Arquivos Brasileiros de Endocrinologia & Metabologia, Volume: 51, Issue: 8, Published: 2007
  • Cushing e prêmio ABE&M 2006 Editoriais

    Ferreira, Sandra Roberta G.
  • Harvey Cushing and Philip Hench: pituitary basophilism meets cortisone excess

    Kater, Claudio E.; Vilar, Lucio; Newell-Price, John
  • Síndrome de Cushing subclínica em populações de risco Revisões, Atualizações e Artigos Originais

    Caetano, Maria Silvia S.; Vilar, Lucio; Kater, Claudio E.

    Abstract in Portuguese:

    Os incidentalomas de adrenais (IA) são tumores freqüentes em humanos. A síndrome de Cushing (SC) endógena é rara e os adenomas de adrenais são responsáveis por 10% dos casos de SC. A SC subclínica ocorre em IA com dinâmica do cortisol anormal e ausência de fenótipo característico de hipercortisolismo. A prevalência média de SC subclínica em IA é de 9%. Dados de pequenas séries indicam que 20% dos IA desenvolvem alterações bioquímicas quando acompanhados por 10 anos. A evolução da SC subclínica parece ser benigna, raramente ocorrendo aumento da massa e evolução para a SC clinicamente manifesta. Os incidentalomas e a SC subclínica têm sido correlacionados aos componentes da síndrome metabólica, especialmente ao diabetes mellitus do tipo 2. Embora o número de pacientes avaliados ainda seja pequeno, os estudos disponíveis demonstram que o tratamento do hipercortisolismo resulta em melhor controle metabólico e da pressão arterial. Esses achados levaram alguns autores a pesquisar a presença de SC subclínica em pacientes com diagnóstico prévio de diabetes mellitus. Os estudos realizados utilizando diferentes abordagens diagnósticas mostraram que nesse grupo de pacientes a incidência de SC subclínica é maior do que na população geral.

    Abstract in English:

    Based on autopsy studies, adrenal masses are among the most common tumors in humans. Endogenous Cushing's syndrome (CS) is unusual and adrenal adenomas account for 10% of all cases of CS. Patients with subclinical CS (SCS) present abnormal cortisol dynamics without obvious manifestations. The prevalence of hypercortisolism in clinically inapparent adrenal masses has been reported as 9%. Data from several small series of patients indicate that fewer than 20% develop hormone overproduction when followed for up to 10 years. Follow-up of patients with subclinical CS suggests that rarely masses increase in size or progress to overt CS. Adrenal incidentalomas and subclinical CS are related to metabolic disorders, in special to type-2 diabetes. The scarce available data suggest that treatment of hypercortisolism correct the metabolic abnormalities and blood pressure. Some studies evaluating the prevalence of subclinical CS in overweight type-2 diabetes patients suggest that it is considerably higher in populations at risk than in the general population.
  • Screening and diagnosis of Cushing's syndrome

    Castro, Margaret de; Moreira, Ayrton C.

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Cushing (SC) resulta de um hipercortisolismo patológico mantido. As manifestações clínicas são variáveis e os achados mais específicos para a SC incluem distribuição anormal de gordura, particularmente nas fossas supraclaviculares e temporais, fraqueza muscular proximal, estrias purpúreas largas e interrupção do crescimento linear com ganho contínuo de peso na criança. A apresentação clínica da SC pode ser florida e, neste caso, o diagnóstico é usualmente direto. Entretanto, o diagnóstico pode ser dificultado particularmente em estados de hipercortisolismo leve ou cíclico/periódico. Vários testes baseados na compreensão das características fisiológicas do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal têm sido usados extensivamente para confirmar o diagnóstico da SC, mas nenhum deles mostrou-se totalmente capaz de distinguir todos os casos de SC dos indivíduos normais e/ou portadores de pseudo-Cushing. Três testes diagnósticos de primeira linha são atualmente empregados para rastrear SC: a medida do cortisol livre em urina de 24-horas (CLU), a supressão do cortisol por doses baixas de dexametasona (TSD) e a avaliação do ritmo circadiano do cortisol usando a dosagem do cortisol sérico ou salivar às 23-24 hs. Este artigo discute a efetividade com relação aos melhores valores de corte e a sensibilidade e especificidade destes testes no rastreamento da SC. O cortisol salivar às 23-24 hs parece ser o teste mais útil de rastreamento. O CLU e o TSD devem ser realizados na tentativa de fornecer confirmação adicional ao diagnóstico.

    Abstract in English:

    Cushing's syndrome (CS) results from sustained pathologic hypercortisolism. The clinical features are variable and the most specific features for CS include abnormal fat distribution, particularly in the supraclavicular and temporal fossae, proximal muscle weakness, wide purple striae, and decreased linear growth with continued weight gain in a child. Clinical presentation of CS can be florid and in this case the diagnosis is usually straightforward. However, the diagnosis can be difficult particularly in states of mild or cyclical or periodical hypercortisolism. Several tests based on the understanding of the physiologic characteristics of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis have been used extensively to confirm the diagnosis of Cushing's syndrome, but none has proven fully capable of distinguishing all cases of CS from normal and/or pseudo-Cushing individuals. Three first-line diagnostic tests are currently used to screen for CS: measurement of free cortisol in 24-hour urine (UFC), cortisol suppressibility by low doses of dexamethasone (DST), and assessment of cortisol circadian rhythm using late-night serum and/or salivary cortisol. This paper discusses the effectiveness regarding best cut-off values, the sensitivity and the specificity of these tests to screen for CS. Late-night salivary cortisol appears to be the most useful screening test. UFC and DST should be performed to provide further confirmation of the diagnosis.
  • Differential diagnosis of Cushing's syndrome

    Newell-Price, John; Grossman, Ashley B.

    Abstract in Portuguese:

    O diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing requer uma interação multidisciplinar cuidadosa entre várias especialidades, coordenadas através de centros de endocrinologia com boa experiência nessa condição. É essencial que o diagnóstico da síndrome de Cushing seja estabelecido antes da tentativa de diagnóstico diferencial. O endocrinologista precisa estar atento às possíveis falhas e vantagens dos testes empregados. Nós discutiremos a abordagem do diagnóstico diferencial nessa condição desafiadora.

    Abstract in English:

    The differential diagnosis of Cushing's syndrome requires careful multidisciplinary interaction with a number of specialities, co-ordinated through endocrine centres with good experience of this condition. It is essential that the diagnosis of Cushing's syndrome be fully established before differential diagnosis is attempted. The endocrinologist needs to be aware of the pitfalls and advantages of the tests in use. We discuss the approach to the differential diagnosis of this challenging condition.
  • Pitfalls in the diagnosis of Cushing's syndrome

    Vilar, Lucio; Freitas, Maria da Conceição; Faria, Manuel; Montenegro, Renan; Casulari, Luiz Augusto; Naves, Luciana; Bruno, Oscar D.

    Abstract in Portuguese:

    Entre as doenças endócrinas, a síndrome de Cushing (SC) é certamente uma das mais desafiadoras para o endocrinologista, devido às dificuldades que comumente surgem durante a investigação. O diagnóstico de SC envolve dois passos: a confirmação do hipercortisolismo e a determinação de sua etiologia. A confirmação bioquímica do excesso de cortisol precisa ser estabelecida antes de qualquer tentativa de diagnóstico diferencial; caso contrário, poderá resultar em diagnóstico incorreto, tratamento impróprio e manejo insuficiente. Deve também ser lembrado que hipercortisolismo pode ocorrer em certos pacientes com depressão, alcoolismo, anorexia nervosa, resistência generalizada aos glicocorticóides e no final da gravidez. Além disso, hipercortisolismo exógeno ou iatrogênico deverá ser sempre excluído. Os três testes mais úteis para a confirmação do hipercortisolismo são: a medida do cortisol livre em urina de 24 h, os testes de supressão com dexametasona (TSD) em doses baixas e a determinação do cortisol sérico à meia-noite ou do cortisol salivar no final da noite. Contudo, nenhum deles é perfeito, cada um com sua sensibilidade e especificidade, sendo vários deles usualmente necessários para fornecer uma melhor acurácia diagnóstica. O maior desafio na investigação da SC envolve a diferenciação entre a doença de Cushing e a síndrome do ACTH ectópico. Esta tarefa requer a medida dos níveis plasmáticos de ACTH, testes dinâmicos não-invasivos (TSD com doses altas e testes de estímulo com CRH ou desmopressina) e estudos de imagem. Nenhum desses testes tem 100% de especificidade e muitas vezes é necessário seu uso combinado. Amostragem venosa do seio petroso inferior está indicada principalmente quando os testes não-invasivos não permitem uma definição diagnóstica. Neste artigo, revisaremos as mais importantes armadilhas na investigação da SC.

