O papel do sistema purinérgico na analgesia induzida pela acupuntura

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Os distúrbios musculoesqueléticos e a dor aguda e crônica são as principais causas de incapacidade. A acupuntura é um tratamento seguro e bem tolerado, e o entendimento sobre a base fisiológica de sua eficácia para o tratamento de quadros dolorosos agudos e crônicos está crescendo. O objetivo deste estudo foi descrever os principais componentes do sistema purinérgico envolvidos na analgesia mediada pela acupuntura.

CONTEÚDO:

Revisar a literatura pertinente aos temas “acupuntura”, “sistema purinérgico”, “purinas”, “dor” e “analgesia” encontrados na plataforma Pubmed.

CONCLUSÃO:

Diversos estudos prévios têm evidenciado efeitos relevantes das purinas e seus derivados na analgesia mediada pela acupuntura, demonstrando resultados promissores no conhecimento dos potenciais benefícios biológicos da acupuntura. A ampliação da investigação dos mecanismos purinérgicos envolvidos na acupuntura deverá ser garantida por meio de novos estudos experimentais e clínicos, abordando potenciais benefícios terapêuticos da acupuntura em diversos cenários clínicos.

Descritores:
Dor; Dor intratável; Purinas

ABSTRACT

BACKGROUND AND OBJECTIVES:

Musculoskeletal disorders and acute and chronic pain are the main causes of disability. Acupuncture is a safe and well-tolerated treatment, and the understanding of the physiological basis of its effectiveness in the management of acute and chronic painful conditions is growing. The objective of this study was to describe the main components of the purinergic system involved in the acupuncture-mediated analgesia.

CONTENTS:

Review the literature relevant to the terms “acupuncture”, “purinergic system”, “purines”, “pain” and “analgesia” found on the Pubmed platform.

CONCLUSION:

Several previous studies have shown relevant roles of purines and their derivatives on acupuncture-mediated analgesia, displaying promising results in the knowledge of the potential biological benefits of acupuncture. New experimental and clinical studies are warranted to further investigate the purinergic mechanisms involved in the acupuncture-mediated analgesia, addressing potential therapeutic benefits of acupuncture in different clinical settings.

Keyword:
Intractable pain; Pain; Purines

INTRODUÇÃO

A acupuntura é uma modalidade de tratamento proveniente da Medicina Chinesa Tradicional (MTC), sendo cada vez mais popular no mundo ocidental^1,2. Hoje em dia, a acupuntura se refere a uma família de procedimentos envolvendo estimulação física ou química em pontos específicos do corpo, usando uma variedade de técnicas visando a recuperação de um quadro clínico ou promoção da saúde. Nesta visão geral, pode-se citar diferentes tipos de técnicas ou subtipos, tais como a acupuntura manual pela inserção de agulhas na cútis/subcútis e movendo/torcendo-as em intervalos regulares, eletroacupuntura pela estimulação dessas agulhas por diferentes frequências de corrente elétrica e a moxabustão pela queima de preparações em forma de cone, denominadas moxas, e posicionadas acima dos pontos de acupuntura^1,2.

A acupuntura tem sido utilizada para o tratamento de uma ampla variedade de doenças, com eficiência particularmente elevada para aliviar condições dolorosas^3-6. Estima-se que 3 milhões de adultos americanos recebam tratamento de acupuntura a cada ano e a dor crônica é a apresentação mais comum. Apesar de múltiplos estudos prévios indicando o potencial benefício da acupuntura no tratamento da dor, a sua efetividade clínica no tratamento de síndromes dolorosas ainda é uma questão muito debatida, sendo particularmente importante estudar e produzir novas evidências científicas abordando os benefícios da técnica em caráter experimental e clínico. A acupuntura é conhecida por apresentar efeitos analgésicos relevantes, mas não há evidências definitivas sobre o mecanismo pelo qual poderia ter efeitos persistentes no tratamento da dor aguda e crônica. Embora inicialmente desenvolvida como parte da MTC, alguns acupunturistas contemporâneos, particularmente aqueles com qualificações médicas, os acupunturiatras, buscam compreender a acupuntura em termos fisiológicos, sem referência a conceitos pré-modernos.

