Progressive multifocal leukoencephalopathy confirmed by PCR: case report

anp Arquivos de Neuro-Psiquiatria Arq. Neuro-Psiquiatr. 0004-282X 1678-4227 Academia Brasileira de Neurologia - ABNEURO São Paulo, SP, Brazil A case of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is presented, with literature review. PML diagnosis and its differential diagnosis are presented, with emphasis on neuroradiology, cerebrospinal fluid analysis and polymerase chain reaction studies. The prognosis of PML is usually poor, with a median survival of 1-6 months. There is yet no proven effective treatment for this condition; HAART has become the standard of care for these patients. Leucoencefalopatia multifocal progressiva confirmada por PCR para vírus JC no líquor: relato de caso Progressive multifocal leukoencephalopathy confirmed by PCR: case report Alessandro Comarú PasqualottoI; Alice J.Z. de MattosII; Marineide Melo RochaI Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre RS, Brasil IServiço de Infectologia IIServiço de Neurologia RESUMO Relatamos um caso de leucoencefalopatia multifocal progressiva, doença infecciosa desmielinizante do sistema nervoso central, seguido de revisão da literatura. Comenta-se a importância diagnóstica dos métodos de imagem, bem como da análise do líquor e da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). Até o presente momento, não há terapia efetiva para a condição, com sobrevida média de 1-6 meses nos pacientes não tratados; evolução favorável pode ocorrer no subgrupo de pacientes que obtém melhora da imunidade com o uso de terapia anti-retroviral. Palavras-chave: leucoencefalopatia multifocal progressiva, HAART, infecção pelo HIV, SIDA, vírus JC, PCR. ABSTRACT A case of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is presented, with literature review. PML diagnosis and its differential diagnosis are presented, with emphasis on neuroradiology, cerebrospinal fluid analysis and polymerase chain reaction studies. The prognosis of PML is usually poor, with a median survival of 1-6 months. There is yet no proven effective treatment for this condition; HAART has become the standard of care for these patients. Key words: progressive multifocal leukoencephalopathy, HAART, HIV infections, AIDS, JC virus, polymerase chain reaction Inicialmente descrita pelo neuropatologista alemão Hallervorden no início dos anos 30 em uma monografia sobre doenças únicas e não-classificáveis1, a leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP) foi claramente definida como síndrome apenas em 1958, com a observação de 3 características histopatológicas cardinais: desmielinização, oligodendrócitos com núcleos aumentados e astrócitos bizarros2. Apesar da demonstração de corpos de inclusão no núcleo de oligodendrócitos danificados, sugerindo possível etiologia viral, a causa da doença foi confirmada apenas após isolamento de um papovavírus em culturas de tecido cerebral fetal, o vírus JC3. Em 1984, havia 230 casos de LMP descritos na literatura médica4. A maioria destes pacientes (62%) tinha como fator predisponente doença linfoproliferativa. A associação entre LMP e a SIDA (síndrome da imunodeficiência adquirida) foi relatada em 1981, um ano após o reconhecimento da síndrome5. Desde então, esta doença tem se tornado mais freqüente, hoje constituindo importante diagnóstico diferencial entre os distúrbios neurológicos que acometem esses pacientes. Relatamos um caso de LMP confirmado por reação em cadeia da polimerase (PCR) em paciente com SIDA, seguido de revisão da literatura. CASO Mulher de 51 anos, solteira, do lar, foi admitida no Serviço de Neurologia do hospital em estado de mal convulsivo. A paciente era previamente hígida, exceto por herpes zoster ocorrido há 2 anos. Há 6 meses, estava em investigação de doença neurológica que iniciou como disfasia súbita, com lenta progressão para monoparesia (membro superior direito), hemiparesia e hemiplegia à direita. Houve perda ponderal