se analisa o estudo do efeito do exercício físico de longa duração sobre os níveis circulantes de leptina. Alguns estudos mostram diminuição (63,64) e outros nenhuma alteração (33,51,65).

Pérusse e cols. (33) recrutaram 97 indivíduos adultos obesos e sedentários, sendo 51 homens e 46 mulheres, que treinaram por 20 semanas, em cicloergômetro, com freqüência semanal de 3 vezes e intensidade inicial de 55% e final de 75% do VO₂máx. Os resultados mostraram que, apesar de o VO₂máx ter melhorado significativamente após as 20 semanas, tanto homens quanto mulheres não apresentaram qualquer modificação nos níveis plasmáticos de leptina. Recentemente, em nosso laboratório avaliamos o efeito do exercício aeróbio por 24 semanas em mulheres obesas de meia-idade, a 50% da freqüência cardíaca máxima, e também não encontramos qualquer alteração nos níveis séricos de leptina (65).

Por outro lado, Pasman e cols. (63), investigando homens obesos durante 16 meses de intervenção dietética e de exercícios aeróbios, verificaram que os níveis plasmáticos de leptina eram diminuídos no grupo treinado fisicamente. Similarmente, após um ano de intervenção com exercícios aeróbios e diminuição de consumo alimentar, foi observada redução na concentração de leptina em homens com síndrome metabólica (64).

Em atletas, poucos estudos foram realizados na tentativa de encontrar alguma correlação entre os níveis plasmáticos de leptina e alguma variável que poderia influenciar a performance dos mesmos. Uma pesquisa recente mostrou que a concentração plasmática de leptina não estava alterada neste tipo particular de população. Tanto em atletas que praticam exercícios de natureza aeróbia (51) como naqueles que executam altos níveis de força muscular (34) os níveis plasmáticos de leptina são semelhantes ao de seus congêneres não-atletas.

Portanto, até o momento não existem resultados conclusivos sobre os efeitos do exercício aeróbio sobre os níveis plasmáticos de leptina em humanos. A razão para isso poderia estar relacionada ao tempo de coleta após a sessão do exercício, assim coleta de sangue por 24 horas seria necessária para monitorar a evolução temporal da concentração plasmática da leptina em resposta ao exercício. Bases genéticas também poderiam contribuir para os resultados conflitantes. Sabe-se que a existência de polimorfismo em alguns genes pode influenciar a resposta do organismo frente ao exercício físico. No entanto, pouco se sabe sobre a relação entre genética e exercício físico, até o momento.

Leptina e exercícios com pesos em humanos

Como em quase todas outras áreas do conhecimento científico relacionado ao movimento humano, a maioria dos estudos sobre leptina estudou o efeito do treinamento aeróbio, e poucos trabalhos existem relacionados ao treinamento com pesos (musculação) e leptina. Um estudo envolvendo jovens fisiculturistas e jovens sedentários, com sobrepeso ou com peso considerado normal, demonstrou que os níveis de leptina eram semelhantes entre os grupos e que o treinamento com pesos com objetivo de hipertrofia muscular, portanto, não influenciava a concentração de leptina independentemente das variações na composição corporal encontradas (66).

Kanaley e cols. (18), estudando pacientes diabéticos, observaram redução no nível plasmático de leptina na fase aguda do programa de treinamento físico com pesos, mas nenhuma alteração foi encontrada, cronicamente, após seis semanas desse tipo de treinamento. Outro estudo interessante, com mulheres obesas após a menopausa, encontrou redução de 36% no nível plasmático de leptina após 16 semanas de treinamento com pesos associado à redução de peso corporal. Por outro lado, as mulheres do mesmo estudo que faziam apenas o treinamento com pesos, mas não participavam do esquema de redução ponderal, não apresentavam qualquer alteração no nível plasmático de leptina (67).