O sistema purinérgico é composto pelas bases purínicas, como adenina e guanina, e seus derivados nucleotídeos e nucleosídeos, que são moléculas amplamente distribuídas dentro e fora das células de organismos vivos. Essas moléculas são responsáveis por atuar em diversas funções biológicas, como na construção do DNA e RNA (adenina e guanina), nas vias bioquímicas envolvidas no metabolismo energético celular (ATP) e nos mecanismos intracelulares de transdução de sinal como mensageiros secundários (AMPc e GMPc)^7-9. Contudo, nos últimos 20 anos, diversos trabalhos têm demonstrado o papel fundamental destas moléculas no espaço extracelular sobre a homeostase^8-10. Na transmissão dolorosa, diversos estudos têm demonstrado que as purinas, especialmente a adenosina e o ATP, exercem múltiplas influências em áreas periféricas e centrais^11,12.

É neste contexto que este estudo teve por objetivos descrever as principais evidências disponíveis sobre o papel das purinas no mecanismo de ação da acupuntura, bem como elencar potenciais estratégias focadas na acupuntura capazes de modular componentes do sistema purinérgico no tratamento de síndromes dolorosas agudas e crônicas.

CONTEÚDO

Trata-se de um artigo de revisão narrativa de literatura, não sistematizada, abordando a literatura pertinente aos temas “acupuntura”, “sistema purinérgico”, “purinas”, “dor” e “analgesia”. Os bancos de dados pesquisados incluíram as plataformas Pubmed, Medline (Ovid) e o Registro Central de Ensaios Clínicos Cochrane (Central).

Mecanismos biológicos da acupuntura

A acupuntura no tratamento de quadros dolorosos é essencialmente um procedimento em que agulhas finas são inseridas em pontos específicos do corpo e depois manipuladas com a intenção de aliviar a dor. Diversas técnicas têm sido descritas, incluindo a acupuntura manual, a eletroacupuntura, a moxabustão, a laser acupuntura pela irradiação de acupontos e a acupuntura auricular^1-4. Desde o seu desenvolvimento, a acupuntura tornou-se uma prática difundida mundialmente². A medicina ocidental tem ponderado a acupuntura com considerável ceticismo⁴, mas há uma ampla aceitação da população mundial e de diferentes instituições de saúde pelo mundo. Por exemplo, a Organização Mundial da Saúde tem endossado a acupuntura para múltiplas condições clínicas¹³.

Uma sessão de acupuntura geralmente dura aproximadamente 30 minutos, durante os quais as agulhas são inseridas e rotadas de forma intermitente ou estimuladas eletricamente. A inserção das agulhas de acupuntura por si só não é suficiente para aliviar a dor¹⁴. O limiar da dor é modulado gradualmente, apresentando efeito mais prolongado do que o período no qual o tratamento é instituído¹⁴. Grande número de ensaios clínicos randomizados sobre acupuntura para dor aguda ou crônica têm sido realizados^1-6. Adicionalmente, diversas revisões sistemáticas sobre a aplicação da acupuntura no tratamento da dor também foram realizadas, produzindo evidências consistentes, mas ainda limitadas devido à variabilidade nos desfechos, heterogeneidade e baixa qualidade de alguns ensaios clínicos^{1,3,4,6,15-19}. Embora o efeito analgésico da acupuntura seja bem documentado, muita controvérsia ainda existe sobre a sua base biológica e múltiplos mecanismos parecem estar envolvidos^14,20-24.