    Abstract in English:

    Among endocrine disorders, Cushing's syndrome (CS) is certainly one of the most challenging to endocrinologists due to the difficulties that often appear during investigation. The diagnosis of CS involves two steps: confirmation of hypercortisolism and determination of its etiology. Biochemical confirmation of the hypercortisolaemic state must be established before any attempt at differential diagnosis. Failure to do so will result in misdiagnosis, inappropriate treatment, and poor management. It should also be kept in mind that hypercortisolism may occur in some patients with depression, alcoholism, anorexia nervosa, generalized resistance to glucocorticoids, and in late pregnancy. Moreover, exogenous or iatrogenic hypercortisolism should always be excluded. The three most useful tests to confirm hypercortisolism are the measurement of 24-h urinary free cortisol levels, low-dose dexamethasone-suppression tests, and determination of midnight serum cortisol or late-night salivary cortisol. However, none of these tests is perfect, each one has different sensitivities and specificities, and several are usually needed to provide a better diagnostic accuracy. The greatest challenge in the investigation of CS involves the differentiation between Cushing's disease and ectopic ACTH syndrome. This task requires the measurement of plasma ACTH levels, non-invasive dynamic tests (high-dose dexamethasone suppression test and stimulation tests with CRH or desmopressin), and imaging studies. None of these tests had 100% specificity and their use in combination is usually necessary. Bilateral inferior petrosal sinus sampling is mainly indicated when non-invasive tests do not allow a diagnostic definition. In the present paper, the most important pitfalls in the investigation of CS are reviewed.
  • Ectopic ACTH syndrome

    Isidori, Andrea M.; Lenzi, Andrea

    Abstract in Portuguese:

    A secreção ectópica de ACTH (SEA) é responsável por 12-17% dos casos de síndrome de Cushing (SC), cobrindo uma variedade de tumores, desde lesões benignas indetectáveis a metástases disseminadas. A SEA está freqüentemente associada com hipercortisolemia grave, que agrava a condição de base e requer uma avaliação completa, que inclui a confirmação da SC endógena, o diagnóstico da dependência ao ACTH, a localização da fonte da secreção de ACTH e o controle bioquímico rápido da hipercortisolemia. Testes endócrinos dinâmicos devem incluir a coleta de amostras do seio petroso inferior com estímulo pelo CRH. O estudo da localização da fonte depende da disponibilidade de procedimentos de imagem de alta-resolução confiáveis. A revisão sistemática das maiores séries publicadas de pacientes com SEA (mais de 380 pacientes) revela tendências comuns na prevalência e manejo dessa síndrome. O conceito de SEA "oculta" está sendo revisado e os termos SEA "manifesta" e "latente" são introduzidos. Além do carcinoma pulmonar de pequenas células, as causas mais comuns de SEA são os carcinóides brônquicos, tumores tímicos, tumor de ilhotas pancreáticas, carcinoma medular de tiróide e feocromocitoma; sua prevalência e as melhores modalidades para localização são apresentadas. O manejo clínico e cirúrgico é discutido com base na vasta experiência dos principais centros de referência.

    Abstract in English:

    Ectopic adrenocorticotropic secretion (EAS) is responsible for 12-17% of cases of Cushing's syndrome (CS) and covers a range of tumours, from undetectable benign lesions to widespread metastases. The syndrome is often associated with severe hypercortisolaemia, which aggravates the underlying condition. EAS requires a complete workup that includes the establishment of endogenous CS, diagnosis of adrenocorticotropic hormone (ACTH) dependency, localization of the source of ACTH secretion and rapid biochemical control of hypercortisolaemia. Dynamic endocrine tests should include inferior petrosal sinus sampling with CRH stimulation. Localization studies depend on the availability of reliable high-resolution cross-sectional imaging. This systematic review of the largest published series of patients with EAS (over 380 patients) reveals the common trends in the prevalence and management of this syndrome. The concept of 'occult' EAS has been revisited and the terms 'overt' and 'covert' EAS introduced. In addition to small cell lung carcinoma, the most common causes of ectopic EAS are bronchial carcinoids, thymic tumours, islet cell tumour of the pancreas, medullary thyroid carcinomas, and phaeochromocytomas. Their prevalence and the best localization modalities are presented. Medical and surgical management is discussed on the basis of the extensive experience of major referral centres.
  • Cushing's syndrome secondary to ACTH-Independent macronodular adrenal hyperplasia

    Costa, Marcia Helena Soares; Lacroix, André

    Abstract in Portuguese:

    A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) é uma causa rara de síndrome de Cushing (SC) endógena, na qual alguns aspectos clínicos só se tornam evidentes depois de várias décadas de vida. Esta forma de hiperplasia adrenal caracteristicamente produz excesso de cortisol resultando na síndrome de Cushing franca ou subclínica, embora a secreção concomitante de mineralocorticóide, estrógeno e andrógenos também possa ocorrer. A suspeita diagnóstica é feita pela presença de nódulos adrenais bilaterais maiores que 1 cm, como achado incidental em exames de imagem ou pela demonstração de hipersecreção hormonal independente de ACTH. A fisiopatologia desta doença é heterogênea e tem sido intensamente estudada nos últimos anos. Vários receptores acoplados à proteína G, com expressão aberrante no córtex adrenal, têm sido implicados na regulação da esteroidogênese e no início da proliferação celular que ocorre na AIMAH. Diversos casos familiais de AIMAH foram recentemente descritos, e um mesmo padrão de expressão anormal dos receptores aberrantes foi observado em todos os membros afetados das famílias investigadas. Ao longo do tempo, é provável que ocorram, nos nódulos, eventos genéticos adicionais relacionados à regulação do ciclo celular, adesão e fatores de transcrição. Outros mecanismos moleculares, como mutações nos genes da proteína Gsa e do receptor de ACTH, ou secreção hormonal parácrina na adrenal, têm sido raramente identificados em alguns casos. A maioria dos pacientes com AIMAH, quando sistematicamente investigados, desenvolve uma produção anormal de cortisol em resposta a vários ligantes, sugerindo a presença de receptores adrenais aberrantes. A identificação destes receptores cria a possibilidade para um tratamento farmacológico específico isolado ou associado à adrenalectomia.

    Abstract in English:

    ACTH-Independent macronodular adrenal hyperplasia (AIMAH) is a rare cause of endogenous Cushing's syndrome (CS), in which clinical features usually become apparent only after several decades of life. This form of adrenal hyperplasia typically produces excess cortisol with overt or subclinical CS, but concurrent secretion of mineralocorticoids or sexual steroids can also occur. The diagnosis is suspected by bilateral adrenal nodules larger than 1 cm on incidental imaging studies or following the demonstration of ACTH-independent hormonal hypersecretion. The pathophysiology of this entity is heterogeneous and has been intensely explored in recent years. Several G-protein coupled receptors aberrantly expressed in the adrenal cortex have been implicated in the regulation of steroidogenesis and in the initial cell proliferation in AIMAH. Several familial cases of AIMAH have been recently described with the same pattern of aberrant hormone receptors in all affected members of the family. It is probable that additional somatic genetic events related to cell cycle regulation, adhesion and transcription factors occur in addition over time in the various nodules; other mechanisms, as Gsp or ACTH receptor mutations and paracrine adrenal hormonal secretion have been rarely identified as the molecular mechanism in some cases. When systematically screened, most patients with AIMAH exhibit an in vivo aberrant cortisol response to one or various ligands suggesting the presence of aberrant adrenal receptors. The identification of these receptors creates the possibility of a specific pharmacological treatment isolated or associated with adrenalectomy.
  • Primary pigmented nodular adrenocortical disease and Cushing's syndrome

    Horvath, Anelia; Stratakis, Constantine

    Abstract in Portuguese:

    A doença adrenocortical nodular pigmentada primária (PPNAD) é uma forma de hiperplasia adrenocortical bilateral que está freqüentemente associada com a síndrome de Cushing (SC) ACTH-independente, sendo caracterizada por glândulas adrenais de tamanho pequeno ou normal contendo múltiplos nódulos corticais pigmentados pequenos. PPNAD pode ocorrer de forma isolada ou associada com uma síndrome de neoplasia múltipla, o complexo de manchas pigmentadas na pele (lentigíneas), mixomas e hiperatividade endócrina, ou complexo de Carney, no qual a SC é a manifestação endócrina mais comum. Estudos moleculares levaram à identificação de vários genes que, quando mutados, podem predispor à formação da PPNAD; todas essas moléculas têm um papel importante na via de sinalização do AMPc. Esta revisão pretende apresentar os conhecimentos mais recentes sobre a patologia e a genética molecular das lesões adrenocorticais benignas bilaterais e discutir os modernos instrumentos para diagnóstico e tratamento dessa condição.

