O papel das quimiocinas nas uveítes

The role of chemokines in uveitis

Resumos

A inflamação é parte do processo fisiológico que visa reparar o dano tecidual causado por infecção, trauma, auto-imunidade. Quando este processo fisiológico encontra-se alterado, pode contribuir para o aumento do dano tecidual. As quimiocinas e seus receptores são importantes elementos envolvidos no processo de migração celular para os tecidos inflamados. Nas doenças oculares, principalmente nas uveítes, estas proteínas estão sendo identificadas como importantes mediadores da resposta inflamatória. Esta revisão visa discutir o papel das quimiocinas em diversas doenças oculares, dando ênfase aos processos uveíticos.

Quimiocinas; Uveíte; Inflamação; Doenças da úvea; Revisão


Inflammation is part of the physiological process that aims at repairing the damage produced by different causes such as infection, trauma, and autoimmune disease. However, when this physiological process is not regulated, it can contribute to the increase in tissue damage. Chemokines and their receptors are major factors involved in the process of cell migration into inflamed tissues. In the ocular diseases, mainly in uveitis, such proteins have been identified as important mediators of the inflammation process. This review discusses the role of chemokines in several ocular diseases, with emphasis on the uveitic process.

Chemokines; Uveitis; Inflammation; Uveal diseases; Review


ATUALIZAÇÃO CONTINUADA

O papel das quimiocinas nas uveítes

The role of chemokines in uveitis

Roberto Martins GonçalvesI; Antônio Lúcio TeixeiraII; Wesley Ribeiro CamposIII; Fernando OréficeIV

IPós-graduando em Oftalmologia, nível Doutorado pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG) - Brasil

IIProfessor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da UFMG - Belo Horizonte (MG) - Brasil

IIIChefe do Serviço de Uveítes do Hospital São Geraldo da UFMG - Belo Horizonte (MG) - Brasil

IVProfessor Titular em Oftalmologia da UFMG - Belo Horizonte (MG) - Brasil

Endereço para correspondência

RESUMO

A inflamação é parte do processo fisiológico que visa reparar o dano tecidual causado por infecção, trauma, auto-imunidade. Quando este processo fisiológico encontra-se alterado, pode contribuir para o aumento do dano tecidual. As quimiocinas e seus receptores são importantes elementos envolvidos no processo de migração celular para os tecidos inflamados. Nas doenças oculares, principalmente nas uveítes, estas proteínas estão sendo identificadas como importantes mediadores da resposta inflamatória. Esta revisão visa discutir o papel das quimiocinas em diversas doenças oculares, dando ênfase aos processos uveíticos.

Descritores: Quimiocinas; Uveíte; Inflamação; Doenças da úvea; Revisão

ABSTRACT

Inflammation is part of the physiological process that aims at repairing the damage produced by different causes such as infection, trauma, and autoimmune disease. However, when this physiological process is not regulated, it can contribute to the increase in tissue damage. Chemokines and their receptors are major factors involved in the process of cell migration into inflamed tissues. In the ocular diseases, mainly in uveitis, such proteins have been identified as important mediators of the inflammation process. This review discusses the role of chemokines in several ocular diseases, with emphasis on the uveitic process.

Keywords: Chemokines; Uveitis; Inflammation; Uveal diseases; Review

INTRODUÇÃO

As quimiocinas são proteínas cuja função primordial seria direcionar as células do sistema imune, principalmente os leucócitos, para os sítios de inflamação no organismo. Nas doenças oftalmológicas, o papel das quimiocinas tem sido objeto de estudos que têm mostrado a relevância destas moléculas nos processos inflamatórios oculares. Portanto, este artigo tem como objetivo fazer uma revisão do papel das quimiocinas nas doenças oculares, dando ênfase aos processos uveíticos tanto de etiologia infecciosa quanto auto-imune.

A revisão bibliográfica foi realizada através do site da National Library of Medicine – PubMed, sendo digitados os termos "chemokines and uveitis". Os artigos foram revisados de acordo com as especificidades do título e do resumo para o assunto proposto. Artigos de revisão sobre o termo específico "chemokine" também foram analisados para estruturação da introdução da presente revisão.

