Resumo em Português:
A contribuição maior da ciência brasileira ao genoma humano foi trazida pelo Projeto Genoma Humano do Câncer (Human Genome Cancer Project - HCGP) uma parceria da FAPESP e do Ludwig Institute for Cancer Research e desenvolvido por 29 diferentes laboratórios de seqüenciamento e um centro de bioinformática. Foram seqüenciados mais de 1 milhão de fragmentos gênicos expressos (expressed sequences tags, ESTs), provenientes de diferentes tumores humanos. Grande parte destes dados é de acesso público através da website do Gene Bank (<A HREF="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/">www.ncbi.nlm.nig.gov</A>), mantido pelo NCBI - National Center for Biotechnology Information. Atualmente, diversos projetos estão em desenvolvimento utilizando informações geradas no HCGP e abrangem observar a expressão diferenciada dos genes em diferentes tumores, caracterização completa de genes específicos, assim como o estudo funcional e estrutural dos produtos protéicos. É promissora a perspectiva de que num futuro próximo, diferentes resultados provenientes destas investigações possam trazer benefícios preventivos, prognósticos e clínicos em câncer e outras doenças.Resumo em Inglês:
The Human Cancer Genome Project - HCGP - has been the most important contribution of Brazilian science to the understanding of the Human Genome. This project was co-sponsored by FAPESP (São Paulo Research Foundation) and the Ludwig Institute for Cancer Research. Twenty-nine sequencing laboratories integrated by a bioinformatic service and a laboratory carried out the project. This effort has generated more than 1 million of expressed sequence tags (ESTs) in various human cancers. Most of these sequences are available to public accessing at NCBI Gene Bank (<A HREF="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/">www.ncbi.nlm.nih.gov</A> by ORESTES keyword). Currently there are several ongoing projects that utilize the information and genomic library generated by HCGP. These studies are focused in the characterization of a complete physical map of genes, differential gene expression in tumors and also in the structural and functional understanding of the expressed gene. In the future, the generated knowledge would contribute to new insights into the prevention, diagnosis and therapeutic procedures in cancer and other diseases.Resumo em Português:
Uma das principais ações dos estímulos hormonais é a modulação da expressão dos genes. Visto que a taxa de transcrição do gene é o maior determinante da sua expressão, os mecanismos moleculares pelos quais a transcrição gênica é regulada têm ganhado interesse crescente e se tornado um dos tópicos principais da Endocrinologia Molecular. Neste artigo, os autores reviram criticamente os aspectos teóricos e as aplicações das técnicas mais utilizadas em estudos da transcrição gênica. As vantagens e os senões dos métodos usados para definição e mapeamento das seqüências regulatórias 5', para teste das interações DNA-proteína, para identificação dos nucleotídeos necessários à interação com fatores de transcrição e para clonagem dos fatores regulatórios trans são discutidos.Resumo em Inglês:
One of the major actions of hormonal stimuli is the modulation of the expression of the genes. Since the rate of gene transcription is the major determinant of gene expression, the molecular mechanisms by which gene transcription are regulated have gained increasing interest and has become a major topic in Molecular Endocrinology. In this paper, the authors critically reviewed both the theoretical aspects and the applications of the techniques mostly used in the studies of gene transcription. The advantages and caveats of methods used for definition and mapping of 5' regulatory sequences, for testing of DNA-protein interactions, in the identification of the nucleotides required for the interaction with transcription factors and in the cloning of transacting regulatory factors are discussed.Resumo em Português:
A área de endocrinologia genética e oncológica tem sido alvo de enorme avanço nos anos recentes. A descoberta de genes responsáveis por neoplasias hereditárias nas últimas décadas representou uma fonte importante de informações concernentes à avaliação de risco, prevenção e aconselhamento genético. Neste particular, a caracterização do gene responsável pela neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2) representou a "pedra angular" para o desenvolvimento do campo de oncogenética clínica. Portanto, estima-se que o estudo genético e funcional das neoplasias hereditárias será igualmente capaz de liderar o avanço para um melhor manuseio clínico e terapêutico destas doenças. Um dos grandes desafios do futuro reside em se entender o intrincado mecanismo de interação entre genes e proteínas no controle do desenvolvimento e regulação dos diferentes sistemas biológicos. Uma das conseqüências mais antecipadas deste avanço é a sua aplicação para o tratamento específico e "individualizado" de todas as doenças humanas. Esta breve revisão tratará de aspectos gerais que envolvem o processo de identificação de novos genes e sua associação com condições clínicas específicas. As técnicas clássicas de clonagem serão apresentadas ao lado de estratégias modernas de identificação e análise de genes. O papel da bioinformática no Projeto Genoma Humano e o imenso potencial que esta informação traz para acelerar o processo de caracterização de novos grupos de genes serão brevemente discutidos.Resumo em Inglês:
The field of endocrine and cancer genetics has grown remarkably in the past few years. The discovery of genes responsible for inherited forms of cancer has already given us powerful tools for cancer risk assessment, pre-morbid prediction and genetic counseling. The discovery of the susceptibility gene for multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2) was fundamental in developing the field of clinical cancer genetics. It is hoped that further genetic and functional studies of hereditary cancers, including inherited endocrine neoplasia syndromes, will also lead the way to improved clinical management ability in prevention and treatment areas alike. One of the greatest challenges that lie ahead is to understand the intricate mechanism of gene-protein interactions that control development and regulation of multiple biological systems. One of the most anticipated consequences of this progress is that it will bring further insight and tools that will also enable full translation into therapeutic options that can be tailored to patients according to their most specific "molecular requirements". This brief review covers general aspects of the gene discovery process and further association with specific disease phenotypes. Traditional cloning techniques will be listed side by side with modern strategies for gene discovery and analysis. The role of bioinformatics in the progress of the Human Genome Project and the enormous potential that derives from this information towards the identification of novel genes will be addressed.Resumo em Português:
Nos últimos 25 anos, o reconhecimento dos mecanismos genético-moleculares implicados na gênese e na progressão do câncer tem permitido obter novos métodos de diagnóstico e de acompanhamento, redirecionando de forma drástica a terapêutica do paciente com neoplasia. Alguns marcadores moleculares já estão sendo utilizados na rotina e deverão prover testes sensíveis e específicos para o diagnóstico precoce, estadiamento e acompanhamento do paciente com câncer. As características moleculares de cada tumor deverão permitir predição do seu comportamento, ajudando a delinear estratégias terapêuticas mais efetivas. Apresentamos de forma didática os principais mecanismos controladores do ciclo celular e do crescimento, definindo a importância de oncogenes erroneamente ativados e de genes supressores tumorais perdidos ou não-funcionantes, dos genes envolvidos na programação e manutenção da vida celular e de outros genes que atuam no processo de tumorigênese. Os mecanismos de progressão tumoral, invasão e metastatização à distância são revistos enfatizando-se a aplicação prática do conhecimento a respeito de tais mecanismos. Lembramos o papel da instabilidade genética e dos fenômenos epigenéticos na definição fenotípica do câncer, sugerindo as aplicações da genética molecular na terapia gênica do câncer.Resumo em Inglês:
Over the past 25 years, knowledge of the genetic-molecular mechanisms involved in the genesis and progression of cancer have helped to obtain new diagnostic and follow up methods that have drastically redirected the therapeutics used in patients with neoplasia. Some molecular markers are already being routinely used and should provide sensitive and specific tests for early diagnosis, staging and follow up of cancer patients. The molecular characteristics of each tumor should help in predicting its behavior and outlining more effective therapeutic strategies. We have used a didactic manner of presenting the main mechanisms that control the growth and cellular cycle, defined the importance of erroneously activated oncogenes and tumor suppressor genes that are lost or non-functioning, genes involved in programming and maintaining cell life as well as other genes that participate in the tumorigenic process. The mechanisms of tumor progression, invasion and metastasis are reviewed placing an emphasis on the practical application of the knowledge related to these mechanisms. The role of genetic instability and epigenetic changes in the definition of cancer phenotype have been underscored, suggesting the application of molecular genetics in the gene therapy of cancer.Resumo em Português:
Os corticotrofinomas representam aproximadamente 80% dos casos de síndrome de Cushing de origem endógena em adultos. Na última década, foram feitos avanços consideráveis na compreensão do desenvolvimento da hipófise anterior, na patogênese dos tumores hipofisários e nos fatores envolvidos na progressão tumoral. A aplicação do conceito geral de tumorigênese é adequada aos tumores corticotróficos, sendo este um processo que envolve várias etapas, resultantes da interação de eventos iniciadores e subseqüentemente de fatores promotores, sendo portanto multifatorial. De modo geral, oncogenes e genes de supressão tumoral freqüentemente relacionados a outros tipos de tumores não parecem contribuir neste processo, embora alteração na expressão de alguns destes genes, como p53, p16 e PTTG, possa estar relacionada a um comportamento fenotípico mais agressivo. A investigação das vias regulatórias específicas dos corticotrofos, principalmente a estrutura e a expressão dos genes dos receptores do CRH, AVP e GR também não evidenciou a presença de mutações. Entretanto, é possível que alterações em regiões promotoras ou em co-fatores que regulam estes genes possam estar presentes. Estudos futuros sobres os mecanismos de regulação da célula corticotrófica normal e tumoral deverão contribuir na definição de marcadores prognósticos e no desenvolvimento de novas modalidades de tratamento.Resumo em Inglês:
Corticotropinomas represent approximately 80% of the etiology of Cushing's syndrome in adults. In the past decade remarkable advances in the knowledge of the normal anterior pituitary development, in the pathogenesis of the pituitary tumors, as well as in the factors involved in the tumoral progression have been made. General principles of tumorigenesis are valid in corticotrophic tumors and it is clear that this is a multistep and multifactorial process, resulting from the interaction of initiating and promoting events. Most of the oncogenes and tumor suppressor genes related to other tumor types do not seem to contribute in this process, although abnormal expression of some of these genes, like PTTG, p53 and p16 can be related to a more aggressive phenotypic behavior. Investigation of the corticotrophic-specific regulatory pathways, mainly the structure and expression of the CRH, AVP, and GR receptor genes has also not shown significant abnormalities. However, it is possible that disruption in regulatory regions of these genes or in their transcription factors could be involved. Future studies in the regulatory mechanisms of both normal and tumoral corticotrophic cells could contribute in defining better prognostic markers and eventually in the development of new therapeutic strategieResumo em Português:
Esta revisão resume o papel da patogênese molecular das mutações do gene da proteína Gsalfa em doenças endócrinas. As proteínas G transmitem o sinal celular de receptores de membrana 7TM. Este sistema pode ser ativado por fotons de luz, odorantes e hormônios (LH, FSH, TSH, PTH, etc). Seu efetor é a adenilato-ciclase que induz a formação de AMPc. A proteína G inativa é heterotrimérica e associada ao GDT. Receptores que ativam a proteína Gsalfa dissociam o GDT para GTP, enquanto a atividade intrínseca GTPase hidrolisa o GTP, mantendo a proteína Gsalfa no estado inativo, ligado ao GDP. Mutações no gene GNAS1, que codifica a proteína Gsalfa, alteram sítios altamente conservados (Arg201 e Gln227), críticos para a atividade GTPase, levando à ativação constitutiva do sinal celular. Tais mutações são encontradas em raros tumores endócrinos, na fibrodisplasia óssea e na síndrome de McCune Albright. Ao contrário, mutações inativadoras podem levar à osteodistrofia hereditária de Albright, se transmitidas pelo alelo paterno e pseudohipoparatireoidismo tipo Ia, se transmitidas pelo alelo materno. Em ratas com knockout, o gene Gnas sofre o fenômeno de imprinting tecido específico. Em tumores de hipófise, o gene GNAS1 também sofre imprinting com expressão preferencial do alelo materno. No pseudohipoparatireoidismo tipo Ib, um defeito do imprinting na região promotora do exon 1A do gene GNAS1 parece justificar a resistência renal isolada ao PTH. Estes exemplos ilustram como defeitos da proteína Gsalfa podem ser responsáveis pela patogênese molecular de diferentes doenças endócrinas.Resumo em Inglês:
This review summarizes the role of the molecular pathogenesis of Gsalpha protein gene in endocrine disease. G proteins transmit the cellular signal of 7 transmembrane receptors (7TM). Agonists as light photons, odorants and hormones (LH, FSH, TSH, PTH, etc) can activate the system. The effector of Gsalpha protein is adenyl-cyclase, which induces the formation of cAMP. The receptors that activate Gsalpha protein dissociates GDT into GTP, while the intrinsic GTPase activity hydrolyses GTP, keeping Gsalpha protein in its inactive state, bound to GDP. Mutations in the GNAS1 gene, which codifies the Gsalpha protein, alter highly conserved sites (Arg201 and Gln227) that are critical for GTPase activity, leading to the constitutive activation of cell signaling. Such mutations are found in rare endocrine tumors, bone fibrodysplasia and McCune Albright syndrome. Conversely, inactivating mutations can lead to Albright hereditary osteodystrophy or pseudohypoparathyroidism type Ia, when transmitted by the paternal or maternal alleles, respectively. In knockout female mice the Gnas gene exhibits the phenomenon of tissue-specific imprinting. In pituitary tumors the GNAS1 gene also undergoes imprinting, when expressed preferably by the maternal allele. In pseudohypoparathyroidism type Ib, a defect of imprinting in the promoter region of exon 1A of GNAS1 gene appears to justify the isolated renal resistance to PTH. These examples illustrate how defects in Gsalpha protein can be responsible for the molecular pathogenesis of different endocrine disorders.Resumo em Português:
Esta revisão apresenta aspectos de utilidade prática da tumorigênese tiroideana. O mais importante é a possibilidade de se fazer o diagnóstico genético precoce dos indivíduos portadores de mutações do gene RET em famílias com carcinoma medular de tiróide e neoplasia endócrina múltipla tipo 2. Além disso, discutem-se dados relativos à patogênese molecular dos carcinomas diferenciados da tiróide, relacionados aos rearranjos entre RET e outros genes no caso do carcinoma papilífero (RET/PTC) e entre PAX-8 e PPARg1 no carcinoma folicular da tiróide. A seguir, analisam-se as mutações que causam ganho de função no receptor de TSH, causadoras dos nódulos autônomos. Finalmente, apresenta-se o emprego do RNA mensageiro da tiroglobulina no seguimento de pacientes com câncer de tiróide.Resumo em Inglês:
In this review we present practical aspects of thyroid molecular tumorigenesis. The most important issue is the molecular diagnosis of affected patients with RET mutations in families with medullary thyroid carcinoma and multiple endocrine neoplasia type 2. In addition, we discuss the molecular pathologenesis of differentiated thyroid carcinoma, like the data on RET/PTC rearrangements in papillary carcinoma and PAX8-PPARg1 rearrangement in follicular carcinoma. Subsequently, we present gain of function mutations in thyroid nodules and finally we conclude discussing the use of messenger RNA of thyroglobulin in the follow-up of patients with differentiated thyroid cancer.Resumo em Português:
O hipotireoidismo congênito (HC), detectado em recém-nascidos rastreados ao nascer, é causado por anomalias na organogênese (agenesia, tireóide ectópica, hipoplasia tireóidea) ou por defeitos específicos na hormonogênese. Mais raramente, o hipotireoidismo congênito tem origem em defeitos genéticos centrais, localizados no eixo hipotálamo-hipófise ou em mutações do gene do TSH-beta ou no receptor de TSH. Defeitos específicos da hormonogênese são causados por mutações no gene codificador para a proteína transportadora de iodeto (NIS), no gene da peroxidase (TPO), no gene traduzindo a pendrina (síndrome de Pendred), no gene da tireoglobulina, além de mutações que afetam o receptor de hormônio tireóideo (resistência genética ao HT) ou aos vários defeitos no transporte de HT na circulação periférica. Na maioria dos casos, os defeitos genéticos indicados criam condições para fenótipo com bócio e grau variável de hipotireoidismo, podendo a mutação genética ter expressão variável durante a vida adulta.Resumo em Inglês:
Congenital hypothyroidism (CH), as seen in the neonatal period, is predominantly caused by defects in the organogenesis (athyreosis, ectopic thyroid, thyroid hypoplasia) or by specific defects in hormonogenesis (dyshormonogenesis). Central hypothyroidism is rare, being linked to specific transcription factors involved in the maturation of the hypothalamic-pituitary axis or by mutations in the TSH-beta gene. Dyshormonogenesis may be caused by mutation coding for thyroid proteins such as the TSH receptor, the sodium-iodide symporter (NIS), the pendrin (Pendred's syndrome), thyroid peroxidase (TPO), thyroglobulin (Tg), thyroid dehalogenase, the receptor for thyroid hormone (TR-beta) or thyroid transport proteins (TBG, transthyretin). Usually, most of these defective genes will induce a phenotype with goiter and variable degree of hypothyroidism that may be present in the neonatal period or will gradually develop during post-natal life. Moreover, the genetic expression may be partial or total according to the specific mutation occurring in the involved genes.Resumo em Português:
A tiroxina (T4) é o principal produto de secreção da tiróide, um pró-hormônio que deve ser obrigatoriamente ativado a T3 para que possa iniciar a ação do hormônio tiroideano. Esta reação de desiodação ocorre no anel fenólico da molécula de T4 e é catalisada por duas enzimas contendo selenocisteína, i.e. D1 e D2. Em contrapartida a esta via ativadora, tanto T4 quanto T3 são irreversivelmente inativados por desiodação do anel tirosil, uma reação catalisada pela D3, a terceira enzima constituinte do grupo das selenodesiodases. Devido à sua pronunciada plasticidade fisiológica, a D2 é considerada a principal desiodase produtora de T3 em seres humanos. Recentemente, as observações feitas no camundongo com deficiência da D1, C3H, foram expandidas com a criação dos camundongos D2 knockout ou com super-expressão cardíaca do gene da D2. Os resultados obtidos indicam que as selenoenzimas constituem um sistema fisiológico que contribui com a homeostase do hormônio tiroideano durante adaptação a mudanças no suprimento alimentar de iodo, exposição ao frio, em pacientes com disfunção tiroideana e talvez durante jejum e doença sistêmica.Resumo em Inglês:
Thyroxine (T4) is the main product of thyroid secretion, a pro-hormone that must be activated by deiodination to T3 in order to initiate thyroid hormone action. This deiodination reaction occurs in the phenolic-ring (outer-ring deiodination, ORD) of the T4 molecule and is catalyzed by two selenocysteine-containing deiodinases, i.e. D1 and D2. As a counter point to the activation pathway, both T4 and T3 can be irreversibly inactivated by deiodination of the thyrosyl-ring (inner-ring deiodination, IRD), a reaction catalyzed by D3, the third member of the selenodeiodinase group. Due to its substantial physiological plasticity, D2 is considered the critical T3-producing deiodinase in humans. Recently, the observations made in the D1-deficient C3H mouse mice were expanded by the development of mice with generalized targeted disruption or cardiac-specific over-expression of the D2 gene. The results obtained indicate that the selenodeiodinases constitute a physiological system contributing with the thyroid hormone homeostasis during adaptation to changes in iodine supply, cold exposure, in patients with thyroid dysfunction and perhaps during starvation and illness.Resumo em Português:
O receptor sensível ao cálcio extracelular (CaR) é um receptor acoplado à proteína G (GPCR), que exerce um papel essencial na regulação da homeostase do cálcio extracelular. O CaR encontra-se expresso em todos os tecidos relacionados com o controle desta homeostase (paratiróides, células C tiroideanas, rins, intestino e ossos). Logo após a clonagem do CaR, mutações inativadoras e ativadoras do gene deste receptor foram associadas com doenças genéticas humanas: hipercalcemia hipocalciúrica familiar (FHH) e hiperparatiroidismo neonatal severo (NSHPT) são causados por mutações inativadoras do gene do CaR, enquanto que a hipocalcemia autossômica dominante é resultante de mutações ativadoras do gene do CaR. Apesar de raras, tais doenças devem ser consideradas no diagnóstico diferencial de distúrbios hipercalcêmicos e hipocalcêmicos. O reconhecimento do papel fundamental do CaR na manutenção da homeostase do cálcio extracelular motivou o desenvolvimento de drogas capazes de modular a função do CaR, ativando-o (drogas calcimiméticas) ou inativando-o (drogas calciolíticas). Tais drogas têm uma implicação terapêutica potencial, como o controle clínico de casos específicos de hiperparatiroidismo primário e urêmico com o uso de drogas calcimiméticas e um tratamento promissor para osteoporose com o uso de drogas calciolíticas.Resumo em Inglês:
The extracellular calcium-sensing receptor (CaR) is a G protein coupled receptor (GPCR) that plays a key role in the regulation of extracellular calcium homeostasis, being expressed in all tissues related to this control (parathyroid glands, thyroid C-cells, kidneys, intestine and bones). The cloning of the CaR was immediately followed by the association of genetic human diseases with inactivating and activating mutations of the CaR gene: familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH) and neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT) are caused by inactivating mutations of the CaR gene, whereas autosomal dominant hypoparathyroidism is secondary to activating mutations of the CaR gene. In spite of being rare, these diseases should be considered in the differential diagnosis of hypercalcemic and hypocalcemic disorders. Recognition of the important role of the CaR for the regulation of extracellular calcium homeostasis motivated the development of drugs that modulate the CaR function, by either activating (calcimimetic drugs) or antagonizing it (calcilytic drugs). These drugs have potential therapeutic implications, such as medical control of specific cases of primary and uremic hyperparathyroidism with calcimimetic drugs and a potential treatment for osteoporosis with a calcilytic drug.Resumo em Português:
A insulina é um hormônio anabólico com efeitos metabólicos potentes. Os eventos que ocorrem após a ligação da insulina são específicos e estritamente regulados. Definir as etapas que levam à especificidade deste sinal representa um desafio para as pesquisas bioquímicas, todavia podem resultar no desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas para pacientes que sofrem de estados de resistência à insulina, inclusive o diabetes tipo 2. O receptor de insulina pertence a uma família de receptores de fatores de crescimento que têm atividade tirosina quinase intrínseca. Após a ligação da insulina o receptor sofre autofosforilação em múltiplos resíduos de tirosina. Isto resulta na ativação da quinase do receptor e conseqüente fosforilação em tirosina de um a família de substratos do receptor de insulina (IRS). De forma similar a outros fatores de crescimento, a insulina usa fosforilação e interações proteína-proteína como ferramentas essenciais para transmitir o sinal. Estas interações proteína-proteína são fundamentais para transmitir o sinal do receptor em direção ao efeito celular final, tais como translocação de vesículas contendo transportadores de glicose (GLUT4) do pool intracelular para a membrana plasmática, ativação da síntese de glicogênio e de proteínas, e transcrição de genes específicos.Resumo em Inglês:
Insulin is an anabolic hormone with powerful metabolic effects. The events after insulin binds to its receptor are highly regulated and specific. Defining the key steps that lead to the specificity in insulin signaling presents a major challenge to biochemical research, but the outcome should offer new therapeutic approaches for treatment of patients suffering from insulin-resistant states, including type 2 diabetes. The insulin receptor belongs to the large family of growth factor receptors with intrinsic tyrosine kinase activity. Following insulin binding, the receptor undergoes autophosphorylation on multiple tyrosine residues. This results in activation of the receptor kinase and tyrosine phosphorylation of a family of insulin receptor substrate (IRS) proteins. Like other growth factors, insulin uses phosphorylation and the resultant protein-protein interactions as essential tools to transmit and compartmentalize its signal. These intracellular protein-protein interactions are pivotal in transmitting the signal from the receptor to the final cellular effect, such as translocation of vesicles containing GLUT4 glucose transporters from the intracellular pool to the plasma membrane, activation of glycogen or protein synthesis, and initiation of specific gene transcription.Resumo em Português:
A patogênese do diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é complexa, associando fatores genéticos e fatores ambientais. A hiperglicemia é secundária à combinação de defeitos tanto na sensibilidade à insulina quanto na disfunção das células beta-pancreáticas. Vários estudos estabeleceram claramente a importância dos fatores genéticos na predisposição ao DM2. No momento, conhecemos alguns genes implicados em formas monogênicas de diabetes (MODY, diabetes mitocondrial). No entanto, nas formas mais comuns da doença de caráter poligênico, conhecemos apenas poucos genes que são associados à doença de uma forma reprodutível nos diferentes grupos populacionais estudados. Cada um destes poligenes apresenta um papel isolado muito pequeno, atuando na modulação de fenótipos associados ao diabetes. Nestas formas tardias poligênicas de DM2 é evidente a importância dos fatores ambientais que modulam a expressão clínica da doença. Nesta revisão abordamos os avanços mais relevantes das bases genéticas do DM2.Resumo em Inglês:
The pathogenesis of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is complex, but it is secondary to a combination of insulin resistance and pancreatic beta-cell dysfunction that manifests itself as inadequate insulin secretion in the face of hyperglycemia. Several studies have established a clear genetic predisposition for T2DM. Some genes for monogenic forms of diabetes have been identified (MODY, mitochondrial diabetes). However, few genes were found to be associated with diabetes in the more common forms of T2DM. In these T2DM forms, a variety of environmental factors play a major role in the clinical expression of disease. This article addresses the clinical and genetic advances in the genetic bases of T2DM.Resumo em Português:
Embora muitos eventos que participam do processo de desenvolvimento sexual normal não estejam elucidados, está estabelecido que a determinação do sexo gonadal é a responsável pela diferenciação sexual durante a vida fetal. Deste processo participam vários genes que interagem entre si, como SRY e DAX1, localizados nos cromossomos sexuais e os autossômicos WT-1, SF-1 e SOX9. Sua ação na determinação gonadal ainda não está esclarecida, mas mutações identificadas nestes genes resultaram na ausência da formação gonadal ou na presença de gônadas disgenéticas. A diferenciação da genitália interna masculina incluindo a descida testicular, requer secreção e ação local normal da testosterona nos ductos de Wolf e do hormônio anti mülleriano (HAM) nos ductos de Müller, impedindo sua diferenciação. Os genes Insl3 e HOX participam da descida intra-abdominal dos testículos na espécie humana, e a descida inguino-escrotal é controlada pelos andrógenos, sendo os principais genes envolvidos nessa fase da embriogênese o do receptor de andrógenos, o do HAM e o do seu receptor. Mutações em um desses genes