de 10 kg no período. Ressonância nuclear magnética (RNM) de crânio realizada 5 meses antes da internação mostou hipersinal na substância branca do hemisfério cerebral esquerdo (Fig 1). À admissão hospitalar, encontrava-se em mau estado geral, gemente, afásica e hemiplégica à direita. Apresentava hiperreflexia à direita, com sinal de Babinski neste lado. As pupilas eram isocóricas, com reflexos fotomotor e consensual presentes bilateralmente; não havia disfunção de esfíncteres nem alterações ao exame dos nervos cranianos. Após o controle das crises, manteve-se clinicamente estável, afebril, orientada no tempo e no espaço, com disfasia de expressão. O radiograma de tórax não mostrou alterações. Nova RNM mostrou (Fig 2), em relação ao exame anterior, aumento na extensão das áreas de hipersinal comprometendo a substância branca nos lobos frontal e parietal esquerdos, sem impregnação anômala do gadolínio. Observaram-se lesões envolvendo o tálamo à esquerda e a substância branca fronto-parietal direita (áreas de gliose e/ou desmielinização). Foi realizada punção lombar, que mostrou pressão de abertura normal, líquor límpido, com 2 células/mm3 (predomínio de linfócitos), glicorraquia 69 mg/dl e proteinorraquia 39 mg/dl. A pesquisa de BAAR (bacilos álcool-ácido resistentes) foi negativa, assim como a de fungos e bactérias (exame direto e cultura). A presença de lesões compatíveis com candidose oral motivou a realização de sorologia para HIV (vírus da imunodeficiencia humana), cujo resultado foi positivo (ELISA e imunofluorescência indireta). A contagem de células CD4 foi 34/mm3 (citometria de fluxo), com carga viral de 2300 cópias/ml (3,36 log10, por NASBA). A detecção de anticorpos IgG foi negativa para toxoplasmose e a detecção do antígeno criptocócico por látex foi negativa no soro. Foi então solicitada avaliação e transferência para o Serviço de Infectologia. Realizou-se nova punção lombar, com realização de PCR para toxoplasmose, citomegalovírus e herpes simplex no líquor, todos negativos. O teste (qualitativo) de PCR no líquor foi positivo para vírus JC (nested PCR), o que, somado ao quadro clínico-radiológico, confirmou o diagnóstico de LMP. A paciente teve alta em uso de zidovudina, lamivudina e nelfinavir, além de profilaxia primária para pneumocistose com sulfametoxazol-trimetoprima. Nas semanas seguintes, houve franca deterioração neurológica, com evolução para o coma. O óbito ocorreu três meses após a alta (nove meses após o início dos sintomas); os familiares da paciente consentiram com a publicação deste manuscrito. DISCUSSÃO LMP é uma doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC) que resulta em infecção dos oligodendrócitos relacionada a um vírus neurotrópico chamado JC (iniciais do primeiro paciente em que a infecção foi descrita), membro da família papovavírus pertencente ao gênero poliomavírus. Nenhuma síndrome clínica tem sido inequivocamente associada à infecção aguda pelo vírus JC, cuja porta de entrada costuma ser a via aérea superior6. Após a infecção, o vírus pode permanecer latente em vários tecidos, como o sistema reticuloendotelial e os rins (tem sido demonstrada também infecção nas tonsilas, no baço, nos linfonodos, nos linfócitos e nos pulmões). Acredita-se que o vírus possa ser detectado no SNC apenas após reativação, na qual os linfócitos circulantes infectados, particularmente células B, cruzam a barreira hemato-encefálica, podendo levar à infecção de astrócitos junto aos vasos sangüíneos6. A elevada prevalência de anticorpos IgG na população adulta (80-90%)4 e a raridade dos casos de doença em crianças reforçam o conceito de que LMP seja o resultado da reativação viral em indivíduos que se tornam imunossuprimidos7. A doença é raramente observada na ausência de imunossupressão celular. Embora a freqüência de LMP em pacientes com imunodeficiência celular não-infectados pelo HIV seja de difícil estimativa, esta não parece se aproximar à prevalência de 4-5% observada