Quimiocinas: definição e classificação

As quimiocinas constituem uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas responsáveis pela movimentação dos leucócitos, incluindo sua migração para locais de inflamação tecidual a partir do sangue.

As quimiocinas são pequenos polipeptídeos de 8 a 12 kDa que contêm duas alças dissulfeto internas. Cerca de 50 quimiocinas diferentes já foram identificadas, sendo classificadas em famílias com base no número e na localização dos resíduos de cisteína N-terminais(1). As duas principais famílias são a das quimiocinas CC, nas quais resíduos de cisteína são adjacentes, e a família CXC, na qual esses resíduos são separados por um aminoácido. Uma terceira família tem como única representante a fractalkina (CX3CL1), em que a característica estrutural é a presença de duas cisteínas separadas por três aminoácidos (CX3C). Finalmente, a quarta família, que também possui apenas um representante, a linfotactina (XCL1), possui uma única cisteína (família C). A nomenclatura das quimiocinas e seus receptores foi recentemente revisada com o objetivo de uniformizar o modo como eram citadas(2) (Quadro 1). Isto se tornou necessário porque uma mesma quimiocina poderia ser citada de diversas formas, de acordo com a nomenclatura adotada pelo autor. Neste artigo, optamos por descrever as quimiocinas com a sua nomenclatura oficial seguida pela previamente mais conhecida (por exemplo, CXCL8/IL-8).

Estas proteínas, as quimiocinas, podem ainda ser separadas em duas categorias dependendo da forma como são expressas: 1) constitutivas ou, 2) induzidas. As quimiocinas constitutivas são produzidas normalmente em vários tecidos e recrutam leucócitos, principalmente linfócitos, para esses tecidos na ausência de inflamação. As quimiocinas induzidas (ou inflamatórias) são produzidas por várias células em resposta a estímulos inflamatórios e recrutar leucócitos para locais de inflamação(3).

Quimiocinas atuam através de receptores trans-membranas de alta afinidade expostas na superfície de células circulantes. Onze receptores diferentes para quimiocinas CC (chamadas CCR1 a CCR11) e seis para quimiocinas CXC (chamadas CXCR1 a CXCR6) já foram identificados(4-5). Os receptores de quimiocinas possuem sítios de ligação que podem ser específicos (CCR9, CXCR6), mas, comumente, o mesmo receptor pode ser alvo de ligação de várias quimiocinas do mesmo grupo (Quadro 1).

Quimiocinas: ações biológicas

Originalmente as quimiocinas foram estudadas devido ao seu importante papel nos processos inflamatórios; mas atualmente, sabe-se do papel crucial exercida por estas moléculas na estimulação do movimento das células mononucleares pelo corpo e na migração destas do sangue periférico para os tecidos, contribuindo na resposta imune adaptativa e/ou na patogênese de várias doenças(6).

Os receptores de quimiocinas são expressos em leucócitos, com o maior número de receptores diferentes vistos em linfócitos T. A expressão dos receptores de quimiocinas pode definir subtipos de linfócitos T. Além disso, linfócitos T periféricos maduros expressam diferentes receptores de quimiocinas dependendo do seu fenótipo funcional. Por exemplo, células T helper 1 (Th1), que sintetizam interleucina-2 e interferon gama, e mediam a ativação de fagócitos, expressam CXCR3, CCR2 e CCR5. Linfócitos T helper 2 (Th2), que produzem interleucina-4, interleucina-5 e são mediadores da produção de anticorpos pelos linfócitos B, expressam CCR3, CCR4 e CCR2. Estas diferenças determinam, em parte, o tipo de resposta imune que irá se desenvolver em um sítio de inflamação(7- 8).

Após serem ativados pelas quimiocinas, os receptores das quimiocinas iniciam uma complexa cascata de sinalização que leva à ativação de moléculas de integrina na superfície celular. As integrinas são moléculas essenciais para que ocorra a adesão das células de defesa aos tecidos envolvidos nos processos inflamatórios(9).

Além das funções como agente quimiotático de linfócitos, os estudos com as quimiocinas e seus receptores estão revelando outros importantes papéis para estas moléculas. Alguns receptores de quimiocinas, entre eles o CCR5, são os principais co-receptores para certas cepas do vírus da imunodeficiência humana (HIV)(10-11). Estudos recentes têm identificado polimorfismos em genes que codificam as quimiocinas, o que poderia interferir na sua função. Os estudos mais aprofundados abordam a deleção do CCR5D32 e a infecção pelo HIV. Pacientes com esta mutação são protegidos da infecção pelo vírus(12).