Recente estudo comparou diferentes protocolos comumente utilizados de treinamento com pesos (força máxima, hipertrofia muscular e resistência muscular localizada), em dias diferentes, além de outro dia de controle, sem exercício algum, nas mesmas condições, para observar o comportamento dos níveis plasmáticos de leptina. Não houve nenhuma alteração na concentração plasmática de leptina entre os diferentes tipos de protocolos empregados (68).

Assim, estes estudos mostram que os níveis de leptina parecem não ser influenciados pelos exercícios com pesos, independentemente do protocolo empregado, seja realizado baixo número de repetições com grande peso ou alto número de repetições empregadas com pequeno peso opondo-se ao movimento.

GHRELINA

A ghrelina é um hormônio relativamente novo que foi descoberto em 1999 por um grupo de pesquisadores japoneses. É um peptídeo composto por 28 aminoácidos que apresenta duas isoformas: a acilada e a não acilada (69). Secretada principalmente pelas células do estômago, a ghrelina atua no sistema nervoso central sinalizando a necessidade de ingerir alimentos. Seu papel no controle do metabolismo tem sido recentemente estudado, e observou-se que a administração de ghrelina em ratos induz ao comportamento de ingestão alimentar, redução no gasto metabólico e obesidade (70). A ghrelina é sintetizada pelas células da camada mucosa da região fúndica do estômago. Além das células do estômago, uma proporção menor de ghrelina é sintetizada no hipotálamo, duodeno, coração, rins e nos pulmões (71,72). Assim, a secreção de ghrelina é inibida pela ingestão de nutrientes, pois estes estimulam a secreção de vários outros hormônios intestinais e pancreáticos que controlariam a sua liberação (73). O núcleo arqueado do hipotálamo é o maior sítio regulador da ingestão alimentar e do peso corporal, contendo neurônios orexígenos e anorexígenos. Os neurônios orexígenos liberam o NPY e o AGRP. A ghrelina estimula a liberação destes peptídeos que são potentes estimuladores do apetite (69).

Os níveis plasmáticos de ghrelina são baixos em sujeitos obesos quando comparados com sujeitos magros (74), enquanto indivíduos com dieta de baixo teor calórico, sob treinamento físico crônico, ou com anorexia nervosa apresentam níveis de ghrelina elevados. As causas destas diferenças ainda não são conhecidas. Além disso, estudos recentes observaram que os níveis séricos de ghrelina são três a quatro vezes maiores em crianças com a Síndrome de Prader-Willi do que obesos controles. Especula-se que a ghrelina pode ser um fator orexígeno que contribui acentuadamente para o apetite voraz e, conseqüentemente, a obesidade vista nessa síndrome (76).

O nome ghrelina vem do prefixo ghre de origem Proto-Indo-Européia, que dá origem a growth, do inglês "crescimento" (69). O sufixo relin (em inglês release) dá um sentido semântico (liberador de GH). A ghrelina é um poderoso estimulador da liberação do hormônio de crescimento (GH), agindo diretamente nos somatotrófos hipofisários e indiretamente nos neurônios secretores de GHRH do núcleo arqueado do hipotálamo, através da ativação dos receptores GHS-R1a, pertencentes à família dos receptores acoplados à proteína G. Assim, a grelina é o ligante endógeno dos receptores órfãos GHS que estão presentes na hipófise e no hipotálamo (75). O papel da ghrelina no metabolismo de indivíduos normais foi estudado por diferentes laboratórios de pesquisa, mostrando que a ghrelina aumenta a ingestão alimentar e que, na situação pós-prandial, seus níveis ficam reduzidos. No entanto, em sujeitos obesos os níveis de ghrelina são baixos e sua concentração pós-prandial não se modifica em reposta à ingestão alimentar. As razões pelas quais os indivíduos obesos não apresentam mudança nos níveis plasmáticos de ghrelina após a ingestão alimentar ainda não são claras (77,78).

Sabe-se que sujeitos obesos possuem hipossecreção de GH e ghrelina, e que a administração exógena de ghrelina nestes indivíduos não altera essa situação. Somente dieta hipocalórica, por longo período, e acentuada redução ponderal pode restaurar os níveis plasmáticos de ambos (79). Assim, é plausível admitir que outros fatores estão envolvidos na deficiência de GH e ghrelina em obesos.