O principal mecanismo implicado no efeito antinociceptivo da acupuntura envolve a liberação de peptídeos opioides endógenos (β-endorfina, encefalinas e dinorfinas) no sistema nervoso central (SNC) em resposta à ativação de longa duração das vias sensoriais ascendentes durante o estimulação¹⁴. Experimentos em roedores e humanos demonstraram que a administração do antagonista opioide naloxona antagonizou os efeitos analgésicos da acupuntura¹⁴. Analgesia causada por eletroacupuntura com estimulação de baixa frequência foi mediada por receptores opioides µ e δ (β-endorfina e encefalinas), enquanto aquele causado com estimulação de alta frequência foi mediada por opioides κ receptores (dinorfinas)²⁰. Um estudo adicional demonstrou que a eletroacupuntura está associada a liberação de opioides endógenos por linfócitos e outras células do sistema imune em resposta à inflamação tecidual, levando à antinocicepção por ativação de receptores específicos nos terminais nervosos periféricos²¹.

No entanto, este mecanismo isoladamente não parece explicar diversos fenômenos clínicos convencionalmente relacionados à terapêutica com acupuntura e mecanismos adicionais devem estar relacionados, constituindo uma base biológica multifatorial para o fenômeno²². A acupuntura estimula terminais nervosos sensoriais cutâneos, subcutâneos e musculares, causando a liberação de uma variedade de neurotransmissores como noradrenalina, serotonina, acetilcolina, glutamato, GABA, neuropeptídeos opioides, colecistoquinina, substância P e somatostatina na periferia, na medula espinhal e no encéfalo²³. Estudos demonstraram que vias descendentes noradrenérgicas e serotonérgicas inibitórias originadas no locus coeruleus e do núcleo magno da rafe, respectivamente, e terminando em interneurônios encefalinérgicos do corno dorsal da medula espinhal são executores da analgesia induzida pela acupuntura²⁴. Mais recentemente, novos estudos experimentais e clínicos têm proposto mecanismos adicionais relacionados aos efeitos antinociceptivos da acupuntura, incluindo o potencial papel do sistema purinérgico^25-29.

O papel do sistema purinérgico na transmissão dolorosa

As purinas podem ser classificadas em derivados da adenina (ATP, ADP, AMP, adenosina, adenina) e derivados da guanina (GTP, GDP, GMP, guanosina e guanina), além dos metabólitos diretos destes derivados, como a inosina, a xantina, a hipoxantina e o ácido úrico (Figura 1). Os derivados da adenina, principalmente o nucleotídeo ATP e o nucleosídeo adenosina são considerados os principais efetores do sistema purinérgico em nível extracelular^7,8. O papel do ATP como neurotransmissor, em nível central e periférico, está amplamente estabelecido; ele é armazenado e liberado de terminais pré-sinápticos e age em receptores do tipo P₂^7,8. A adenosina também possui efeitos neuromodulatórios amplamente reconhecidos e caracterizados, assim como seus substratos³⁰. Além disso, as purinas, principalmente a adenosina, são importantes moduladoras da atividade sináptica no SNC, interagindo com vários sistemas, como glutamatérgico, dopaminérgico, serotoninérgico e colinérgico^8,12.

Figura 1
Modelo esquemático das vias enzimáticas de degradação de purinas extracelulares às bases da adenina e guanina

Na transmissão dolorosa, a adenosina e o ATP exercem múltiplas influências em áreas periféricas e centrais (Tabela 1)¹¹. Efeitos antinociceptivos da adenosina estão relacionados à inibição intrínseca de neurônios pelo aumento da condutância ao K⁺ e inibição pré-sináptica dos terminais nervosos sensoriais, diminuindo a liberação de substância P e glutamato¹¹. A adenosina, através de sua ação agonista em receptores P₁ (em especial o subtipo A₁), atenua a produção de óxido nítrico mediado pelo receptor glutamatérgico NMDA e está diretamente relacionada à analgesia opioide (Figura 2)¹¹.

Tabela 1
Principais receptores purinérgicos envolvidos na analgesia mediada pela acupuntura

- P2X3
- P2X4
- P2X7
- P2Y1
- A1

Figura 2
Modelo esquemático de uma sinapse purinérgica.