Algumas quimiocinas estão envolvidas na angiogênese por exercerem efeito quimiotático em células endoteliais (por exemplo, CXCL8/IL-8, CXCL5/ENA-78, CXCL6/GCP-2, CXCL1/ GRO-a, CXCL2/GRO-b, CXCL3/GRO-g), enquanto outras podem exercer um efeito antiangiogenico (CXCL4/PF-4, CXCL10/IP-10 e CXCL9/MIG)(1). Outro efeito atribuído às quimiocinas é a sua interferência, tanto estimulando quanto inibindo, a hematopoiese; ação, esta, que vai depender da maturidade das células progenitoras envolvidas(1).

Quimiocinas têm sido relacionadas a metástases tumorais e, contraditoriamente, a inibição do crescimento de células tumorais; infecções e doenças auto-imunes, como a artrite reumatóide e a esclerose múltipla(13-17). Níveis elevados de CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1a, CCL4/MIP-1b, CCL5/RANTES e CXCL10/IP-10 tem sido encontrados no sistema nervoso central de pacientes com esclerose múltipla e em modelos experimentais desta doença(18-19). Em um trabalho recentemente realizado por nosso grupo, pacientes com esclerose múltipla ativa apresentaram níveis elevados de CXCL10/IP-10 no líquor, enquanto que os níveis de CCL2/MCP-1 foram significativamente menores quando comparados a controles assintomáticos(20). Em pacientes com a forma aguda da coréia de Sydenham, observamos elevação dos níveis séricos de CXCL9/MIG e CXCL10/IP-10(21). Níveis elevados de CXCL8/IL-8 têm sido relatados em várias doenças inflamatórias sistêmicas como na sarcoidose e na sepse(22-23). Níveis teciduais aumentados de CXCL8/IL-8 e anticorpos séricos contra esta quimiocina parecem estar elevados na colite ulcerativa em atividade(24).

Vários artigos realçam a importância das quimiocinas na patogênese das doenças pulmonares obstrutivas crônicas e o papel dos antagonistas dos receptores de quimiocinas como uma possibilidade terapêutica possível(25). No diabetes mellitus, estudos revelaram que as quimiocinas podem interferir no acúmulo de células adiposas, aumentado assim a resistência periférica à insulina(26). Estudo experimental mostrou que animais geneticamente modificados, que não expressam a quimiocina CCL2/MCP-1 e o receptor CCR2, possuem a gravidade atenuada da aterosclerose induzida por dieta(27). Trabalhos revelaram que a produção de quimiocinas pelas células do tecido renal estaria envolvida tanto na homeostase do órgão, quanto na gênese de doenças inflamatórias glomerulares ou túbulo-intersticiais(28-29). Portanto, as quimiocinas estão envolvidas em vários processos fisiológicos e patológicos do organismo.

Estas moléculas indubitavelmente exercem um papel importante na movimentação das células linfóides dentro dos tecidos e a sua importância nas doenças oculares está sendo estudada. Em muitas doenças oculares como, ceratites infecciosas, ceratoconjuntivites atópicas, transplantes de córnea, retinopatias proliferativas, degeneração macular relacionada à idade e outras, tem sido observado um importante papel das quimiocinas em sua etiopatogênese(8).

AS QUIMIOCINAS NAS UVEÍTES

Estudos experimentais

A uveíte experimental auto-imune (EAU) é considerada um modelo representativo de diversas doenças inflamatórias oculares humanas de presumível origem auto-imune, sendo útil, portanto, para o estudo histopatológico e imunológico dessas entidades(30-31).

Recente estudo em EAU mostrou que CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1a e CCL5/RANTES, detectados através do ensaio imunoenzimático ELISA, foram expressos abundantemente nos tecidos retinianos durante o pico do processo inflamatório. CCL3/MIP-1a foi produzido por células do tecido retiniano, sendo detectado em células da coróide antes do início da doença, sugerindo que a sua presença está muito relacionada com o desenvolvimento da EAU(32). Interessantemente, a neutralização da quimiocina CCL5/RANTES através de anticorpo específico faz com que ocorra uma exacerbação da EAU, mediada por um aumento na infiltração de linfócitos CD4+. Portanto, CCL5/RANTES poderia suprimir EAU através da alteração na migração de subtipos de linfócitos para o olho durante o processo inflamatório(33).

