Função renal de cães tratados com doses terapêuticas de flunixin meglumine e ketoprofen durante o trans e pós-operatório

Renal function in dogs treated with therapeutic dosages of flunixin meglumine and ketoprofen during the trans and pos-operatory period

7 – ORIGINAL ARTICLE

FUNÇÃO RENAL DE CÃES TRATADOS COM DOSES TERAPÊUTICAS DE FLUNIXIN MEGLUMINE E KETOPROFEN DURANTE O TRANS E PÓS-OPERATÓRIO¹

Deila Schossler²

Marcelo Meller Alievi³

Mauren Picada Emanuelli⁴

João Eduardo Schossler⁵

Schossler DR, Alievi MM, Emanuelli MP, Schossler JE. Função renal de cães tratados com doses terapêuticas de flunixin meglumine e ketoprofen durante o trans e pós-operatório. Acta Cir Bras [serial online] 2001 Jan-Mar;16(1). Available from: URL: http://www.scielo.br/acb.

RESUMO: Baseando-se em relatos de casos de falência renal após a administração de flunixin meglumine em animais saudáveis, o presente trabalho foi desenvolvido visando avaliar a função renal através da medição sérica de uréia e creatinina de quatro grupos de cinco caninos submetidos a um procedimento cirúrgico, sendo os dois primeiros tratados com flunixin meglumine e os dois seguintes tratados com ketoprofen, ambos em doses terapêuticas. Os valores séricos de uréia e creatinina mantiveram-se dentro dos limites fisiológicos, permitindo concluir que não há lesão renal em consequência da utilização tanto no trans quanto no pós-operatório de animais clinicamente sadios.

DESCRITORES: Fígado. Rim. Antiinflamatórios.

INTRODUÇÃO

Os analgésicos tem sido amplamente utilizados na clínica de pequenos animais visando proporcionar bem estar a pacientes submetidos a processos dolorosos. Basicamente estão divididos em antiinflamatórios não esteróides e opiáceos, que diferem entre sí pelo modo de ação.

Os opiáceos atuam no sistema nervoso central e são considerados de eleição no tratamento de dores fortes e agudas pós operatória, enquanto que os antiiflamatórios não esteróides atuam inibindo a síntese de mediadores químicos e são utilizados para tratar dores de menor intensidade associadas a transtornos crônicos osteomusculares ^1,2 .

Segundo KORE³, as drogas antiiflamatórias não esteróides são classificadas de acordo com a sua estrutura química em dois grandes grupos, do ácido carboxílico e do ácido enólico, sendo que estes dois grupos são subdivididos de acordo com seus derivados. O flunixim meglumine e o ketoprofen estão classificados no grupo do ácido carboxílico, sendo que o flunixin meglumine deriva-se do ácido fenamínico enquanto que o ketoprofen deriva-se do ácido propiônico.

De acordo com o mesmo autor o grupo das drogas antiinflamatórias não esteróides é um grupo de compostos heterogêneos, tendo cada qual a sua ação terapêutica e seus diferentes efeitos. Eles são rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal, distribuídos extracelularmente, sendo metabolizados no fígado, excretados pelos rins e bile.

O mecanismo de ação do flunixin meglumine consiste no bloqueio da síntese de prostaglandina e precurssores do ácido aracdônico⁴. De acordo com KORE³, o processo inflamatório envolve uma série de mediadores, entre eles estão as prostaglandinas que são compostos de ácido graxos insaturados derivados de ácidos graxos essenciais, especialmente o ácido aracdônico, este por sua vez é um componente da menbrana fosfolipídica e é liberado desta através da ação de fosfolipases, esta liberação é iniciada por estímulos que danificam a menbrana celular como infecção, trauma, febre ou agregação plaquetária. Após sua liberação sofre ação da enzima lipoxigenase ou ciclooxigenase, que cataliza a formação de intermediários instavéis os quais são ativados por várias enzimas a produzir prostaglandina. Entre vários efeitos da prostaglandina estão a vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular atuando em sinergismo com a bradicinina provocando dor e inibindo a ação das células T-supressoras, todos esses efeitos contribuem para o processo inflamatório.

O flunixin meglumine atua inibindo a enzima prostaglandina sintetase, bloqueando então a produção de prostaglandina, diminuíndo assim os seus efeitos inflamatórios³. Segundo REID e cols.², baseado no fato de que as drogas não esteróides atuam inibindo mediadores químicos que bloqueiam a síntese de substâncias que provocam a dor e não diretamente no sistema nervoso central, tem-se assumido o fato que estes medicamentos são ineficazes no tratamento de dores fortes e agudas, porém vários estudos indicam que o flunixin meglumine é tão eficaz quanto qualquer opiáceo no tratamento de dores agudas associadas à trauma cirúrgico.