    Abstract in English:

    Primary pigmented nodular adrenocortical disease (PPNAD) is a form of bilateral adrenocortical hyperplasia that is often associated with corticotrophin (ACTH)-independent Cushing's syndrome (CS) and is characterized by small to normal-sized adrenal glands containing multiple small cortical pigmented nodules (1,2). PPNAD may occur in an isolated form or associated with a multiple neoplasia syndrome, the complex of spotty skin pigmentation, myxomas, and endocrine overactivity, or Carney complex, in which Cushing's syndrome is the most common endocrine manifestation (3). Molecular studies have led to the identification of several genes, defects in which may predispose PPNAD formation; all of these molecules play important role for the cAMP signaling pathway. This review intends to present the most recent knowledge of the pathology and molecular genetics of the benign bilateral adrenocortical lesions, as well as to discuss the modern tools for diagnostics and treatment of this condition.
  • Unusual causes of Cushing's syndrome

    Vassiliadi, Dimitra; Tsagarakis, Stylianos

    Abstract in Portuguese:

    Embora na maioria dos pacientes com síndrome de Cushing (SC), o hipercortisolismo se deva à hipersecreção de ACTH resultante de um tumor hipofisário ou de uma fonte ectópica de ACTH por uma lesão neoplásica extra-hipofisária, ou ainda pela secreção autônoma de cortisol por um tumor adrenal, ocasionalmente uma entidade muito mais rara pode ser a causa da síndrome. Nesta revisão, tentaremos sumarizar e categorizar essas causas incomuns de acordo com sua pressuposta etiologia. Para isso, fizemos uma ampla pesquisa por computador em busca dessas causas raras ou não usuais de SC. As seguintes formas não usuais de SC foram identificadas: (i) hipersecreção de ACTH devida a adenomas corticotróficos ectópicos na região parasselar ou na neuro-hipófise, ou como parte de adenomas duplos, ou gangliocitomas; (ii) hipersecreção de ACTH devida à secreção ectópica de CRH ou peptídeo CRH-símile por várias neoplasias; (iii) hipersecreção de cortisol ACTH-independente por adenomas adrenais ectópicos ou bilaterais; (iv) hipersensibilidade aos glicocorticóides; (v) iatrogênica, devida à administração de megestrol ou à co-administração de ritonavir e fluticasona. Essas apresentações incomuns da SC ilustram por que essa síndrome é considerada uma das mais desafiadoras da endocrinologia.

    Abstract in English:

    Although in the majority of the patients with Cushing's syndrome (CS), hypercortisolism is due to ACTH hypersecretion by a pituitary tumour or to ectopic ACTH secretion from an extrapituitary neoplastic lesion or to autonomous cortisol secretion by an adrenal tumour, in occasional patients a much rarer entity may be the cause of the syndrome. Herein, we attempted to summarise and categorise these unusual causes according to their presumed aetiology. To this end, we performed a comprehensive computer-based search for unusual or rare causes of CS. The following unusual forms of CS were identified: (i) ACTH hyperesecretion due to ectopic corticotroph adenomas in the parasellar region or the neurohypophysis, or as part of double adenomas, or gangliocytomas; (ii) ACTH hypersecretion due to ectopic CRH or CRH-like peptide secretion by various neoplasms; (iii) ACTH-independent cortisol hypersecretion from ectopic or bilateral adrenal adenomas; (iv) glucocorticoid hypersensitivity; (v) iatrogenic, due to megestrol administration or to ritonavir and fluticasone co-administration. Such unusual presentations of CS illustrate why Cushing's syndrome represents one of the most puzzling endocrine syndromes.
  • Cyclic Cushing's syndrome: an overview

    Albiger, Nora Maria Elvira; Scaroni, Carla M.; Mantero, Franco

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Cushing (SC) cíclica é uma doença na qual os níveis de glicocorticóides são alternadamente normais e elevados, os últimos ocorrendo em episódios que podem durar de poucos dias a vários meses. É mais comum em crianças do que em adultos. SC cíclica pode se manifestar como uma das duas diferentes formas de SC (ACTH-dependente ou independente). Clinicamente, ela pode se apresentar com um ou muitos sintomas, dependendo da duração da atividade da doença e do tempo das flutuações. Influência serotoninérgica, alterações cíclicas no tônus dopaminérgico central, hemorragia tumoral episódica espontânea e ação de citoquinas com propriedades antitumorais são alguns dos mecanismos sugeridos para explicar a fisiopatologia desse fenômeno, mas o mecanismo exato permanece obscuro. O padrão cíclico do hipercortisolismo pode atrasar o diagnóstico final da SC e tornar difícil a interpretação dos resultados dos testes dinâmicos. Alguns pacientes podem ter resposta paradoxal à dexametasona, que pode refletir níveis crescentes ou decrescentes da atividade endógena. A avaliação hormonal precisa ser repetida periodicamente quando há suspeita do diagnóstico de SC cíclica. O padrão cíclico pode também interferir com o tratamento médico, já que pacientes podem apresentar sinais clínicos e bioquímicos inesperados de hipocortisolismo quando a secreção de cortisol retorna ciclicamente ao normal, de modo que um acompanhamento acurado é obrigatório nesses pacientes.

    Abstract in English:

    Cyclic Cushing's syndrome (CS) is a disorder in which glucocorticoid levels are alternately normal and high, the latter occurring in episodes that can last from a few days to several months. It is more common in children than in adults. Cyclic CS may be either of the two different forms of CS (ACTH-dependent or -independent CS). Clinically, it may present with one or many symptoms, depending on the duration of disease activity and the timing of the fluctuations. A serotoninergic influence, cyclic changes in central dopaminergic tone, spontaneous episodic hemorrhage in the tumor, and the action of inflammatory cytokines with antitumor properties are some of the mechanisms suggested to explain the physiopathology of this phenomenon but the exact mechanism remains to be clarified. The cyclic pattern of hypercortisolism can delay the final diagnosis of CS and make it difficult to interpret the results of dynamic tests. Patients may have paradoxical responses to dexamethasone that can reflect increasing or decreasing levels of endogenous activity. Hormone assessments have to be repeated periodically when a diagnosis of CS is suspected. The cyclic pattern can also interfere with medical treatment because patients may show unexpected clinical and biochemical signs of hypocortisolism when cortisol secretion cyclically returns to normal, so an accurate follow-up is mandatory in these patients.
  • Pediatric Cushing's syndrome: clinical features, diagnosis, and treatment

    Chan, Li F.; Storr, Helen L.; Grossman, Ashley B.; Savage, Martin O.

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Cushing (SC) resulta da exposição prolongada a níveis suprafisiológicos de glicocorticóides circulantes, tanto endógenos como de seus derivados exógenos. Embora rara na infância, a SC permanece uma condição difícil de ser diagnosticada e tratada. Uma avaliação multidisciplinar e a colaboração próxima com colegas da área não-pediátrica são adotadas na maioria dos grandes centros que cuidam de pacientes pediátricos com SC. Embora os protocolos pediátricos sejam derivados de dados em adultos, existem diferenças significativas entre a SC no adulto e na infância. Além disso, parâmetros evolutivos finais, incluindo altura final, densidade mineral óssea, função reprodutiva, composição corporal e saúde psicológica trazem desafios no cuidado pediátrico. Este artigo procura oferecer uma visão geral da SC pediátrica, focalizando algumas das diferenças entre a SC adulta e a pediátrica.

    Abstract in English:

    Cushing's syndrome (CS) results from prolonged exposure to supraphysiological levels of circulating glucocorticoids, endogenously or exogenously derived. Although rare in childhood, CS remains a difficult condition to diagnose and treat. A multidisciplinary approach and close collaboration with adult colleagues is adopted at most large centres that manage pediatric CS patients. Although pediatric protocols are derived from adult data, significant differences exist between adult and childhood CS. Furthermore, long term outcome parameters including final height, bone mineral density, reproductive function, body composition and psychological health pose challenges for pediatric care. This article will aim to provide an overall view of pediatric CS highlighting some of the differences between adult and pediatric CS.
  • Subclinical Cushing's syndrome

    Terzolo, Massimo; Bovio, Silvia; Pia, Anna; Osella, Giangiacomo; Borretta, Giorgio; Angeli, Alberto; Reimondo, Giuseppe

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Cushing subclínica (SCS) tem atraído interesse cada vez maior desde que a descoberta casual de uma massa adrenal se tornou um evento freqüente devido ao emprego rotineiro de técnicas sofisticadas de imagem. O adenoma cortical é o tipo mais freqüente de incidentaloma adrenal, correspondendo a cerca de 50% dos casos em séries cirúrgicas e até mais do que isso em séries médicas. Adenomas adrenais descobertos incidentalmente podem secretar cortisol de maneira autônoma ou não controlada totalmente pelo feedback hipofisário, em 5 a 20% dos casos, dependendo do protocolo de estudo e dos critérios diagnósticos. Os critérios para qualificar um excesso subclínico de cortisol são controversos e atualmente não existe consenso a respeito de "padrão ouro" para o diagnóstico dessa condição. Em pacientes com SCS, tem sido descrita uma freqüência elevada de hipertensão, obesidade central, intolerância à glicose, diabetes e hiperlipemia; entretanto, ainda não existe uma evidente demonstração de complicações a longo prazo dessa condição, cujo manejo permanece amplamente empírico. Tanto a adrenalectomia como a observação cuidadosa, associada com o tratamento da síndrome metabólica, têm sido sugeridos como opções terapêuticas.