Outro estudo experimental evidenciou a expressão de RNAm (RNA mensageiro) das quimiocinas CCL5/RANTES, CXCL10/IP-10 e CCL2/MCP-1 no extrato de partes do segmento posterior de olhos com EAU após 14 dias da imunização. Os receptores CCR2, CCR5 e CXCR3 também foram expressos nestes olhos. Os dados deste trabalho sugerem que estas quimiocinas podem contribuir para o recrutamento de linfócitos Th1 na EAU(34). Outro trabalho evidenciou a importância do receptor CCR5 no tráfico das células Th1 através da barreira hemato-retiniana nas EAU. Neste experimento, o tratamento das células com anticorpo anti-CCR5 antes da indução da uveíte experimental reduzia a intensidade da infiltração de células inflamatórias nos tecidos retinianos(35).

CCL2/MCP-1 mostrou-se importante na uveíte anterior recorrente que se desenvolveu após a injeção de proteína básica de mielina em ratos Lewis. A expressão de RNAm de CCL2/MCP-1 estava aumentada na íris e no corpo ciliar de ratos na fase pré-clínica da recorrência da uveíte anterior. O RNAm das CCL4/MIP-1b e CCL5/RANTES também foram detectados durante o curso da uveíte anterior recorrente. O pico da CCL4/MIP-1b ocorreu na fase pré-clínica, enquanto a CCL5/RANTES era mais alta durante a fase clínica da doença. RNAm da CCL3/MIP-1a foi observado no início da doença e seus níveis foram decrescendo durante o pico da doença. O emprego de imunoglobulinas anti-CCL4/MIP-1b, anti-CCL5/RANTES e, particularmente, anti-CCL3/MIP-1a foi capaz de suprimir o desenvolvimento da uveíte anterior recorrente(36).

Portanto, os estudos experimentais envolvendo quimiocinas têm mostrado o relevante papel destas substâncias nos processos inflamatórios intra-oculares.

Estudos em humanos

Uveítes não-infecciosas

Diversos trabalhos estudam o papel das quimiocinas nos processos inflamatórios que ocorrem nas uveítes de etiologia auto-imune em humanos. O local de produção das quimiocinas no caso das uveítes ainda é incerto. Tanto as células residentes do tecido ocular quanto as que migram para o olho durante o processo inflamatório são fontes possíveis para a produção das quimiocinas. Recente estudo evidenciou que células T que invadiram o tecido ocular durante o processo de uveíte não-infecciosa eram células Th1 de memória CD4+. Estas células produziram uma quantidade maior de quimiocinas quando comparadas às células do sangue periférico(37).

Uma das nosologias oculares mais estudadas em relação ao papel das quimiocinas e seus receptores é a doença de Behçet. Nestes pacientes a hiper-reatividade dos neutrófilos têm sido documentada de forma consistente(38-39). A quimiocina CXCL8/IL-8, que é capaz de induzir a migração e ativação dos neutrófilos e a sua interação com as células endoteliais vasculares, tem sido encontrada em níveis elevados no soro de pacientes com doença de Behçet(40-41). Essa alteração nas células endoteliais vasculares tem sido sugerida como o primeiro sinal patológico na doença de Behçet(39,42). Níveis séricos de CXCL8/IL-8 encontravam-se aumentados em pacientes com a forma ativa da doença, especialmente, aqueles com manifestações orais e neurológicas(43). Outro estudo mostrou aumento dos níveis de CXCL8/IL-8 nos pacientes com a forma ativa da doença de Behçet, apesar de não citar especificamente o envolvimento ocular(44). Nesse mesmo estudo, postulou-se que a quimiocina CXCL8/IL-8 poderia ser usada como um marcador da atividade da doença de forma mais confiável do que a proteína C reativa e a velocidade de hemossedimentação. De nota, níveis ainda mais elevados de CXCL8/IL-8 foram detectados nos pacientes que tiveram uma forma grave da doença, como envolvimento do sistema nervoso central e trombose da veia cava(45). Em relação aos receptores de quimiocinas, estudo recente levantou a hipótese de que o principal receptor de quimiocina inflamatória envolvido na doença de Behçet seria o CXCR3, especialmente durante os quadros com manifestações pulmonares e do sistema nervoso central(46).