na SIDA8,9. Esta associação parece resultar de uma combinação de imunodeficiência celular e inflamação do SNC resultantes da infecção pelo HIV. A imunossupressão levaria à expressão do vírus JC nos linfócitos B, enquanto a inflamação poderia facilitar a entrada destas células no SNC9. Clinicamente, a LMP apresenta-se como doença neurológica focal associada à evidência radiológica de doença na substância branca, na ausência de efeito de massa. Sintomas motores são freqüentes, incluindo monoparesia progressiva, hemiparesia, ataxia ou, ocasionalmente, manifestações extrapiramidais. Sintomas neuro-oftálmicos ocorrem em 50% dos pacientes, sendo a manifestação de apresentação em 30-45%4,10. O déficit visual mais freqüente é hemianopsia homônima, resultante de lesões nas radiações ópticas10; com a progressão da doença, pode haver cegueira cortical (presente ao diagnóstico em 5-8%)4. Outras alterações incluem afasia, alexia sem agrafia e, em raras ocasiões, anormalidades motoras oculares. O espectro descrito de alterações cognitivas é amplo. Diferentemente das alterações globais lentamente evolutivas da demência associada ao HIV, a deterioração mental da LMP é mais rapidamente progressiva, em conjunto com déficits neurológicos focais. Distúrbios da linguagem podem ser observados assim como disartria. Manifestações infreqüentes incluem cefaléia, convulsões e vertigem9. Distúrbios sensoriais ocorrem em cerca de 10% dos pacientes com LMP, sendo menos comuns que os distúrbios motores ou visuais4. No presente relato, houve franco predomínio de alterações motoras focais, com preservação da consciência até os estágios mais avançados da doença. Embora o confirmação diagnóstica requeira estudo anatomopatológico, os métodos de imagem podem fortemente sugerir o diagnóstico. À tomografia computadorizada de crânio, pode-se observar a presença de múltiplas lesões hipodensas envolvendo a substância branca, que geralmente não impregnam com contraste e não exibem efeito de massa. Pode haver envolvimento da substância cinzenta, mas apenas em combinação com doença na substância branca11. RNM é a modalidade de imagem de escolha, evidenciando múltiplas lesões assimétricas hiperintensas (brancas) em T2 e de baixa densidade (escuras) em T1; assim como na tomografia computadorizada, a impregnação de contraste é uma exceção, ocorrendo em 5-10% (realce periférico discreto)12. O diagnóstico diferencial de LMP deve ser feito com outras doenças que ocupam espaço no SNC em pacientes com SIDA, em especial toxoplasmose (a causa mais comum) e linfoma primário do SNC. A LMP geralmente difere dessas duas condições focais devido à sua evolução temporal mais lenta, paucidade de manifestações sistêmicas, ausência de febre e consciência usualmente preservada (conforme ilustrado no presente caso). A desmielinização ocorre como processo multifocal, podendo em raras ocasiões ser unifocal. As lesões usualmente iniciam na junção cortical entre a substância cinzenta e a branca, com disseminação concêntrica; possuem tamanho variável (de 1 mm a vários centímetros), podendo coalescer. Embora possa haver lesões em qualquer local do SNC, há predileção pelos lobos parieto-occiptais. Em revisão de 47 casos comprovados por biópsia ou autopsia, observou-se envolvimento da fossa posterior (cerebelo e tronco cerebral) em um terço, e em 5-10% a doença foi encontrada apenas nestas estruturas12. A análise de rotina do líquor costuma ser inespecífica, geralmente refletindo anormalidades atribuíveis à infecção pelo próprio HIV. O emprego da técnica de PCR para a detecção do vírus JC (particularmente nested PCR), por sua vez, tem sido progressivamente incorporado como ferramenta diagnóstica útil13, com sensibilidade de 43-92%, especificidade de 92-100%11,14-16. O valor preditivo positivo e negativo de PCR no líquor se aproximam a 90%14,17, tornando-o método crescentemente empregado como alternativa à biópsia cerebral. Embora um resultado negativo não exclua o