O ATP é um neurotransmissor clássico, mas também é liberado por células não neuronais e tecido lesado. Age em receptores purinérgicos específicos (P₂), que podem ser subdivididos em P₂X e P₂Y que são acoplados, respectivamente, à proteína G e aos canais iônicos (Figura 2)⁸. Em modelos experimentais de dor neuropática, há redução (após axotomia ou ligadura parcial do nervo) ou aumento (lesão constritiva crônica) de receptores P₂X₃; contudo, mesmo na redução, há aumento da sensibilidade desses receptores³¹. O bloqueio de receptores P₂X₃ atenua a alodinia térmica e mecânica em ratos³¹. Os receptores P₂X₄ também aumentam sua expressão na microglia após a lesão de nervo e o bloqueio farmacológico do P₂X₄ reverte a alodinia³². Os receptores P₂X₇ estão presentes nas células T e macrófagos. Ratos que não expressam este receptor são resistentes ao desenvolvimento de dor neuropática³³. Por outro lado, os receptores P₂Y₁ aumentam em 70% após lesão do nervo ciático em ratos e também podem estar relacionados ao desenvolvimento de quadros dolorosos³⁴. A avaliação do potencial do sistema purinérgico na modulação da dor é de grande importância e tem recebido significativa atenção da literatura nos últimos anos, principalmente considerando que encontram-se disponíveis para uso clínico e experimental diversos fármacos capazes de modular diretamente ou indiretamente a atividade dos receptores purinérgicos, tais como a adenosina, o alopurinol, a cafeína, entre outros^12,35-39.

Liberação local de ATP e adenosina induzida por acupuntura

Os tecidos cutâneo e subcutâneo contêm células imunológicas, principalmente mastócitos, que desempenham um papel relevante nas respostas anti-inflamatórias, na angiogênese, tolerância imunológica e defesa contra patógenos exógenos. Devido a sua localização, essas células são altamente sensíveis à estimulação mecânica. Mastócitos contêm ATP em quantidades significativas, sendo liberado como resultado da acupuntura^40,41. Algumas evidências recentes suportam esta hipótese: i. ratos com deficiência celular (mutação do gene c-kit) exibem menos analgesia a estímulos mecânicos do que os animais do tipo selvagem;⁴¹ ii. os estímulos mecânicos levam a um aumento no nível intracelular Ca⁺² de mastócitos e liberação de ATP de uma maneira dependente de Ca⁺²;⁴² iii. antagonistas não específicos (P₂) ou antagonistas específicos (P₂X₇ ou P₂Y₁₃) atenuam a liberação de ATP de mastócitos; iv. a liberação de ATP e seus diversos metabólitos (ADP, AMP e adenosina) está aumentada no interstício após estímulo com acupuntura do ponto Zusanli (E36) em camundongos⁴³.

É importante ressaltar que o ATP é degradado por ectonucleotidases até AMP, que é posteriormente desfosforilada em adenosina pela 5’-nucleotidase⁴⁴. Finalmente, a adenosina é decomposta pela adenosina desaminase (ADA) à inosina, que apresenta efeitos relativamente menores nos receptores adenosinérgicos. Mais recentemente, alguns estudos demonstraram que a 5’-nucleotidase é amplamente distribuída no organismo, sendo uma enzima intimamente relacionada à produção de adenosina a partir do AMP⁴⁵.

A quantificação de purinas extracelulares em amostras coletadas por microdiálise nas proximidades dos pontos de acupuntura revelou que a concentração extracelular de adenosina aumentou após a liberação de ATP na periferia, sendo este nucleotídeo desfosforilado a ADP, AMP e adenosina por potentes ectonucleotidases (Figura 3). Tal como acontece com a maioria dos outros neurotransmissores, a adenosina tem uma curta meia-vida no espaço extracelular como resultado da captação facilitada pelos transportadores de nucleosídeos (TN) e degradação concorrente à inosina⁴⁶. Após a sua recaptação, a adenosina é rapidamente convertida em AMP pela adenosina quinase citosólica, facilitando assim a rápida depuração de adenosina presente no espaço extracelular e encurtando os efeitos antinociceptivos da acupuntura⁴⁷.