Em estudo envolvendo pacientes com uveíte anterior idiopática, os pesquisadores coletaram humor aquoso e encontraram níveis elevados de CXCL8/IL-8 em 50% das amostras de pacientes com uveíte em atividade, enquanto que em pacientes na forma quiescente da doença não foram encontradas alterações desta quimiocina(47). Os níveis de CXCL10/IP-10 foram significativamente maiores nos pacientes com uveíte em atividade quando comparados com os pacientes com a forma inativa, enquanto que os níveis de CCL2/MCP-1 eram indetectáveis nos pacientes na forma inativa. Já as CCL4/MIP-1b e CCL5/RANTES foram encontradas em níveis baixos, mas estatisticamente maiores do que no grupo controle. Em outro estudo, níveis elevados de CXCL8/IL-8 foram encontrados no sangue de pacientes com uveíte anterior (HLA-B27+), quando comparados com pacientes sem uveíte(48).

Estudo recente, em que foi realizada a dosagem de quimiocinas pelo método ELISA no humor aquoso de pacientes com uveíte em atividade, mostrou níveis elevados de CXCL10/IP-10 em todos os pacientes quando comparado com o grupo controle(49). Os níveis desta quimiocina foram maiores no humor aquoso do que no sangre circulante. Houve diferença estatisticamente significante nos níveis de CXCL10/IP-10 nos pacientes com doença de Behçet, quando comparado com os pacientes com a síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada. Já os níveis de CXCL8/IL-8 foram maiores no sangue periférico do que no humor aquoso.

Outro trabalho avaliou os níveis de algumas quimiocinas e citocinas no humor aquoso de pacientes que apresentavam uveíte e edema macular cistóide. Dentre as quimiocinas estudadas, os níveis de CXCL8/IL-8 e CXCL10/IP-10 foram significativamente maiores no grupo com uveíte quando comparado ao grupo sem uveíte. Níveis elevados de CXCL10/IP-10 e de CCL5/RANTES foram encontrados nos pacientes com uveíte em atividade. Não houve diferença estatisticamente significativa entre os níveis das quimiocinas entre os pacientes com ou sem edema macular cistóide(50).

Portanto, algumas quimiocinas mostraram-se freqüentemente elevadas em pacientes com uveíte anterior, destacando-se a CXCL8/IL-8 e a CXCL10/IP-10, sendo que, em alguns casos, correlacionavam-se com gravidade do quadro inflamatório. Estabelece-se, assim, uma perspectiva para novos marcadores da atividade inflamatória da doença ou até mesmo, de prognóstico, já que o prognóstico visual das uveítes está essencialmente relacionado ao número de recorrências do processo inflamatório.

A uveíte intermediária é caracterizada por um curso variável, variando de processos auto-limitados à doença crônica com períodos de remissão e exacerbação da doença. A etiologia da uveíte intermediária ainda é desconhecida, apesar de alguns pacientes possuírem uma doença sistêmica que possa acometer o olho através de uma uveíte intermediária, como acontece na sarcoidose(51). O papel nas quimiocinas na uveíte intermediária tem sido objeto de alguns estudos. Níveis elevados de CXCL8/IL-8 foram detectados no sangue de pacientes com uveíte intermediária quando comparado com pacientes sem história de uveíte(48). Investigando a relação entre atividade da doença e os níveis de CXCL8/IL-8, observou-se que exsudatos vítreos e periflebite eram mais freqüentemente observados nos pacientes com níveis detectáveis de CXCL8/IL-8(48).