O flunixin meglumine foi descrito pela primeira vez em 1977 e seu uso foi aprovado somente em cavalos na dose de 1,1 miligramas por kilo, desde então tem sido usado no tratamento de injúrias musculoesqueléticas e cólicas^5,6 , demonstrando-se ser mais potente que a fenilbutazona, pentazocina, codeína e meperidina. Em pequenos animais o flunixim meglumine tem sido utilizado no tratamento de diversas condições, como por exemplo no tratamento de uveíte na dose de 0.25 miligramas por kilo a cada 24 horas por até cinco dias e, como analgésico, na dose de 1 miligrama por kilo a cada vinte quatro horas não ultrapassando três dias de tratamento⁵ .

De acordo com HARDIE e cols.⁷, há pouco conhecimento sobre a dose apropriada e o intervalo de dosagem do flunixim meglumine no cão, segundo este a droga utilizada na dose de 1,1 mg por kilo em cães com endotoxemia foi capaz de bloquear a produção de protaglandina, enquanto que a dose de 2,2 mg por kilo resultou em diminuição do tempo de sobrevivência dos cães com endotoxemia comparados com o controle. KELLY & BENITZ⁸ afirmam que o flunixim meglumine é seguro quando administrado na dose de 1,1 mg por kilo, uma vez ao dia durante três dias.

O ketoprofen é um medicamento relativamente novo na medicina veterinária. Seu uso foi aprovado para utilização em equinos em 1990 para tratamento de inflamação e dor associado com desordens musculoesqueléticas . Para pequenos animais esta droga foi liberada recentemente, sendo seu potencial tóxico pouco conhecido⁶.

O modo de ação do ketoprofen consiste no bloqueio da ciclooxigenase consequentemente inibindo a produção de prostaglandina, diminuíndo o processo inflamatório.

As reações adversas mais comumente relatadas com o uso do ketoprofen são anemia, melena, disfunção hepática e renal. No caso do flunixim meglumine são os relacionados ao trato gastrointestinal como gastrite erosiva, ulcera péptica e hemorragia, bem como reações relacionadas a alterações hepaticas, hipersensibilidade e nefropatia incluíndo nefrite intersticial aguda, necrose papilar aguda, síndrome nefrótica e falência renal aguda e crônica³.

Existem vários métodos para a avaliação da função renal, entre eles estão a dosagem de uréia e creatinina sanguíneos.

A uréia é resultante do metabolismo protêico, é excretada pelos rins, sendo cerca de 40% reabsorvida pelos túbulos renais. Portanto os níveis de uréia sanguínea são uma indicação da função renal e servem como um índice da velocidade de filtração glomerular. A uréia sanguínea pode estar elevada na insuficiência renal, metabolismo do nitrogênio aumentado associado com diminuição do fluxo sanguíneo renal ou alteração da função renal. Os testes seriados da uréia do sangue normalmente são indicados para seguir o progresso do paciente, não ocorrendo elevação até que 70 a 75 % ou mais dos néfrons de ambos os rins se tornem afuncionais⁹.

A creatinina é derivada da creatina e da fosfocreatina durante o metabolismo muscular sendo excretada através dos glomérulos renais, e uma pequena quantidade excretada pelos túbulos proximais. Os níveis de creatinina não são afetados pela proteína alimentar, catabolismo protéico, sexo, idade ou exercício. A dosagem da creatinina pode ser usada como medida razoável da velocidade de filtração glomerular, pois há uma relação entre o grau de filtração glomerular e a concentração da creatinina no plasma, para cada 50% da redução de filtração glomerular, a creatinina deve dobrar⁹.

O flunixin meglumine e o ketoprofen possuem propriedades antipirética, analgésica e antiínflamatória, sendo considerados bastante eficazes no tratamento de dores e inflamações, porém não pode-se desconsiderar os possíveis efeitos colaterais a que podem estar submetidos os pacientes tratados por estes medicamentos. É necessário portanto que haja uma sincronia entre a eficiência e a segurança do medicamento, para que este possa ser utilizado visando a completa recuperação do animal sem por em risco sua saúde.