Figura 3
Mecanismos purinérgicos relacionados às técnicas de acupuntura aplicados no tratamento da dor^27,28

Um estudo prévio demonstrou que a atividade da AMP deaminase é alta nos tecidos muscular e subcutâneo e que apenas uma fração da AMP é desfosforilada para adenosina⁴⁸. Desta forma, pode-se afirmar que a AMP deaminase constitui uma via enzimática primária para a eliminação de AMP extracelular sem degradação à adenosina. Consequentemente, a acupuntura associada à supressão farmacológica da atividade da AMP deaminase aumenta a disponibilidade de adenosina, potencializando os benefícios clínicos da acupuntura. Este mesmo estudo demonstrou que a administração de desoxicoformicina, um inibidor de AMP deaminase, causou aumento da concentração de adenosina no espaço extracelular e causou supressão mais duradoura da dor crônica após acupuntura. Considerando tais resultados, pode-se inferir fortemente que a ação antinociceptiva da acupuntura está relacionada ao aumento da concentração extracelular de adenosina e a ativação de receptores adenosinérgicos do tipo A₁ localizados nos terminais nervosos. Desta forma, fármacos que podem interagir com os receptores purinérgicos (especialmente do subtipo A₁) ou que modulam o metabolismo da adenosina podem potencializar o benefício clínico da acupuntura⁴⁸.

Alternativamente, os canais TRPV₂ também podem estar, pelo menos parcialmente, relacionados aos efeitos antinociceptivos da acupuntura, visto que respondem à estimulação mecânica e ao calor nocivo (>52°C), com o desencadeamento de uma corrente catiônica não seletiva⁴⁹. Aparentemente, a ativação de receptores TRPV₂ permite que o Ca⁺² extracelular atravesse a membrana dos mastócitos e cause a degranulação de constituintes armazenados, tais como histamina e o próprio ATP, posteriormente degradado em adenosina. Consequentemente, estes produtos provenientes de mastócitos podem causar analgesia, sendo que a histamina pode agir via liberação de β-endorfina no líquido cefalorraquidiano⁵⁰ e a adenosina por conta própria, ativando receptores A₁ inibitórios localizado nos terminais periféricos dos neurônios do corno dorsal da medula espinhal. Finalmente, os receptores Piezo₁, descobertos recentemente, podem também ser os sensores imediatos ao estímulo mecânico promovido pela acupuntura, promovendo a estimulação direta da membrana dos mastócitos com consequências similares aos estímulos provocados pelos receptores vaniloides já descritos⁵¹.

Modulação de receptores adenosinérgicos (A₁) na analgesia induzida por acupuntura

Um estudo recente demonstrou que a rotação manual suave de uma agulha de acupuntura inserida no ponto de acupuntura E36 em animais causou liberação aumentada de adenosina no músculo tibial anterior e no território subcutâneo adjacente, evento demonstrado por técnicas de microdiálise e cromatografia líquida de alta performance (HPLC)²⁹. A concentração de adenosina aumentou aproximadamente 24 vezes e retornou lentamente aos níveis basais. Curiosamente, a aplicação local de um agonista de receptor adenosinérgico A₁ (2-cloro-N6-ciclopentil-adenosina; CCPA) diretamente no ponto de acupuntura E36 causou inibição de alodínia mecânica e térmica induzidas pela injeção de adjuvante completo de Freund (CFA) na pata direita de roedores⁵².

As concentrações extracelulares relativamente altas de metabólitos de ATP após acupuntura em modelos experimentais provavelmente representam a rápida degradação enzimática de ATP promovida por ectonucleotidases. Diversas evidências têm indicado que o bloqueio da enzima ADA, aumentando a concentração de adenosina após acupuntura, elevou o efeito analgésico tanto em modelos de dor inflamatória como neuropática²⁷.