Uveítes infecciosas

Nas uveítes de etiologia infecciosa, vários trabalhos estudaram o papel das citocinas no processo inflamatório ocular em humanos, mas poucos abordaram as quimiocinas especificamente(52-53). Estudo já citado anteriormente, observou que, nas uveítes de etiologia toxoplásmica, a detecção sérica de CXCL8/IL-8, através do método ELISA, ocorreu apenas em 5 pacientes num total de 31 analisados, o que foi semelhante ao grupo controle de pacientes sem uveíte(48). Este estudo observou que níveis de CXCL8/IL-8 só foram significativamente diferentes em pacientes com uveítes não-infecciosas com acometimento sistêmico (sarcoidose e uveíte anterior HLA-B27+), sugerindo que a produção desta quimiocina provavelmente ocorreria em outro sítio que não fosse o olho. Estudos que abordem as quimiocinas de maneira mais específica nas uveítes de etiologia infecciosa tornam-se necessários para que possamos compreender o papel destas neste complexo processo inflamatório que ocorre no olho.

Em resumo, os estudos em humanos corroboraram os principais achados dos estudos experimentais no que diz respeito à possibilidade da utilização das quimiocinas como marcadores da atividade inflamatória em determinadas uveítes; utilização como um novo dado que poderia ser incluído no raciocínio clínico; possibilidade de abordagem terapêutica diferenciada, atuando de maneira específica nas quimiocinas ou seus receptores envolvidos. Trabalhos sobre quimiocinas nas uveítes infecciosas em humanos são escassos, necessitando, portanto, de estudos posteriores para que possamos criar ou rejeitar novas hipóteses no raciocínio diagnóstico, clínico e terapêutico destas nosologias.

AS QUIMIOCINAS EM OUTRAS ÁREAS DA OFTALMOLOGIA

As quimiocinas estão envolvidas em várias outras doenças oculares, tanto inflamatórias, quanto proliferativas e degenerativas. Embora estas categorias de doenças oculares sejam diferentes, muitos dos mecanismos e das quimiocinas envolvidas são semelhantes(8).

Na síndrome do olho seco, recente trabalho observou, através da citometria de fluxo de células coletadas em amostras conjuntivais, um aumento de expressão de receptores CCR5 tanto nos casos de olho seco evaporativo quanto nas formas hipossecretoras(54).

Em biópsias conjuntivais de pacientes com ceratoconjuntivite vernal, CCL5/RANTES e CCL11/Eotaxina foram fortemente expressas no epitélio e endotélio, e ocorreu um aumento do número de células positivas para CCL2/MCP-1, CCL5/RANTES, CCL7/MCP-3 e CCL11/Eotaxina. A maioria destas células eram macrófagos(55). Além disso, essas células expressaram CCL1/I-309, CCL18/PARC e CCL22/MDC, que são potentes agentes quimiotáticos para células T, o que poderia explicar a grande quantidade de linfócitos na ceratoconjuntivite vernal(56). A análise dos receptores de quimiocinas na conjuntivite alérgica mostrou que o CXCR3 foi expresso numa maior quantidade nos linfócitos T da conjuntiva quando comparado com tecidos normais(57). Além dos linfócitos e dos macrófagos, os eosinófilos têm sido implicados na patogênese das doenças alérgicas oculares. Altos níveis de CCL11/Eotaxina e CCL24/Eotaxina-2, ambos potentes agentes quimiotáticos para eosinófilos, foram encontrados no muco e nas lágrimas dos pacientes com ceratoconjuntivite vernal e ceratocojuntivite atópica(58).

Como as quimiocinas possuem um importante papel da angiogênese em diversos órgãos, alguns estudos verificaram o seu papel na retinopatia diabética. CXCL8/IL-8 e CXCL10/IP-10 foram encontrados em níveis elevados no corpo vítreo de pacientes com retinopatia diabética quando comparado a indivíduos com buraco macular(59). Interessantemente, os níveis de CXCL8/IL-8 foram maiores nos pacientes com a forma ativa da doença, enquanto os níveis de CXCL10/IP-10 foram maiores nos pacientes com a forma controlada da doença(60-61). Na vasculite retiniana de causa idiopática foi observada correlação entre atividade da doença e os níveis de CCL4/MIP-1b e CCL2/MCP-1 no soro(62).

A principal causa de cegueira em pacientes com degeneração macular relacionada à idade é a formação de membrana neovascular sub-retiniana. As células do epitélio pigmentado da retina (EPR) têm mostrado serem capazes de produzir quimiocinas, in vitro, incluindo CXCL8/IL-8, CCL2/MCP-1 e CCL5/RANTES em resposta ao estímulo de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-a e o IFN-g(63-64). Recente estudo demonstrou que células do epitélio pigmentado da retina presentes nas membranas neovasculares coroidianas expressam CCL2/MCP-1, podendo esta quimiocina estar envolvida na sua formação, juntamente com outros fatores como o VEGF (vascular endothelial growth factor) e o fator tecidual derivado de macrófagos(65).