    Abstract in English:

    Subclinical Cushing's syndrome (CS) is attracting increasing interest since the serendipitous discovery of an adrenal mass has become a rather frequent event owing to the routine use of sophisticated radiologic techniques. Cortical adenoma is the most frequent type of adrenal incidentaloma accounting for approximately 50% of cases in surgical series and even greater shares in medical series. Incidentally discovered adrenal adenomas may secrete cortisol in an autonomous manner that is not fully restrained by pituitary feedback, in 5 to 20% of cases depending on study protocols and diagnostic criteria. The criteria for qualifying subclinical cortisol excess are controversial and presently there is no consensus on a gold standard for the diagnosis of this condition. An increased frequency of hypertension, central obesity, impaired glucose tolerance, diabetes and hyperlipemia has been described in patients with subclinical CS; however, there is still no clear demonstration of the long-term complications of this condition whose management remains largely empirical. Either adrenalectomy or careful observation associated with treatment of the metabolic syndrome have been suggested as treatment options.
  • Síndrome de Cushing exógena e retirada de glicocorticóides Revisões, Atualizações e Artigos Originais

    Romanholi, Daniella J.P.C.; Salgado, Luiz Roberto

    Abstract in Portuguese:

    Glicocorticóides são amplamente utilizados na prática clínica para o controle da atividade de doenças auto-imunes, inflamatórias, alérgicas e outras entidades nosológicas. Doses terapêuticas de glicocorticóides são muita vezes administradas inapropriadamente e isto é um problema particular, pois a terapia crônica tem muitos efeitos colaterais que se estendem desde a supressão do eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal e síndrome de Cushing até infecções e alterações do status mental. Fatores que influenciam tanto nos efeitos adversos quanto nos terapêuticos dos glicocorticóides incluem propriedades farmacocinéticas do glicocorticóide, dose diária, diferenças individuais no metabolismo esteróide e duração do tratamento. Quando utilizados para o controle da atividade destas doenças, quatro aspectos da retirada de glicocorticóide merecem atenção especial. Primeiro, a doença tratada pelo esteróide pode recorrer. Segundo, o eixo hipotálamo- hipófise-adrenal pode permanecer suprimido por um longo período. Terceiro, muitas vezes desenvolve-se dependência psicológica a esses hormônios. Quarto, uma síndrome de retirada inespecífica pode desenvolver mesmo enquanto os pacientes estão recebendo doses de reposição fisiológica de glicocorticóides. A gravidade da síndrome de retirada depende da fase e o grau de dependência e inclui sintomas tais como anorexia, náusea, vômitos, perda de peso, fadiga, mialgias, artralgias, cefaléia, dor abdominal, letargia, hipotensão postural, febre e descamação da pele.

    Abstract in English:

    Glucocorticoids are widely used in clinical practice to control the activity of autoimmune, inflammatory, allergic diseases and other nosological entities. Therapeutic doses of glucocorticoids are often administered inappropriately and it is a particular problem because chronic therapy has many side effects, ranging from suppression of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and Cushing's syndrome to infections and changes in mental status. Factors influencing both the therapeutic and adverse effects of glucocorticoids include the pharmacokinetic properties of the glucocorticoid, daily dosage, individual differences in steroid metabolism and the duration of treatment. When used to control the activity of these diseases, four aspects of glucocorticoid withdrawal deserve special attention. First, the illness treated by steroids may relapse. Second, the hypothalamic-pituitary-adrenal axis may remain suppressed for a long time. Third, psychological dependence to these hormones often develops. Fourth, a nonspecific withdrawal syndrome may develop even while patients are receiving physiological replacement doses of glucocorticoids. The severity of the withdrawal syndrome depends on the phase and degree of dependence and includes many symptoms as anorexia, nausea, emesis, weight loss, fatigue, myalgias, arthralgias, headache, abdominal pain, lethargy, postural hypotension, fever, and skin desquamation.
  • Cushing's syndrome in pregnancy: an overview

    Vilar, Lucio; Freitas, Maria da Conceição; Lima, Lúcia Helena C.; Lyra, Ruy; Kater, Claudio E.

    Abstract in Portuguese:

    A ocorrência de síndrome de Cushing (SC) durante a gravidez é rara, com menos de 150 casos reportados na literatura. Os adenomas adrenais parecem ser a causa mais comum seguidos da doença de Cushing. A gestação afeta de maneira dramática o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal materno resultando em aumento da produção hepática da globulina ligadora de corticosteróides (CBG), aumento dos níveis séricos, salivares e livres urinários de cortisol, falta de supressão do cortisol após administração de dexametasona e produção placentária de CRH e ACTH. Além disso, pode também ocorrer bloqueio da resposta do ACTH e do cortisol ao CRH exógeno. Assim, o diagnóstico de SC durante a gravidez torna-se muito mais difícil. A falha em diagnosticar SC é também comum, já que a síndrome pode ser facilmente confundida com pré-eclampsia ou diabetes gestacional. Uma vez que a SC de ocorrência na gravidez é usualmente associada com graves complicações materno-fetais, seu diagnóstico e tratamento precoces tornam-se críticos. A cirurgia é o tratamento de escolha para a SC na gravidez, exceto, talvez, no final do 3º trimestre, sendo o tratamento medicamentoso a segunda escolha. Não parece haver nenhum arrazoado para o tratamento de suporte isoladamente.

    Abstract in English:

    Cushing's syndrome (CS) during pregnancy is a rare condition with fewer than 150 cases reported in the literature. Adrenal adenomas were found to be the commonest cause, followed by Cushing's disease. The gestation dramatically affects the maternal hypothalamic-pituitary-adrenal axis, resulting in increased hepatic production of corticosteroid-binding globulin (CBG), increased levels of serum, salivary and urinary free cortisol, lack of suppression of cortisol levels after dexamethasone administration and placental production of CRH and ACTH. Moreover, a blunted response of ACTH and cortisol to exogenous CRH may also occur. Therefore, the diagnosis of CS during pregnancy is much more difficult. Misdiagnosis of CS is also common, as the syndrome may be easily confused with preeclampsia or gestational diabetes. Because CS during pregnancy is usually associated with severe maternal and fetal complications, its early diagnosis and treatment are critical. Surgery is the treatment of choice for CS in pregnancy, except perhaps in the late third trimester, with medical therapy being a second choice. There does not seem to be a rationale for supportive treatment alone.
  • Estados de pseudo-Cushing Revisões, Atualizações e Artigos Originais

    Romanholi, Daniella J.P.C.; Salgado, Luiz Roberto

    Abstract in Portuguese:

    Síndromes de pseudo-Cushing são um grupo heterogêneo de doenças, incluindo alcoolismo, anorexia nervosa, obesidade visceral e depressão, que compartilham muitas das características clínicas e bioquímicas da síndrome de Cushing. Os mecanismos responsáveis para a gênese da síndrome de pseudo-Cushing são fracamente compreendidos. Tem sido sugerido que o hipercortisolismo da síndrome de pseudo-Cushing pode ser resultante do aumento da secreção do hormônio liberador de corticotrofina (CRH) hipotalâmico no contexto de um eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal que, de outra maneira, está normalmente constituído. A sobreposição substancial entre as características clínicas e laboratoriais entre muitos pacientes com síndrome de Cushing e aqueles com síndrome de pseudo-Cushing pode tornar o diagnóstico diferencial difícil. Distinguir entre síndrome de pseudo-Cushing e síndrome de Cushing verdadeira é crítico para se prevenir o tratamento desnecessário e potencialmente prejudicial de tais pacientes. Esta breve revisão sumariza os principais eventos patofisiológicos das síndromes de pseudo-Cushing e fornece uma estratégia útil para o seu diagnóstico diferencial.