O presente trabalho visa avaliar a função renal através da medição sérica de uréia e creatinina de quatro grupos de animais submetidos a um trauma cirúrgico, sendo dois grupos tratados com flunixin meglumine e dois grupos tratados com ketoprofen, ambos em doses terapêuticas, observando assim possíveis danos renais.

MÉTODOS

Neste experimento foram utilizados vinte caninos, de ambos os sexos, sem raça definida, de idade e peso variáveis, submetidos a procedimentos cirúrgicos ortopédicos ou de ovariohisterectomia eletiva, portanto animais clinicamente sadios, organizados em quatro grupos de cinco animais aleatoriamente.

Ao primeiro e segundo grupos foi administrado flunixin meglumine na dose de 1,1 mg/kg/dia através da via intramuscular durante três dias, sendo o tratamento do primeiro grupo iniciado do período transoperatório e do segundo grupo iniciado no pós operatório.

Ao terceiro e quarto grupos foi administrado o ketoprofen na dose de 2mg/kg/dia por via intramuscular durante 3 dias, sendo o tratamento do terceiro grupo iniciado no período transoperatório e do quarto grupo no pós operatório.

Visando a padronização do momento de administração das drogas utilizamos como referência a instalação de anestesia cirúrgica e a aplicação destas simultâneas com o início da incisão cutânea para o grupo trans-operatório (Grupos I e III). No grupo pós-operatório foi realizado a administração das drogas quando o animal recuperava a consciência e assumia posição de estação no box de recuperação.

O sangue foi coletado através de venipunção cefálica antes do ato cirúrgico e acondicionado em tubos de ensaio com anticoagulante e a centrifugação realizada imediatamente após a coleta, para a obtenção do soro, realizando então a dosagem de uréia e creatinina através do método colorimétrico com a utilização de kits de uréia e creatinina bioclin*. O mesmo procedimento foi adotado 24 horas após a cirurgia e, à seguir, em intervalos de 72 horas durante sete dias.

RESULTADOS

Os valores séricos determinados de uréia e creatinina dos animais utilizados no presente experimento estão relacionados sob a forma de gráficos apresentados sequencialmente (Figuras 1 a 8).

DISCUSSÃO

Após um trauma cirúrgico recomenda-se o uso de drogas analgésicas para minimizar o processo de recuperação do paciente, visto que a dor pode submeter o animal a períodos de estresse o que acaba dificultando o processo de recuperação. Muitas pesquisas têm sido feitas para avaliar a eficácia das drogas antiinflamatórias não esteróides em processos dolorosos agudos como as realizadas por REID e cols.², FOX & JOHNSTON¹⁰ e MATSUDA e cols.¹¹, sendo o resultado destas pesquisas bastante satisfatórios, porém, segundo KORE³ , estas drogas podem provocar efeitos colaterais como diarréia, vômitos, e nefropatia sendo este último o mais importante relacionado ao uso destas drogas.

As alterações renais podem ser explicadas pela potente inibição da enzima ciclo oxigenase, inibindo assim a produção de prostaglandina e tromboxano, impedindo o processo inflamatório. As protaglandinas especialmente a PGE₂ e PGI₂, são importantes moduladoras do fluxo sanguíneo renal, causando vasodilatação das arteríolas aferentes frente a influências vasoconstritivas, como por exemplo, hipovolemia, hipotensão e stress cirúrgico. Portanto, a administração de flunixin meglumine nestes casos poderá interferir neste mecanismo protetor¹².

Os mesmos autores relataram dois casos de falência renal após a administração de flunixin meglumine na dose indicada em cadelas submetidas a ovarioesterectomia de rotina, ambos os animais apresentavam-se saudáveis antes da cirurgia. Em contrapartida SMITHERMAN¹³ afirma que em animais normais não há efeito adverso na função renal, e que, extensivos estudos foram realizados usando elevadas doses por longos períodos não ocorrendo alterações na função renal, entretanto um paciente cirúrgico representa um caso especial, pois podem sofrer de hipovolemia ou hipotensão e a administração nestes casos pode prevenir o mecanismo protetor da prostaglandina deixando os rins vulneráveis a influências nefrotóxicas,concordando com o presente experimento que utilizou animais de rotina, entre eles fèmeas saudáveis submetidas à ovariohisterectomia e nenhuma alteração da função renal foi observada

Segundo SMITHERMAN¹³ o risco de danos renais em consequência da administração de drogas antiinflamatórias não esteróides em casos cirúrgicos, pode ser minimizado administrando a droga após o recuperação anestésica do animal ou quando a pressão sanguínea retornar ao normal, assim o pico do nível máximo da droga não coincide com o risco de isquemia renal,porém no presente experimento não houve diferença entre o grupo que recebeu a droga durante o trans-operatório daquele que recebeu após a recuperação anestésica, sendo que em nenhum animal foi observado aumento significante na dosagem de uréia e creatinina.