A fosfatase ácida prostática (PAP) causa a degradação de AMP à adenosina e sua administração no ponto de acupuntura B40 (Weizhong) na fossa poplítea, localizado próximo ao ponto E36, causou analgesia de longa duração contra estímulos nocivos mecânicos e térmicos após injeção de CFA na pata traseira de camundongos. O efeito analgésico parece estar relacionado a um aumento na concentração local de adenosina e a subsequente estimulação de receptores adenosinérgicos do tipo A₁ neuronais, localizados junto ao ponto de acupuntura. A antinocicepção por PAP pode ser potencializada transitoriamente com substrato adicional (por exemplo, AMP) ou bloqueado temporariamente por antagonistas específicos para receptor A₁, como a 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX). O forte efeito analgésico da PAP já foi previamente documentado em modelos de dor inflamatória e neuropática de camundongos após injeção subaracnoidea⁵³.

Modulação de receptores purinérgicos P₂X e P₂Y na analgesia induzida por acupuntura

Considerando os estudos previamente citados nesta revisão, as evidências indicam que o efeito da adenosina relacionado à acupuntura se deve provavelmente à estimulação local de receptores A₁ situados nos terminais nervosos periféricos e em neurônios do gânglio da raiz dorsal da medula. Em contraste, o ATP é liberado através de múltiplos estímulos nocivos e espera-se que cause dor ocupando receptores tipo P₂X nos mesmos neurônios sensoriais (P₂X₃)⁵⁴ ou em macrófagos vizinhos (P₂X₄; P₂X₇)⁵⁵. Em caso de lesão tecidual significativa, o ATP é liberado do espaço intracelular através da membrana celular por vazamento ou por meio de transportadores ativos de ATP para o interstício celular. Consequentemente, este ATP ativa, em concentrações mais baixas, os receptores P₂X₃ e/ou P₂X₄ e, em concentrações mais elevadas, os receptores P₂X₇⁵⁵.

Múltiplas evidências prévias têm demonstrado que receptores purinérgicos homoméricos (P₂X₃ e P₂X₇) e heteroméricos (P₂X_2/3) modulam a resposta dolorosa^26,56. Em geral, os receptores P₂X respondem à liberação nociva de ATP do intracelular para o espaço extracelular, potencializando a resposta dolorosa. No entanto, durante a acupuntura, a nocicepção pode se transformar em antinocicepção, quando, por exemplo, receptores P₂X₃ são dessensibilizados ou o estímulo a receptores P₂X₄ ou P₂X₇ provocam a liberação de moléculas bioativas provenientes de macrófagos que podem bloquear a geração de potencial de ação nos terminais dos neurônios do gânglio dorsal da medula⁵⁴. Adicionalmente, o efeito analgésico inverso dos receptores P₂X ligados à acupuntura poderia ser explicado pelos impulsos evocados em fibras nervosas da pele que se conectam com interneurônios para inibir as vias neurais direcionadas para os centros superiores de dor no SNC²⁵.

Em modelos de dor neuropática em animais, o uso da eletroacupuntura em pontos tradicionais ipsi ou contralaterais (E36 ou VB34 - Yanglinquan) causam uma gradual e moderada reversão dos sintomas de neuropatia. A sensibilidade similar para esta resposta às técnicas de acupuntura ipsi e contralateral sugere que o tratamento pode agir em níveis medular e supramedular, em vez de apenas nos terminais periféricos de neurônios do gânglio dorsal da medula⁵⁷. Através da indução de modelos animais de dor neuropática, múltiplas metodologias demonstraram que os receptores P₂X₃ estão presentes em quantidades significativamente aumentadas nos neurônios do gânglio dorsal, um efeito parcialmente revertido através da aplicação de técnicas de acupuntura. Efeitos similares da acupuntura e da eletroacupuntura, inibindo a dor e a proliferação dos receptores P₂X₃, foram observados em modelos de neuropatia diabética em roedores⁵⁸, em modelos de dor inflamatória através de estimulação de pontos de acupuntura como E36 e Kunlun (B60)⁵⁹ e em um modelo animal de dor visceral⁶⁰. Esses achados indicam um papel fundamental dos receptores purinérgicos P₂X₃ nos mecanismos de dor e a capacidade da acupuntura em modular o sistema purinérgico de forma efetiva, promovendo analgesia significativa nestes cenários.