resultam em ambigüidade e/ou subdesenvolvimento da genitália interna masculina. No sexo feminino, os genes da família Wnt (Wnt-7a e Wnt-4) parecem ter um papel no desenvolvimento dos ductos Müllerianos e na supressão da diferenciação das células de Leydig no ovário. A ambigüidade genital pode resultar da deficiência da produção de testosterona pelas células de Leydig, de distúrbios no receptor androgênico ou de defeito na metabolização da testosterona pela 5alfa-redutase 2. Estão envolvidos nesta fase da diferenciação os seguintes genes: do receptor do LH/hCG, do CYP11A1, do P450scc, do CYP17, do HSD3B2 e do HSD17B3 que codificam as respectivas enzimas envolvidas na síntese de testosterona, além do gene do receptor androgênico e do gene SRD5A2. Avanços na compreensão dos mecanismos envolvidos nos processos da determinação e diferenciação sexual foram possíveis com os novos conhecimentos de biologia molecular. Diversas etapas deste processo serão ainda esclarecidas com a identificação de novos genes, que também participam deste complexo mecanismo de interações gênicas.Resumo em Inglês:
Many of the events that influence the process of normal sexual development have not been completely clarified, however it is well established that gonadal sex determination is responsible for sexual differentiation during fetal life. Several interacting genes participate in this process, and the most important are: SRY and DAX-1 genes located in the sexual chromosomes and the autosomic genes WT1, SF-1, and SOX9. The precise action of these genes on gonadal determination is yet to be clarified, but their participation is fundamental since mutations identified in these genes result in the absence of gonadal development or the presence of dysgenetic gonads. The differentiation of male internal genitalia including testicular descent, require both normal secretion and local action of testosterone on Wolffian ducts and anti-müllerian hormone gene (AMH) on Müllerian ducts, preventing their differentiation into uterus, vagina and tubes. The genes Insl3 and HOX participate of the transabdominal descent of testes, and inguinal-scrotal descent is controlled by androgens. Nonetheless, the main genes involved in this early embryogenic phase are: the androgen receptor gene, AMH gene and the AMH receptor gene. Mutations in one of these genes result in genital ambiguity and/or partial development of male internal genitalia. In the female sex there has been recent evidence that genes from the Wnt family (Wnt-7a and Wnt-4) have a role in the development of Müllerian ducts and the suppression of Leydig cell differentiation in the ovaries. The ambiguous external genitalia result in testosterone production deficiency by Leydig cells, androgen receptor impairment, or a defect in peripheral testosterone metabolism by 5-alpha-reductase type 2. The genes involved in this phase of male sex differentiation are: LH /hCG receptor gene, CYP11A1 gene, P450scc gene, CYP17 gene, HSD3B2 gene and HSD17B3 gene that codify the respective enzymes involved in testosterone synthesis, along with the androgen receptor gene and SRD5A2. The new achievements of molecular biology determined a better comprehension of the process of sexual determination and differentiation. Several steps of this process will be clarified, with the identification of new genes that also participate of this complex mechanism of gene interactions.Resumo em Português:
A integridade do eixo GHRH-GH-IGF-I é fundamental para o crescimento normal de um indivíduo. Mutações nos genes responsáveis por cada uma das etapas deste eixo resultam em baixa estatura grave. Podemos dividir os distúrbios de crescimento em: 1. Deficiência de GH associada a deficiências de outros hormônios hipofisários por alterações em fatores de transcrição envolvidos na organogênese hipofisária (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Deficiência isolada de GH (receptor do GHRH:GHRHR, GH-1, GH bioinativo); e 3. Insensibilidade ao GH (receptor de GH:GHR, gene da IGF-I e receptor da IGF-I:IGFR). Serão discutidos também os genes implicados na baixa estatura da Síndrome de Turner (SHOX) e Síndrome de Noonan (PTPN11). Atualmente estamos analisando no Laboratório de Hormônios e Genética Molecular da Disciplina de Endocrinologia da FMUSP - LIM 42 os genes HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX e PTPN11 em pacientes com baixa estatura e características clínicas e laboratoriais que sugerem o envolvimento destes genes.Resumo em Inglês:
The integrity of the GHRH-GH-IGF-I axis is important for normal growth. Mutations in genes involved in any of the steps result in short stature. Disorders of this axis can be divided in: 1) GH deficiency combined with deficiencies of other pituitary hormones due to alterations in transcription factors involved in pituitary organogenesis (HESX1/RPX, LHX3 e LHX4, PROP-1, PIT-1); 2. Isolated GH deficiency (GHRH receptor, GH-1, bioinactive GH); and 3. GH insensitivity (GH receptor, IGF-I gene and IGF-I receptor). Genes involved in the short stature of Turner Syndrome (SHOX) and Noonan Syndrome (PTPN11) will be discussed. Presently our laboratory is studying HESX-1, LHX3, LHX4, PROP-1, GHRHR, GH-1, GHR, SHOX and PTPN11 genes in patients with short stature with clinical and hormonal features suggesting involvement of these genes.Resumo em Português:
Hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença autossômica recessiva decorrente da alteração de enzimas que participam da síntese do cortisol. As manifestações podem ser causadas pela deficiência do cortisol e, em alguns casos, aldosterona e pelo acúmulo de precursores. O objetivo desta revisão é apresentar os mecanismos moleculares dos principais defeitos enzimáticos envolvidos na etiopatogênese da HAC. A deficiência da 21-hidroxilase (21OH) ocorre em 95% dos casos de HAC. Existem dois genes que codificam o P450c21: um ativo, CYP21, e um pseudogene CYP21P. Ambos são altamente homólogos (98%), o que favorece o emparelhamento desigual dos cromossomos homólogos durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções ou conversões desses genes. Adicionalmente, foram também descritas mutações de ponto, muitas delas presentes no pseudogene sugerindo microconversões. Mutações no gene CYP11B1 causam HAC por deficiência da 11beta-hidroxilase, forma esta que corresponde a 5% dos casos. Algumas mutações são recorrentes, situando-se principalmente entre os exons 6-8 que representaria uma área hot-spot no gene CYP11B1. A deficiência de 17-hidroxilase é causada por mutações no gene CYP17, que codificam uma proteína alterada, levando a deficiência total ou parcial de 17-hidroxilação e 17,20-liase ou deficiência isolada de 17,20-liase. Finalmente, deficiência de 3beta-HSD é causada por mutações no gene HSD3B2, que codifica a enzima 3beta-HSD tipo II e estas mutações têm sido associadas tanto com a forma clássica como com a forma não clássica da deficiência da 3beta-HSD.Resumo em Inglês:
Congenital adrenal hiperplasia (CAH) is a recessive autossomic disease caused by inherited defects in cortisol biosynthesis. The manifestations are caused both by the deficient synthesis of cortisol, and sometimes of aldosterone, and by accumulation of the precursor steroids. The objective of this review is to present the molecular mechanisms of the main enzymatic defects involved in the etiopathogenesis of CAH. Deficiency of 21-hydroxylase (21OH) accounts for more than 95% of all cases of CAH. The human genome contains two CYP genes: one active, CYP21, and a pseudogene, CYP21P. Both are highly homologous (98%), facilitating recombination events during meiosis, leading to duplication and/or deletion or conversion of these genes. Additionally, point mutations have also been described. Deficiency of 11beta-hydroxylase (11betaOH) is caused by mutations in the CYP11B1 gene, and accounts for 5% of all cases. Some mutations are recurrent, and mainly located on exons 6-8, which is considered a hot-spot area in CYP11B1 gene. Deficiency of 17alpha-hydroxylase (17OH) is caused by mutations in the CYP17 gene, producing a truncated or impaired protein. These mutations have been described in patients with combined deficiencies of 17OH and 17,20-lyase or with isolated 17,20-lyase. Finally, CAH caused by 3beta-HSD deficiency is the consequence of mutations in the gene HSD3B2 that encodes 3beta-HSD type II. In the classical form of the disease nonsense mutations, insertion and deletions have been described, while in non classical forms, mutations result in diminished enzyme affinity and loss of enzyme activity.Resumo em Português:
A insuficiência adrenal primária pode resultar em uma situação de risco de vida, quando não tratada ou quando o paciente é submetido a situações de estresse. Desta maneira, o reconhecimento, diagnóstico e tratamento correto e precoce da insuficiência adrenal é de fundamental importância na prática clínica. Por outro lado, o avanço no conhecimento dos mecanismos moleculares das diferentes causas genéticas de insuficiência adrenal tem permitido melhor entendimento não só da fisiopatologia, mas também do desenvolvimento e fisiologia da glândula adrenal. Esta revisão apresenta aspectos clínicos e moleculares de diferentes causas de insuficiência adrenal de origem genética.Resumo em Inglês:
The adrenal glands produce steroid hormones that are essential for survival. Therefore, primary adrenal insufficiency can be a life threatening condition, especially under stressful stimuli. Early diagnosis and appropriate management of the adrenal insufficiency is of key importance in clinical practice. Recent advances in the molecular mechanisms of the different genetic causes of primary adrenal insufficiency has allowed a better understanding not only of the pathophysiology but also the physiology of the adrenal gland. This review presents clinical and molecular aspects of primary adrenal insufficiency of genetic etiology.