    Abstract in English:

    Pseudo-Cushing syndromes are a heterogeneous group of disorders, including alcoholism, anorexia nervosa, visceral obesity, and depression, which share many of the clinical and biochemical features of Cushing's syndrome. The mechanisms responsible for the genesis of pseudo-Cushing's syndrome are poorly understood. It has been suggested that hypercortisolism of pseudo-Cushing syndrome may be the result of increased hypothalamic corticotrophin-releasing hormone (CRH) secretion in the context of a hypothalamic-pituitary-adrenal axis that is otherwise normally constituted. The substantial overlap in clinical and biochemical features among several patients with Cushing syndrome and those with pseudo-Cushing syndromes can make the differential diagnosis difficult. Distinguishing between pseudo-Cushing's syndrome and true Cushing's syndrome is critical for preventing the unnecessary and potentially harmful treatment of such patients. This brief review summarizes the main pathophysiological events of pseudo-Cushing syndromes and provides a useful strategy for differential diagnosis.
  • Silent corticotroph adenomas

    Karavitaki, Niki; Ansorge, Olaf; Wass, John A.H.

    Abstract in Portuguese:

    Adenomas corticotróficos silenciosos (ACS) são definidos como adenomas hipofisários que apresentam coloração positiva para o hormônio adrenocorticotrófico em estudos imuno-histoquímicos, mas não são associados com achados clínicos ou laboratoriais peri-operatórios de hipercortisolemia. São responsáveis por 1,1-6% dos adenomas hipofisários removidos cirurgicamente. Atualmente, dois subtipos patológicos distintos de ACS são reconhecidos, mas sua patogênese permanece obscura. Eles se apresentam com efeitos de massa local (cefaléia, deterioração visual, paralisia de nervos cranianos, disfunção endócrina). A ausência de manifestações de excesso de cortisol não é suficientemente explicada. Em séries cirúrgicas, a maioria dos tumores são macroadenomas com extensão suprasselar, presente em 87-100% dos casos, em contraste com a doença de Cushing, que é principalmente atribuída a microadenomas. A cirurgia continua a principal ação terapêutica. A tentativa de se identificar preditores de recorrência tem sido mal sucedida. Protocolos de manejo e acompanhamento devem ser planejados levando-se em consideração o seu comportamento potencialmente agressivo, particularmente na recorrência. Raramente tem sido reportado o desenvolvimento de síndrome de Cushing hipofisária florida e recorrência local, seguida de doença metastática (ocasionalmente fora do sistema nervoso central).

    Abstract in English:

    Silent corticotroph pituitary adenomas (SCA) are defined as pituitary adenomas showing positive staining for adrenocorticotrophic hormone in immunohistochemical studies, but not associated with perioperative clinical or laboratory features of hypercortisolaemia. They account for 1.1-6% of surgically removed pituitary adenomas. Currently, two distinct pathologic subtypes of SCA are recognised. Their pathogenesis remains unclear. They present with local mass effects (headache, visual deterioration, cranial nerve palsies, endocrine dysfunction). The lack of manifestations of cortisol excess has not been conclusively explained. In surgical series, most tumours are macroadenomas with suprasellar extension present in 87-100% of the cases; this is in contrast to Cushing's disease, which is mostly attributed to microadenomas. Surgery remains the main therapeutic approach. Attempts to identify predictors of recurrence have not been successful. Management and follow-up protocols should be planned taking into account their potential aggressive behaviour, particularly upon recurrence. The development of florid pituitary Cushing's syndrome and local recurrence followed by metastatic disease (occasionally outside the central nervous system) have been rarely reported.
  • Imaging in Cushing's syndrome

    Sahdev, Anju; Reznek, Rodney H.; Evanson, Jane; Grossman, Ashley B.

    Abstract in Portuguese:

    Uma vez estabelecido o diagnóstico da síndrome de Cushing (SC), o passo principal é diferenciar entre a doença ACTH-dependente e a independente. Em adultos, 80% da SC é devida a causas ACTH-dependentes e 20% a causas adrenais. Neoplasias secretoras de ACTH causam a SC ACTH-dependente: usualmente são microadenomas da hipófise anterior que resultam na clássica doença de Cushing. Fontes ectópicas (não hipofisárias) de ACTH, como o carcinoma pulmonar de células pequenas e tumores carcinóides, são a origem do restante da doença ACTH-dependente. Na maioria dos pacientes que se apresentam com evidências clínicas e bioquímicas da SC, técnicas modernas de imagem não invasivas podem apontar acurada e eficientemente a causa e a natureza da patologia subjacente. A imagem é essencial para a determinação da fonte de ACTH na produção ectópica desse hormônio, na localização de tumores hipofisários e na distinção entre adenomas, carcinomas e hiperplasias adrenais. Nesse artigo revisaremos a imagem adrenal na SC ACTH-dependente e independente. Incluiremos, também, uma discussão sobre o uso da RM e da TC na detecção e manejo dos adenomas hipofisários secretores de ACTH. TC de tórax, abdome e pelve, com a injeção intravenosa de meio de contraste, é a modalidade de imagem mais sensível para a identificação da fonte ectópica de ACTH e na detecção da patologia adrenal. A RM é empregada para a caracterização de adenomas adrenais, para a solução de problemas em casos difíceis e para a detecção de adenomas hipofisários secretores de ACTH.

    Abstract in English:

    Once the diagnosis of Cushing's syndrome (CS) has been established, the main step is to differentiate between ACTH dependent and independent disease. In adults, 80% of CS is due to ACTH-dependent causes and 20% due to adrenal causes. ACTH-secreting neoplasms cause ACTH-dependent CS. These are usually anterior pituitary microadenomas, which result in the classic Cushing's disease. Non-pituitary ectopic sources of ACTH, such as a small-cell lung carcinoma or carcinoid tumours, are the source of the remainder of ACTH-dependent disease. In the majority of patients presenting with clinical and biochemical evidence of CS, modern non-invasive imaging can accurately and efficiently provide the cause and the nature of the underlying pathology. Imaging is essential for determining the source of ACTH in ectopic ACTH production, locating the pituitary tumours and distinguishing adrenal adenomas, carcinomas and hyperplasias. In our chapter we review the adrenal appearances in ACTH-dependent and ACTH-independent CS. We also include a discussion on the use of MRI and CT for the detection and management of pituitary ACTH secreting adenomas. CT of the chest, abdomen and pelvis with intravenous injection of contrast medium is the most sensitive imaging modality for the identification of the ectopic ACTH source and detecting adrenal pathology. MRI is used for characterising adrenal adenomas, problem solving in difficult cases and for detecting ACTH-secreting pituitary adenomas.
  • The role of bilateral inferior petrosal sinus sampling in the diagnosis of Cushing's syndrome

    Utz, Andrea; Biller, Beverly M.K.

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Cushing (SC) ACTH-dependente é mais freqüentemente devida a um adenoma corticotrófico da hipófise, com os tumores ectópicos secretores de ACTH representando aproximadamente 15% dos casos. Técnicas bioquímicas e radiológicas foram estabelecidas para permitir a distinção entre essas duas entidades e, assim, auxiliar na localização da lesão neoplásica para ressecção cirúrgica. O teste que oferece a mais alta sensibilidade e especificidade é a coleta bilateral de amostras de sangue do seio petroso inferior (BIPSS). BIPSS é um procedimento de intervenção radiológica no qual os níveis de ACTH obtidos da drenagem venosa bem próxima da hipófise são comparados com os níveis sanguíneos periféricos antes e após estímulo com corticorrelina (CRH). Um gradiente entre essas duas localizações indica SC hipofisário, enquanto a ausência de gradiente sugere SC ectópica. Resultados acurados na BIPSS requerem a presença de hipercortisolemia e que ela suprima normalmente a produção de ACTH pelo corticotrofos por ocasião da BIPSS para garantir a secreção excessiva de ACTH. Em alguns casos, os gradientes intra-hipofisários de um lado para outro podem ser úteis na localização de pequenos adenomas corticotróficos no interior da sela. A BIPSS raramente apresenta complicações, sendo considerada segura quando realizada em centros com experiência nessa técnica especializada.