Os genes responsáveis pela síntese dos receptores P₂X₄ e P₂X₇ em humanos estão intimamente localizados no cromossomo 12, indicando relacionamento estreito na origem e nas suas funções. A expressão sobreposta desses receptores foi documentada especialmente em macrófagos periféricos e em microglias⁶¹. O motivo desta coexpressão pode ser o envolvimento de ambos os receptores em múltiplos processos inflamatórios. Considerando que os receptores P₂X₄ estimulam a liberação do BDNF da micróglia e os receptores P₂X₇ modulam a secreção de citocinas inflamatórias, quimiocinas, proteases, espécies reativas de oxigênio a partir de microglias e macrófagos ativados, diversas evidências indicam que estes receptores estejam intimamente envolvidos em imunologia inata e em diversos tipos de reações endógenas à dor, principalmente em situações associadas a um componente inflamatório⁵⁴.

Dentro do contexto do sistema purinérgico e dos receptores para ATP, evidências prévias indicam que a eletroacupuntura realizada no ponto Huantiao (VB30) por 14 dias apresentou efeitos analgésicos em um modelo de dor neuropática em animais e inibiu a expressão aumentada de receptores P₂X₄ na medula espinhal⁶². Outro estudo focou na hipersensibilidade visceral após distensão colorretal em ratos, indicando que a eletroacupuntura nos pontos Shangjuxu (E37) e Tianshu (E25) não apenas reduziu marcadamente os escores de reflexo de retirada abdominal em ratos com hipersensibilidade visceral, mas também reduziu de forma significativa a expressão de receptores P₂X₄ presentes no cólon e na medula espinhal⁶³. Estes dados sugerem que a lesão nervosa induzida em modelos de dor neuropática aumenta a produção de IFN-γ, estimulando a síntese e expressão de receptores P₂X₄ principalmente em microglias, modulando de forma positiva a atividade neuronal nas vias ascendentes de dor que se projetam para centros cerebrais superiores. Desta forma, múltiplas evidências indicam que a eletroacupuntura parece neutralizar este efeito e a inibição de receptores P₂X₄ parece ter um papel fundamental nesse processo.

Os níveis de ATP e a expressão de receptores P₂X₇ foram regulados positivamente na medula espinhal em um modelo animal de dor associado a uma incisão cervical⁶⁴. Adicionalmente, a injeção subaracnoidea de um agonista específico do receptor P₂X₇ (dibenzoil-ATP - Bz-ATP) causa dor em animais⁶⁵. Evidências prévias indicam que esses eventos podem ser antagonizados por técnicas de acupuntura, incluindo a eletroacupuntura, aplicado a pontos como Huantiao, Zusanli, Yanglinquan e Dachangsu (B25)^64,65.

Todos esses resultados confirmam que os receptores P₂X₇ microgliais presentes na medula espinhal também estão envolvidos em diferentes modalidades de dor e que acupuntura e a eletroacupuntura pode ser capaz de aliviar neuropatias, dor traumática e visceral provavelmente através da diminuição da secreção de moléculas pró-inflamatórias da microglia.

Existem poucos estudos investigando o envolvimento dos receptores P₂Y sensíveis a ATP e ADP na analgesia induzida pela acupuntura. Múltiplas evidências indicam que diversos subtipos de receptor P₂Y (P₂Y₁, P₂Y₆, P₂Y₁₁, P₂Y₁₂, P₂Y₁₃) aumentam a sensibilidade dolorosa e o seu bloqueio, por meio de antagonistas seletivos, apresenta efeitos analgésicos^28,66. Eletroacupuntura parece inibir a hipersensibilidade visceral causada pela injeção intracolônica de ácido acético como um modelo de síndrome do intestino irritável⁶⁷. Neste modelo, um antagonista seletivo de receptores P₂Y₁ causou redução da intensidade da dor. A analgesia induzida por eletroacupuntura, simultaneamente com a inibição da proteína astrocitária GFAP e da imunorreatividade de receptores P₂Y₁ levou à conclusão de que a eletroacupuntura deprime a hipersensibilidade visceral ao inibir receptores P₂Y₁, um efeito que parece ser mediado através da via enzimática MAPK/ERK em astrócitos. Um forte argumento para a participação dos astrócitos e seus receptores P₂Y₁ na analgesia mediada pela acupuntura foi fornecido por experimentos que documentaram o bloqueio dos seus efeitos analgésicos através da infusão subaracnoidea de fluorocitrato, uma neurotoxina astrocitária seletiva⁶⁷.