diagnóstico, a presença de PCR positivo em contexto clínico-radiológico compatível é suficiente para estabelecer o diagnóstico12. Em adição, a quantificação do DNA do vírus JC no líquor parece possuir importância prognóstica, podendo ser útil para monitorizar a resposta à terapia9,13. Até o momento, não há tratamento efetivo para a LMP. Um relato sugeriu que a LMP associada ao HIV possa responder à zidovudina (AZT)18. Cidofovir, um análogo de nucleotídeo, tem mostrado eficácia in vitro contra o vírus JC, e é droga promissora no tratamento da LMP19. Estudos sugerem que o uso de terapia anti-retroviral combinada (HAART) possa resultar em regressão da doença, com melhora da sobrevida20-26. Na maior série publicada (n=57)23, melhora neurológica foi vista após 2 meses de tratamento em apenas 4% dos pacientes sem uso de HAART, enquanto que 26% dos pacientes com uso de HAART mostraram melhora ou estabilidade neurológica (p=0,03); 8% e 57%, respectivamente, alcançaram níveis indetectáveis de DNA do vírus JC no líquor (p=0,04). A probabilidade de sobrevida em 1 ano foi de 4% na ausência de HAART e de 46% no grupo tratado. Os autores concluíram que o uso de HAART e a não progressão neurológica nos 2 meses após o diagnóstico foram fatores independentemente associados com melhor sobrevida. Entre os pacientes tratados com HAART, uma contagem de DNA do vírus JC no líquor abaixo de 4,7 log e a obtenção de níveis indetectáveis com o tratamento foram preditores de sobrevida a longo prazo23. Em estudo de 25 pacientes com LMP, o uso de HAART foi associado a sobrevida média de 46 semanas (0-51 semanas). Neste estudo, o prognóstico foi significativamente pior para pacientes com CD4 abaixo de 100 células/mm324. Em estudo de coorte realizado na França25, comparou-se retrospectivamente o desfecho clínico em 246 pacientes com LMP tratados na era pré e pós-inibidores de protease. A probabilidade de sobrevida em 6 meses foi quase 2 vezes maior (60,5% versus 34,5%) para os pacientes tratados na "era HAART". Outro estudo26 também mostrou efeito favorável do uso de HAART; os pacientes tratados tiveram maior taxa de negativação do líquor (DNA do vírus JC) e maior sobrevida. Desta forma, esta modalidade terapêutica é, no presente momento, a de maior potencial de sucesso no tratamento da LMP11. Entretanto, pode haver progressão da doença mesmo em pacientes com resposta virológica e imunológica ao uso de HAART27; o fenômeno de reconstituição imune associado ao uso de terapia antiretroviral pode ainda, levar ao surgimento de lesões de apresentação atípica (por vezes com impregnação periférica de contraste), podendo também haver piora paradoxal da doença28. Conforme ocorrido no presente caso, a LMP usualmente é doença terminal no espectro de manifestações da SIDA, com sobrevida média de 1-6 meses na ausência de tratamento. Embora costume ocorrer com CD4 abaixo de 100/mm3, 7-25% dos casos ocorrem com CD4 acima de 200/mm311. Fatores associados com sobrevida mais prolongada incluem o uso de HAART, contagem de CD4 elevada ao tempo do diagnóstico ou elevações do mesmo para mais de 100 células/mm3, baixa carga viral do HIV, apresentação da LMP como diagnóstico inicial de SIDA, baixos níveis de vírus JC no líquor, eliminação do vírus JC do líquor e ausência de progressão neurológica nos 2 meses seguintes ao diagnóstico11. No presente relato, houve franca progressão neuronóstico (devido principalmente à não suspeição de infeção pelo HIV) e a baixa contagem de células CD4 devem ter contribuído de modo decisivo para esta má evolução. Recebido 30 Outubro 2003, recebido na forma final 2 Janeiro 2004. Aceito 22 Janeiro 2004. Dr. Alessandro Comarú Pasqualotto - Rua Honório Silveira Dias 912/203 - 90550-150 Porto Alegre RS - Brasil. E-mail: [e-mail] 1. Hallervorden J. Eigennartige und nicht rubriziebare Prozesse. In Bumke O (ed). Handbuch der Geiteskranheiten: Vol. 2. Die Anatomie der Psychosen. 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