    Abstract in English:

    Adrenocorticotropin hormone (ACTH)-dependent Cushing's syndrome is most often due to a pituitary corticotroph adenoma, with ectopic ACTH-secreting tumors representing approximately 15% of cases. Biochemical and radiological techniques have been established to help distinguish between these two entities, and thus aid in the localization of the neoplastic lesion for surgical resection. The test that offers the highest sensitivity and specificity is bilateral inferior petrosal sinus sampling (BIPSS). BIPSS is an interventional radiology procedure in which ACTH levels obtained from venous drainage very near the pituitary gland are compared to peripheral blood levels before and after corticotropin hormone (CRH) stimulation. A gradient between these two locations indicates pituitary Cushing's, whereas the absence of a gradient suggests ectopic Cushing's. Accurate BIPSS results require hypercortisolemia to suppress normal corticotroph ACTH production and hypercortisolemia at the time of the BIPSS to assure excessive ACTH secretion. In some cases, intrapituitary gradients from side-to-side can be helpful to localize small corticotroph adenomas within the sella. BIPSS has rare complications and is considered safe when performed at centers with experience in this specialized technique.
  • Pharmacological management of Cushing's syndrome: an update

    Dang, Cuong Nguyen; Trainer, Peter

    Abstract in Portuguese:

    O tratamento de escolha para a síndrome de Cushing ainda é a cirurgia. O papel da terapia medicamentosa é duplo: ele é usado para controlar o hipercortisolismo antes da cirurgia e otimizar o estado pré-operatório do paciente e, adicionalmente, quando ocorre falha cirúrgica e a radioterapia ainda não se mostrou efetiva. Os principais medicamentos são empregados para inibir a esteroidogênese e incluem: metirapona, cetoconazol e mitotano. Medicamentos visando o eixo hipotálamo-hipofisário têm sido investigados, mas seu papel na prática clínica permanece limitado, embora o agonista PPAR-gama e análogo de somatostatina, som-230 (pasireotídeo), requeira estudos adicionais. A única droga que age perifericamente no receptor glicocorticóide é a mifepristona (RU486). O manejo da síndrome de Cushing deve envolver uma combinação terapêutica atuando em diferentes vias da hipercortisolemia, mas o monitoramento dessa terapia ainda permanece um desafio.

    Abstract in English:

    The treatment of choice for Cushing's syndrome remains surgical. The role for medical therapy is twofold. Firstly it is used to control hypercortisolaemia prior to surgery to optimize patient's preoperative state and secondly, it is used where surgery has failed and radiotherapy has not taken effect. The main drugs used inhibit steroidogenesis and include metyrapone, ketoconazole, and mitotane. Drugs targeting the hypothalamic-pituitary axis have been investigated but their roles in clinical practice remain limited although PPAR-gamma agonist and somatostatin analogue som-230 (pasireotide) need further investigation. The only drug acting at the periphery targeting the glucocorticoid receptor remains Mifepristone (RU486). The management of Cushing syndrome may well involve combination therapy acting at different pathways of hypercortisolaemia but monitoring of therapy will remain a challenge.
  • Role for laparoscopic adrenalectomy in patients with Cushing's syndrome

    Young, Jr., William F.; Thompson, Geoffrey B.

    Abstract in Portuguese:

    A adrenalectomia laparoscópica é um dos avanços clínicos mais importantes das últimas duas décadas para o tratamento de doenças adrenais. Quando comparada à adrenalectomia aberta (convencional), a adrenalectomia laparoscópica é igualmente segura, efetiva e curativa; ela tem maior sucesso em encurtar a hospitalização e a convalescença e apresenta menor morbidade a longo prazo. A abordagem laparoscópica da adrenal é o procedimento de escolha para ao manejo cirúrgico dos adenomas produtores de cortisol e para os pacientes com síndrome de Cushing ACTH-dependente nos quais a cirurgia hipofisária falhou em remover a fonte de ACTH. Os pontos críticos para o sucesso da adrenalectomia laparoscópica são: a seleção apropriada do paciente, o conhecimento da anatomia da região, o manuseio cuidadoso do tecido, a homeostase meticulosa e a experiência com essa técnica cirúrgica.

    Abstract in English:

    Laparoscopic adrenalectomy is one of the most clinically important advances in the past 2 decades for the treatment of adrenal disorders. When compared to open adrenalectomy, laparoscopic adrenalectomy is equally safe, effective, and curative; it is more successful in shortening hospitalization and convalescence and has less long-term morbidity. The laparoscopic approach to the adrenal is the procedure of choice for the surgical management of cortisol-producing adenomas and for patients with corticotropin (ACTH) dependent Cushing's syndrome for whom surgery failed to remove the source of ACTH. The keys to successful laparoscopic adrenalectomy are appropriate patient selection, knowledge of anatomy, delicate tissue handling, meticulous hemostasis, and experience with the technique of laparoscopic adrenalectomy.
  • Prospective evaluation of transsphenoidal pituitary surgery in 108 patients with Cushing's disease

    Rollin, Guilherme; Ferreira, Nelson Pires; Czepielewski, Mauro A.

    Abstract in Portuguese:

    O tratamento de escolha para a doença de Cushing (DC) ainda é a cirurgia transesfenoidal (CTE) para ressecção do adenoma hipofisário produtor de ACTH. Porém, a indicação de uma segunda CTE representa uma questão controversa, tanto nos pacientes não curados após a primeira cirurgia quanto nos casos de recidiva. Neste trabalho, relatamos os resultados da CTE em 108 pacientes com DC (totalizando 117 cirurgias). O tempo médio de seguimento foi de 6 anos. Critérios de cura: ocorrência de insuficiência adrenal (clínica ou laboratorial), período de dependência ao glicocorticóide, supressão do cortisol sérico pós-1 mg de dexametasona overnight e remissão clínica do hipercortisolismo. Foram avaliados 103 pacientes com DC submetidos à primeira CTE. Quatorze pacientes foram submetidos a uma segunda CTE (5 já tinham sido operados em outros centros; a primeira cirurgia não fora curativa em 5; 4 pacientes com recidiva da DC). Índices de cura: 85,4% e 28,6% (p < 0,001) após a primeira e segunda CTE, respectivamente. Nos microadenomas, remissão maior que nos macroadenomas (94,9% vs. 73,9%; p = 0,006). Nos pacientes com imagem hipofisária negativa, cura foi de 71,4% (p = 0,003; vs. micro). Complicações pós-operatórias: diabetes insipidus transitório e definitivo, hipopituitarismo, acidente vascular cerebral e um óbito. Apenas a ocorrência de hipopituitarismo foi mais freqüente após a segunda CTE (p = 0,015). Assim sendo, a CTE para a DC representa uma terapêutica efetiva e segura. Os melhores índices de cura foram obtidos na primeira cirurgia e em microadenomas. O baixo índice de cura após a segunda CTE sugere que esta abordagem não deve ser considerada uma boa opção terapêutica quando a primeira cirurgia não for curativa.

    Abstract in English:

    Transsphenoidal pituitary surgery (TSS) remains the treatment of choice for Cushing's disease (CD). Despite the widespread acceptance of this procedure as the first line treatment in CD, the indication of a second TSS in not cured or relapsed DC patients is not consensus. We report the results of TSS in 108 patients with CD (a total of 117 surgeries). The mean postoperative follow-up period was 6 years. Remission was defined as clinical and laboratorial signs of adrenal insufficiency, period of glucocorticoid dependence, serum cortisol suppression on oral 1-mg dexamethasone overnight suppression test and clinical remission of hypercortisolism. We evaluated 103 patients with CD by the time of the first TSS. Fourteen patients underwent second TSS (5 had already been operated in others centers; in 5 patients the first surgery was not curative; in 4 patients CD relapsed). Remission rates were 85.4% and 28.6% (p < 0.001) after first and second TSS, respectively. In microadenomas, remission rates were higher than macroadenomas (94.9% vs. 73.9%; p = 0.006). In patients with negative pituitary imaging remission rates were 71.4% (p = 0.003; vs. microadenomas). Postoperative complications were: transient diabetes insipidus, definitive diabetes insipidus, hypopituitarism, stroke and one death. Only hypopituitarism was more frequent after second TSS (p = 0.015). In conclusion, TSS for CD is an effective and safe treatment. The best remission rates were observed at the first surgery and in microadenomas. The low remission rates after a second TSS suggest that this approach could not be a good therapeutic choice when the first one was not curative.
  • Criteria of cure and remission in Cushing's disease: an update

    Czepielewski, Mauro A.; Rollin, Guilherme A.F.S.; Casagrande, Alessandra; Ferreira, Nelson P.