CONCLUSÃO

Estudos experimentais recentes têm fornecido evidências contundentes sobre o envolvimento do sistema purinérgico na analgesia induzida pela acupuntura. ATP e seus produtos de degradação enzimática como a adenosina podem estimular uma variedade de receptores específicos, com achados significativos para os receptores purinérgicos P₂X₃, P₂X₄, P₂X₇ e o receptor adenosinérgico A₁. É importante ressaltar que as interações de múltiplos sistemas na modulação da resposta dolorosa tornam a investigação dos mecanismos básicos da acupuntura extremamente complexa. Portanto, é fundamental que novos estudos experimentais e clínicos sejam realizados, investigando o real papel do sistema purinérgico na analgesia mediada pela acupuntura.

• André Prato Schmidt Coleta de Dados, Conceitualização, Gerenciamento do Projeto, Metodologia, Redação - Preparação do original, Redação - Revisão e Edição, Supervisão, Visualização
• Sérgio Renato Guimarães Schmidt Coleta de Dados, Gerenciamento do Projeto, Redação - Preparação do original, Redação - Revisão e Edição, Supervisão
• LISTA DE ABREVIATURAS
  AC = adenylyl cyclase
  ADA = adenosine deaminase
  ADP = adenosine diphosphate
  Akt = protein kinase
  B AMP = adenosine monophosphate
  ATP = adenosine triphosphate
  B25 = Dachangsu
  B40 = Weizhong
  Bz-ATP = dibenzoyl-ATP cAMP= cyclic adenosine monophosphate
  CAR1-4 = G protein-linked
  cAMP receptors
  B60 = Kunlun
  BDNF = brain-derived neurotrophic factor
  CaMK = Ca+2/calmodulin-dependent protein kinase
  CCPA = 2-chloro-N6-cyclopentyl-adenosine
  CFA = complete Freund’s adjuvant
  cGMP= cyclic guanosine monophosphate
  CPX = 8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine
  CREB = cAMP response element-binding protein
  DG = diacylglycerol
  DNA = deoxyribonucleic acid
  E25 = Tianshu
  E36 = Zusanli
  E37 = Shangjuxu
  E-NTPDases = ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase
  ERK = extracellular synthalase-regulated kinase
  GABA = gamma-aminobutyric acid
  GDP = guanosine diphosphate
  GFAP = glial fibrillary fibrillary acidic protein
  GMP = guanosine monophosphate
  GSK = GS protein kinase
  GTP = guanosine triphosphate
  HGPRT = hypoxanthine-guanine-phosphoribosyltransferase
  HPLC = high performance liquid chromatography
  IFN-γ = interferon-gamma
  IP3 = inositol-trisphosphate
  MAPK = mitogen-activated protein kinase
  NMDA = N-methyl-D-aspartate
  PAP = prostatic acid phosphatase
  PD = ecto-phosphodiesterase
  PGs = prostaglandins
  PI-PLC = phosphatidylinositol-bisphosphate phosphodiesterase
  PKA = protein kinase A PKC = protein kinase
  C PLA = phospholipase
  A PNP = purine nucleoside phosphorylase
  RhoK = Rho-associated protein kinase
  RNA = ribonucleic acid
  CNS = central nervous system
  Src = Src tyrosine kinase
  STAT3 = signal transducer and activator of type 3 transcription
  TRPV2 = transient receptor potential vanilloid receptor
  VB34 = Gallbladder 34 (Yanglinquan)
  VB30 = Gallbladder 30 (Huantiao)

REFERENCES

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jul 2021
• Data do Fascículo
  Apr-Jun 2021

Histórico

• Recebido
  02 Mar 2021
• Aceito
  16 Abr 2021