CONCLUSÕES

Diante dos dados obtidos frente a utilização tanto do flunixin meglumine quanto do ketoprofen, ambos em doses terapêuticas, relacionados a função renal, é possível concluir que não há lesão deste órgão em consequência de sua utilização tanto no pós-operatório quanto no trans-operatório de animais clinicamente sadios. Os valores séricos de uréia e creatinina mantiveram-se dentro dos parâmetros normais fisiológicos durante todo o experimento. Sendo portanto medicamentos seguros para utilização no tratamento da dor aguda

Schossler DR, Alievi MM, Emanuelli MP, Schossler JE. Renal function in dogs treated with therapeutic dosages of flunixin meglumine and ketoprofen during the trans and pos-operatory period. Acta Cir Bras [serial online] 2001 Jan-Mar;16(1). Available from: URL: http://www.scielo.br/acb.

ABSTRACT: It has been reported in the literature several clinical cases of renal failure after the use of flunixin meglumine in normal healthy dogs. Based on these reports this study was developed to evaluate the renal function of normal healthy dogs. Blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine were measured in four groups of 5 dogs submitted to a single surgical procedure. Two groups received flunixin meglumine and the other two ketoprofen, both in therapeutic dosages. The results showed values of BUN and serum creatinine within normal range for dogs. It is fair to conclude that flunixin meglumine and ketoprofen do not produce renal failure when administered during the peri-operative period in normal healthy dogs.

SUBJECT HEADINGS: Liver. Kidney. Antiinflammatory drugs.

Endereço para correspondência:

Prof. Assist. Deila Rosely Schossler

Depto. Morfologia – Centro de Ciências da Saúde

Universidade Federal de Santa Maria

Campus Camobi

Santa Maria - RS

97105-900

Data do recebimento: 17/11/2000

Data da revisão: 21/12/2000

Data da aprovação: 02/01/2001

• 1. Papich MG. Principles of analgesic drug therapy. Sem Vet Med Surg 1997;12:80-93.
• 2. Reid J, Nolan AM, Welsh EM. Estudos recentes sobre o uso do flunixin meglumine em căes. Hora Vet 1995;86:17-21.
• 3. Kore AM. Toxicology of nonsteroidal antiinflammatory drugs.Vet Clin North Am Small Ani Pract 1990;20:419-29.
• 4. Cuvelliez S, Blais D. Anesthesic management of the trauma patient. Vet Clin North Am Small Ani Pract 1995;25:1073-92.
• 5. Conlon PD. Nonsteroidal drugs used in the treatement of inflammation. Vet Clin North Am Small Ani Pract 1988;18:1115-31.
• 6. Macallister CG, Morgan SJ, Borne,AT, Pollet RA. Comparison of adverse effects of phenilbutazone, flunixin meglumine, and ketoprofen in horses. JAVMA 1993;202:71-7.
• 7. Hardie EM., Hardee GE, Rawlings CA. Pharmacokinetics of flunixin meglumine in dogs. Am J Vet Res 1985;46:235-7.
• 8. Kelly MJ, Benitz AM. O uso do flunixin meglumine em căes: resultados de ensaios clínicos. Hora Vet 1994;78:60-4.
• 9. Kirk RW, Bistner SI. Manual de procedimentos e tratamento de emergęncia em medicina veterinária. Săo Paulo: Manole; 1987.
• 10. Fox SM, Johnston SA. Use of carprofen for treatament of pain and inflamation in dogs. JAVMA 1997;210:1493-8.
• 11. Matsuda EI, Fantoni DT, Futema F, Migliati ER, Ambrosio A, Almeida,TI. Estudo comparativo entre o ketoprofeno e o flunixin meglumine no tratamento da dor pós-operatória de căes submetidos a cirurgia ortopédica. Clin Vet 1999;19:19-22.
• 12. Elwood C, Boswood A, Simpson K, CarmicaelL, S. Renal failure after flunixin meglumine administration. Vet Rec 1992;130:582.
• 13. Smitherman P. Intra-operative use of flunixin meglumine. Vet Rec 1992;131:471.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Set 2003
• Data do Fascículo
  Mar 2001

Histórico

• Recebido
  17 Nov 2000
• Revisado
  21 Dez 2000
• Aceito
  02 Jan 2000