    Abstract in Portuguese:

    Neste artigo, são revisados os principais critérios clínicos e hormonais utilizados para avaliação do tratamento cirúrgico da Doença de Cushing (DC). Inicialmente são comentados aspectos fisiopatológicos que orientam a avaliação hormonal e os principais fatores clínicos, laboratoriais, cirúrgicos e histológicos associados com melhores resultados, observados nas principais séries da literatura e em pacientes acompanhados prospectivamente pelos autores. Foram revisados, também, critérios adotados nas principais séries da literatura, nos últimos 25 anos, chamando-se atenção para as dosagens hormonais, o momento em que foram realizadas, a possibilidade de interferência de tratamentos prévios e da reposição glicocorticóide. À seguir, essas dosagens são discutidas salientando-se a importância do cortisol obtido seqüencialmente no pós-operatório e sem a interferência de reposição glicocorticóide. A experiência prospectiva dos autores, recentemente referendada na literatura, demonstra que valores de cortisol < 5 a 7 µg/dl associados com um período de dependência aos glicocorticóides > 6 meses, ausência de resposta do ACTH/cortisol ao DDAVP e/ou CRH, retorno da supressão à dexametasona e do ritmo circadiano, estão associados com remissão da DC. Em pacientes com cortisol indetectável após cirurgia transesfenoidal, a chance de recidiva parece ser menor do que naqueles em que se observa cortisol detectável. Finalmente, chamamos a atenção para que, mesmo adotando critérios rígidos de avaliação, a recidiva da DC pode ocorrer a longo prazo em até 15% dos casos, recomendando-se, portanto, que esses pacientes sejam acompanhados por tempo indeterminado, com monitorização cuidadosa do eixo CRH-ACTH-cortisol e de suas co-morbidades, especialmente hipopituitarismo, diabete melito, hipertensão arterial, alterações cardiovasculares e osteoporose.

    Abstract in English:

    We review the clinical and biochemical criteria used for evaluation of the transsphenoidal pituitary surgery results in the treatment of Cushing's disease (CD). Firstly, we discuss the pathophysiology of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in normal subjects and patients with CD. Considering the series published in the last 25 years, we observed a significant variation in the remission or cure criteria, including the choice of biochemical tests, timing, threshold values to define remission, and the interference of glucocorticoid replacement or previous treatment. In this context we emphasize serum cortisol levels obtained early (from hours to 12 days) in the postoperative period without any glucocorticoid replacement or treatment. Our experience demonstrates that: (i) early cortisol < 5 to 7 µg/dl, (ii) a period of glucocorticoid dependence > 6 mo, (iii) absence of response of cortisol/ACTH to CRH or DDAVP, (iv) return of dexamethasone suppression, and circadian rhythm of cortisol are appropriate indices of remission of CD. In patients with undetectable cortisol levels early after surgery, recurrence seems to be low. Finally, although certain biochemical patterns are more suggestive of remission or surgical failure, none has been proven to be completely accurate, with recurrence observed in approximately 10 to 15% of the patients in long-term follow-up. We recommended that patients with CD should have long-term monitoring of the CRH-ACTH-cortisol axis and associated co-morbidities, especially hypopituitarism, diabetes mellitus, hypertension, cardiovascular disturbances, and osteoporosis.
  • Radiotherapy and radiosurgery for Cushing's disease

    Minniti, Giuseppe; Brada, Michael

    Abstract in Portuguese:

    Pacientes com doença de Cushing residual ou recorrente recebem radioterapia externa em feixe (RT) com o objetivo de alcançar um controle tumoral prolongado e a normalização dos níveis hormonais elevados. O tratamento é realizado tanto com RT convencional, usando técnicas conformacionais, ou com RT estereotáxica, que é usada tanto como tratamento fracionado (RTF) ou como radiocirurgia em procedimento único (RCU). Descreveremos os aspectos técnicos do tratamento e mostraremos uma revisão sistemática da literatura sobre a eficácia e toxicidade da RT convencional, da RTF e da RCU. Não existem estudos comparando diretamente as diferentes técnicas de radiação, e os resultados reportados são inevitavelmente os de pacientes selecionados pelos investigadores com interesse no tratamento testado. De qualquer maneira, a revisão dos dados publicados sugere que há melhores taxas de controle hormonal e tumoral após RTF em comparação com RCU. O hipopituitarismo representa a complicação tardia mais comumente relatada da RT, vista após todos os tipos de tratamento. Embora a incidência de outros efeitos tardios seja baixa, o risco de a radiação comprometer estruturas neurais normais é mais elevado com RCU do que com RTF. Técnicas estereotáxicas oferecem irradiação mais localizada se comparadas com a RT convencional, embora um acompanhamento prolongado seja necessário para confirmar a possível redução da toxicidade continuada da radiação na RTF em comparação com a RT convencional. Com base na literatura disponível, a RT fracionada convencional e a estereotáxica oferecem tratamento efetivo para a doença de Cushing não controlada isoladamente pela cirurgia. A baixa eficácia e alta toxicidade do tratamento em dose única sugere que a RCU não seja a terapia mais apropriada para a maioria dos pacientes com doença de Cushing.

    Abstract in English:

    Patients with residual or recurrent Cushing's disease receive external beam radiotherapy (RT) with the aim of achieving long-term tumour control and normalization of elevated hormone levels. Treatment is given either as conventional radiotherapy using conformal techniques or as stereotactic radiotherapy, which is either used as fractionated treatment (SCRT) or as single fraction radiosurgery (SRS). We describe the technical aspects of treatment and report a systematic review of the published literature on the efficacy and toxicity of conventional RT, SCRT and SRS. There are no studies directly comparing the different radiation techniques and the reported results are inevitably of selected patients by investigators with interest in the treatment tested. Nevertheless the review of the published literature suggests better hormone and tumour control rates after fractionated irradiation compared to single fraction radiosurgery. Hypopituitarism represents the most commonly reported late complication of radiotherapy seen after all treatments. Although the incidence of other late effects is low, the risk of radiation injury to normal neural structures is higher with single fraction compared to fractionated treatment. Stereotactic techniques offer more localized irradiation compared with conventional radiotherapy, however longer follow-up is necessary to confirm the potential reduction of long-term radiation toxicity of fractionated SCRT compared to conventional RT. On the basis of the available literature, fractionated conventional and stereotactic radiotherapy offer effective treatment for Cushing's disease not controlled with surgery alone. The lower efficacy and higher toxicity of single fraction treatment suggest that SRS is not the appropriate therapy for the majority of patients with Cushing's disease.
  • Cushing's syndrome: aftermath of the cure

    Pivonello, Rosario; De Martino, Maria Cristina; De Leo, Monica; Tauchmanovà, Libuse; Faggiano, Antongiulio; Lombardi, Gaetano; Colao, Annamaria

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Cushing (SC) é uma desordem sistêmica crônica causada por hipercortisolismo endógeno ou exógeno, associada a um aumento da taxa de mortalidade devido às conseqüências clínicas do excesso de glicocorticóides, especialmente a doença cardiovascular. Após a cura, usualmente obtida pela remoção cirúrgica do tumor responsável pela desordem, a normalização da secreção de cortisol não é sistematicamente seguida da recuperação das complicações clínicas desenvolvidas durante a fase ativa da doença, e é freqüentemente seguida pelo surgimento de novas manifestações clínicas induzidas pela queda dos níveis de cortisol. Estas evidências foram, na sua maioria, documentadas em pacientes com SC de origem hipofisária, após a ressecção cirúrgica do tumor na hipófise. Na verdade, a despeito de uma melhoria na taxa de mortalidade, a síndrome metabólica e seu conseqüente risco cardiovascular têm se mostrado parcialmente persistentes após a remissão da doença, em estrita relação com a resistência à insulina. Anormalidades esqueléticas, especialmente a osteoporose, melhoram após a normalização dos níveis de cortisol, mas requerem um longo tempo ou o uso de tratamento específico, principalmente bisfosfonatos, para se obter a normalização da massa óssea. Uma melhora significativa ou mesmo resolução dos distúrbios mentais têm sido descritos em pacientes curados da SC, embora em vários casos o declínio cognitivo persista e a melhora psicológica ou psiquiátrica tenham sido erráticas, demoradas ou incompletas. Por outro lado, o desenvolvimento ou exacerbação de processos autoimunes, em especial as doenças autoimunes da tiróide, foram documentadas em pacientes predispostos com SC, após a remissão da doença. A totalidade dessas complicações, persistentes ou ocorrendo após o tratamento bem sucedido, contribuem para um prejuízo da qualidade de vida registrado em pacientes com SC após a cura da doença.