Ghrelina e exercício físico

Poucos estudos foram realizados para verificar os efeitos do exercício físico sobre os níveis plasmáticos de ghrelina. Esse fato é compreensível em virtude de esse hormônio ser relativamente novo. Entretanto, os poucos trabalhos realizados mostram que os níveis plasmáticos de ghrelina não se modificam em resposta ao exercício. Um estudo foi realizado com o objetivo de caracterizar os níveis plasmáticos da ghrelina durante exercício submáximo, de caráter predominantemente aeróbio, em adultos saudáveis e deficientes de GH. Como era esperado, o exercício provocou aumento na concentração de GH ao final da sessão apenas nos indivíduos controle, enquanto que nos pacientes, deficientes de GH, não houve qualquer alteração em relação aos valores de repouso. Interessantemente, os níveis plasmáticos de ghrelina também não se alteravam em quaisquer das situações, em ambos grupos (80). Analisando indivíduos obesos durante um programa de redução ponderal relativamente curto (três semanas), incluindo restrição calórica, exercícios físicos, aconselhamento psicológico e educação nutricional, observou-se que os obesos apresentavam menores níveis de ghrelina do que os indivíduos pertencentes ao grupo controle, de indivíduos saudáveis não obesos. Após o período de três semanas, apesar de os obesos reduzirem o peso corporal e o IMC, nenhuma alteração ocorreu com relação aos níveis de ghrelina (81).

Foster-Schubert e cols. (82) verificaram que após um ano de intervenção com exercícios aeróbios em mulheres com sobrepeso, após a menopausa, a concentração plasmática de ghrelina aumentou. Esse aumento ocorreu mesmo na ausência de dieta ou alterações no consumo energético. Entretanto, segundo os autores, o incremento dos níveis de ghrelina ocorreu não pelo exercício em si, mas pela perda de peso (82). Cem dias de experimento com sessões de exercícios duas vezes ao dia em bicicleta ergométrica, com intenção de provocar equilíbrio energético negativo, não alterou os níveis plasmáticos de ghrelina em 12 pares de irmãos gêmeos (83).

Portanto, podemos concluir pelos estudos descritos acima que o exercício físico aeróbio não promove qualquer alteração nos níveis plasmáticos de ghrelina. A razão para isso ainda não é clara, pois ainda não se conhece qual ou quais seriam os mecanismos de controle neuro-hormonal da secreção de ghrelina.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O estudo do metabolismo e os fatores endógenos que contribuem para a manutenção do peso corporal são de grande relevância na área de endocrinologia e metabolismo. O papel do exercício físico na prevenção e/ou tratamento da obesidade é um tema atual e de fundamental importância para a manutenção da qualidade de vida da população. Assim, as possíveis alterações que o exercício físico provoca na fisiologia endócrino-metabólica podem contribuir sobremaneira para a prática clínica.

Em resumo, os trabalhos mostram que a relação entre o exercício físico e a concentração plasmática de leptina não está clara, alguns estudos mostram redução dos seus níveis enquanto outros falham em encontrar qualquer alteração. As razões para isso poderiam ser devidas aos diferentes protocolos de treinamento físico empregados nos estudos e ao tempo de coleta após a sessão do exercício físico. Com relação à ghrelina, os resultados mostram que seus níveis plasmáticos não se alteraram em resposta ao exercício físico. No entanto, ainda existem poucos trabalhos avaliando o efeito do exercício físico e os níveis de ghrelina. Além disso, diferenças genéticas devem ser levadas em consideração, uma vez que a existência de polimorfismo em alguns genes pode acarretar respostas celulares diferentes frente ao exercício físico.

Recebido em 05/10/05

Revisado em 30/03/06

Aceito em 10/07/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Abr 2007
• Data do Fascículo
  Fev 2007

Histórico

• Aceito
  10 Jul 2006
• Revisado
  30 Mar 2006
• Recebido
  05 Out 2005