ABORDAGENS FUTURAS

As quimiocinas estão envolvidas no desenvolvimento e na homeostase dos tecidos, na regulação e ativação celular e são componentes importantes na resposta imune inata e adquirida. A perspectiva de podermos controlar a ação das quimiocinas e, portanto, controlar o desequilíbrio da resposta inflamatória nos tecidos, torna-se um dos maiores incentivos para estudos aprofundados nesta área.

Importantes estudos têm desenvolvido antagonistas de quimiocinas ou bloqueadores dos receptores de quimiocinas para o tratamento de diversas doenças. O bloqueio de CCL2/MCP-1 tem sido estudado no tratamento das doenças inflamatórias das vias aéreas em modelo animal(66-67). Várias moléculas antagonistas de certas quimiocinas ou bloqueadoras dos seus receptores estão sendo efetivas na inibição do recrutamento de eosinófilos nos modelos experimentais de asma brônquica, sendo que, algumas drogas estão sendo avaliadas em ensaios clínicos com este objetivo(68-69). Anticorpo monoclonal contra CXCL8/IL-8 e bloqueadores dos receptores onde se liga a quimiocina CXCL2/GRO-b tem sido desenvolvidos e testados em doenças pulmonares obstrutivas crônicas(70). Abordagens terapêuticas envolvendo as quimiocinas têm sido estudadas no tratamento da infecção pelo HIV e de doenças auto-imunes(71-72). Recente estudo com EAU evidenciou que a administração de um inibidor da prorenina (molécula envolvida no sistema renina-angiotensina) leva a uma diminuição dos níveis de CCL2/MCP-1, o que contribui para a supressão do quadro inflamatório intra-ocular(73).

O estudo das quimiocinas tem mostrado uma possibilidade de utilização destas substâncias como marcadores da atividade inflamatória de determinada doença de forma mais específica do que os marcadores atualmente utilizados, como a proteína C reativa ou a velocidade de hemossedimentação. Isso cria uma nova opção na avaliação do controle do processo inflamatório nos pacientes tratados, além de poder determinar quais pacientes possuem um risco aumentado de iniciarem um processo de recorrência do quadro inflamatório(44). Poderemos desta forma, diminuir ou até mesmo prevenir as recorrências dos quadros inflamatórios, através da utilização de antagonistas de quimiocinas ou bloqueadores dos receptores que possam impedir a migração leucocitária exacerbada para os sítios de inflamação.

Além dos processos patológicos, as quimiocinas estão envolvidas na homeostase dos tecidos. Esta pode ser uma das grandes dificuldades a serem superadas quando da utilização destas substâncias com objetivos terapêuticos.

O papel das quimiocinas e dos seus receptores nas doenças oculares ainda é muito pouco estabelecido, principalmente nas doenças infecciosas. Estudos posteriores tornam-se necessários para que possamos compreender a partir de qual ponto estas substâncias deixam de exercer um papel fisiológico e passam a serem responsáveis por um maior dano tecidual nos processos inflamatórios e/ou infecciosos oculares. Este conhecimento poderá fornecer elementos que nos permitirão estabelecer fatores prognósticos para determinadas doenças oculares e, também, atuar de maneira distinta tanto na terapêutica quanto na profilaxia das diversas nosologias oculares onde as quimiocinas possam exercem papel importante na etiopatogênese.

Recebido para publicação em 21.06.2006

Última versão recebida em 12.09.2006

Aprovação em 18.10.2006

Trabalho realizado no Serviço de Uveítes do Hospital São Geraldo, Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG - Belo Horizonte (MG) - Brasil.

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    Roberto Martins Gonçalves
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    Belo Horizonte (MG) CEP 30180-070
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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    19 Jun 2007
  • Data do Fascículo
    Mar 2007

Histórico

  • Revisado
    12 Set 2006
  • Recebido
    21 Jun 2006
  • Aceito
    18 Out 2006
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