    Abstract in English:

    Cushing's syndrome (CS) is a chronic and systemic disease caused by endogenous or exogenous hypercortisolism, associated with an increase of mortality rate due to the clinical consequences of glucocorticoid excess, especially cardiovascular diseases. After cure, usually obtained by the surgical removal of the tumor responsible for the disease, the normalization of cortisol secretion is not constantly followed by the recovery of the clinical complications developed during the active disease, and it is often followed by the development of novel clinical manifestations induced by the fall of cortisol levels. These evidences were mostly documented in patients with pituitary-dependent CS, after surgical resection of the pituitary tumor. Indeed, despite an improvement of the mortality rate, metabolic syndrome and the consequent cardiovascular risk have been found to partially persist after disease remission, strictly correlated to the insulin resistance. Skeletal diseases, mainly osteoporosis, improve after normalization of cortisol levels but require a long period of time or the use of specific treatment, mainly bisphosphonates, to reach the normalization of bone mass. A relevant improvement or resolution of mental disturbances has been described in patients cured from CS, although in several cases, cognitive decline persisted and psychological or psychiatric improvement was erratic, delayed, or incomplete. On the other hand, development or exacerbation of autoimmune disorders, mainly thyroid autoimmune diseases, was documented in predisposed patients with CS after disease remission. The totality of these complications persisting or occurring after successful treatment contribute to the impairment of quality of life registered in patients with CS after disease cure.
  • Nelson's Syndrome

    Munir, Alia; Newell-Price, John

    Abstract in Portuguese:

    A síndrome de Nelson (SN) é uma complicação potencialmente grave da adrenalectomia bilateral realizada para o tratamento da doença de Cushing e seu manejo permanece difícil. De todas as manifestações da SN, aquela que causa maior preocupação é o desenvolvimento de um tumor hipofisário localmente agressivo, que pode (pouco usualmente para a doença hipofisária) ocasionalmente causar a morte pelo próprio tumor. Este achado é especialmente pertinente, dado o uso cada vez mais freqüente na doença de Cushing, da adrenalectomia bilateral por via laparoscópica, uma modalidade terapêutica altamente efetiva para o controle do excesso de cortisol. Apesar de numerosos estudos e publicações, não existe um consenso formal sobre a definição da SN. Assim, alguns irão definir a SN de acordo com a descrição clássica, como uma massa hipofisária que evolui após a adrenalectomia bilateral, enquanto outros irão se basear nos níveis crescentes dos níveis de ACTH plasmático, mesmo na ausência de uma lesão ou massa hipofisária nitidamente visível à RM. Esses fatores precisam ser relembrados quando se avaliam as publicações sobre SN, na medida em que existe grande heterogeneidade, e é provável que no geral a "SN moderna" represente uma entidade patológica diferente daquela do século passado. Neste artigo, revisaremos achados clínicos e epidemiológicos da SN e também suas modalidades terapêuticas.

    Abstract in English:

    Nelson's syndrome is a potentially severe complication of bilateral adrenalectomy performed in the treatment of Cushing's disease, and its management remains difficult. Of all of the features of Nelson's syndrome, the one that causes most concern is the development of a locally aggressive pituitary tumour, which, unusually for pituitary disease, may occasionally cause death from the tumour itself. This feature is especially pertinent given the increasing use in Cushing's disease of laparoscopic bilateral adrenal surgery as a highly effective treatment modality to control cortisol-excess. Despite numerous studies and reports, there is no formal consensus of what defines Nelson's syndrome. Thus, some will define Nelson's syndrome according to the classical description with an evolving pituitary mass after bilateral adrenalectomy, whereas others will rely on increasing plasma ACTH levels, even in the absence of a clear pituitary mass lesion on MRI. These factors need to be borne in mind when considering the reports of Nelson's syndrome, as there is great heterogeneity, and it is likely that overall the modern 'Nelson's syndrome' represents a different disease entity from that of the last century. In the present paper, clinical and epidemiological features of Nelson's syndrome, as well as its treatment modalities, are reviewed.
  • Adipose tissue expression of 11beta-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 in cushing's syndrome and in obesity

    Espíndola-Antunes, Daniela; Kater, Claudio E.

    Abstract in Portuguese:

    Os glicocorticóides (GC) têm papel importante na determinação do metabolismo e da distribuição do tecido adiposo. A 11beta-hidroxisteróide desidrogenase tipo 1 (11betaHSD1) é uma enzima dependente de NADPH, altamente expressa nos tecidos hepático e adiposo. Em muitas células e tecidos intactos, ela funciona como redutase (convertendo cortisona em cortisol). Postula-se que uma desregulação tecido-específica do cortisol estaria envolvida na complexa fisiopatologia da síndrome metabólica (SM) e obesidade. Ratos que super-expressam 11betaHSD1 no tecido adiposo desenvolvem obesidade e todas as características da SM, enquanto ratos knockout para 11betaHSD1 são protegidos. Evidências apontam para uma super-expressão e aumento da atividade 11betaHSD1 também no tecido adiposo humano. Entretanto, a 11betaHSD1 parece ajustar a concentração local de cortisol independente da sua concentração sérica. Na síndrome de Cushing, a expressão da 11betaHSD1 é regulada para baixo, não devendo ser a causa dos depósitos de gordura visceral; em obesos, há também regulação para baixo em resposta à perda de peso. A carbenoxolona, um inibidor não seletivo da 11betaHSD1, melhora a sensibilidade insulínica em humanos e inibidores seletivos aumentam a sensibilidade insulínica hepática e melhoram o controle glicêmico em ratos diabéticos. Assim, a 11betaHSD1 está emergindo como um modulador da compartimentalização de energia e um alvo farmacológico promissor para o tratamento da SM e do diabetes.

    Abstract in English:

    Glucocorticoids have a major role in determining adipose tissue metabolism and distribution. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11betaHSD1) is a NADPH-dependent enzyme highly expressed in the liver and adipose tissue. In most intact cells and tissues it functions as a reductase (to convert inactive cortisone to active cortisol). It has been hypothesized that tissue-specific deregulation of cortisol metabolism may be involved in the complex pathophysiology of the metabolic syndrome (MS) and obesity. Transgenic mice overexpressing 11betaHSD1 in adipose tissue develop obesity with all features of the MS, whereas 11betaHSD1-knockout mice are protected from both. The bulk of evidences points to an overexpression and increased activity of 11betaHSD1 also in human adipose tissue. However, 11betaHSD1 seems to adjust local cortisol concentrations independently of its plasma levels. In Cushing's syndrome, 11betaHSD1 is downregulated and may not be responsible for the abdominal fat depots; it also undergoes downregulation in response to weight loss in human obesity. The nonselective 11betaHSD1 inhibitor carbenoxolone improves insulin sensitivity in humans, and selective inhibitors enhance insulin action in diabetic mice liver, thereby lowering blood glucose. Thus, 11betaHSD1 is now emerging as a modulator of energy partitioning and a promising pharmacological target to treat the MS and diabetes.
  • Glucocorticoid-Induced osteoporosis: clinical and therapeutic aspects

    Mazziotti, Gherardo; Giustina, Andrea; Canalis, Ernesto; Bilezikian, John P.

    Abstract in Portuguese:

    A osteoporose induzida por glicocorticóides (OIG) é a forma mais comum de osteoporose secundária. Fraturas, que são freqüentemente assintomáticas, podem ocorrer em até 30_50% dos pacientes recebendo terapia glicocorticóide crônica. Fraturas vertebrais ocorrem logo após exposição aos glicocorticóides, ocasião em que a densidade mineral óssea (DMO) diminui rapidamente. As fraturas tendem a ocorrer mais com níveis elevados de DMO do que em mulheres com osteoporose da pós-menopausa. Os glicocorticóides têm efeitos diretos e indiretos sobre o esqueleto: eles impedem a replicação, a diferenciação e a função dos osteoblastos e induzem apoptose dos osteoblastos maduros e osteócitos. Esses efeitos levam à supressão da formação óssea, uma manifestação central da patogênese da OIG. Os glicocorticóides também favorecem a osteoclastogênese e, como conseqüência, aumentam a reabsorção óssea. Os bisfosfonatos são a mais efetiva das várias terapias que têm sido avaliadas para o manuseio da OIG. Estratégias terapêuticas com anabolizantes estão sendo investigadas. O teriparatídeo parece também ser eficaz no tratamento de pacientes com OIG.

    Abstract in English:

    Glucocorticoid-induced osteoporosis (GIO) is the most common form of secondary osteoporosis. Fractures, which are often asymptomatic, may occur in as many as 30_50% of patients receiving chronic glucocorticoid therapy. Vertebral fractures occur early after exposure to glucocorticoids, at a time when bone mineral density (BMD) declines rapidly. Fractures tend to occur at higher BMD levels than in women with postmenopausal osteoporosis. Glucocorticoids have direct and indirect effects on the skeleton. They impair the replication, differentiation, and function of osteoblasts and induce the apoptosis of mature osteoblasts and osteocytes. These effects lead to a suppression of bone formation, a central feature in the pathogenesis of GIO. Glucocorticoids also favor osteoclastogenesis and as a consequence increase bone resorption. Bisphosphonates are the most effective of the various therapies that have been assessed for the management of GIO. Anabolic therapeutic strategies are under investigation. Teriparatide seems to be also efficacious for the treatment of patients with GIO.
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