Análise da dor lombar através do processo de metilação em genes específicos. Revisão sistemática

Moroti-Perugini, Layse Rafaela; Cônsolo, Isadora Fernandes; Bello, Valeria Aparecida; Poli, Regina Célia

doi:10.5935/2595-0118.20230039-pt

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Sumário

ARTIGO DE REVISÃO • BrJP 6 (2) • Apr-Jun 2023 • https://doi.org/10.5935/2595-0118.20230039-pt copiar

Análise da dor lombar através do processo de metilação em genes específicos. Revisão sistemática

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DESTAQUES

Diversos genes relacionados à lombalgia apresentam níveis diferentes de metilação do DNA;
Há diferentes genes envolvidos na lombalgia entre homens e mulheres, assim como seu nível de metilação também é diferente segundo o gênero e prática de exercício físico;
Não há ainda um biomarcador epigenético para a lombalgia, o que indica a necessidade de mais estudos para esclarecer o papel da epigenética na dor lombar.

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Os sintomas da dor lombar são algumas das queixas mais comuns. A epigenética representa um mecanismo pelo qual o meio pode modificar a expressão gênica sem que ocorra alterações da sequência primária de DNA. Isso pode ser visto em processos de metilação de DNA, modificação de histonas e reorganização de cromatina. O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão sistemática sobre o processo de metilação de DNA relacionado à dor lombar.

CONTEÚDO:

A revisão sistemática foi realizada com os dados coletados até março de 2023. A pesquisa foi realizada nas plataformas de busca de artigos: Scielo, Pubmed, Portal Regional da Biblioteca Virtual da Saúde e LILACS. Foram utilizadas palavras-chaves pré-definidas na língua portuguesa ou inglesa: - dor lombar ou low back pain, metilação de DNA ou DNA methylation, epigenômica ou epigenetic; sendo que todas as palavras escolhidas foram verificadas através dos Descritores em Ciências da Saúde (DeCS) e as palavras na língua inglesa foram verificadas no MeSH terms. A análise do risco de viés foi identificada. Nos oito artigos que preencheram os critérios de inclusão foram destacados 61 genes, sendo que apenas dois trabalhos apresentaram genes em comum, porém um deles em amostras animais. Cada gene analisado possui sua particularidade na realização de processos; portanto, apresentando diferenças na forma como poderá gerar a lombalgia. Todos os estudos incluídos nesta revisão tiveram o risco de viés avaliado.

CONCLUSÃO:

Os genes identificados podem contribuir para a evolução de tratamentos e conhecimento científico. Porém, como o tema abordado é relativamente novo, mais estudos devem ser desenvolvidos.

Descritores
DNA; Dor lombar; Epigenômica; Metilação

Autores	Tipo de estudo	Amostra biológica	Tamanho amostral (n)	Gênero	Idade (anos)	Análise genética	Identificação da dor lombar	Significância
Aroke et al.¹⁵15 Aroke EN, Overstreet DS, Penn TM, Crossman DK, Jackson P, Tollefsbol TO, Quinn TL, Yi N, Goodin BR. Identification of DNA methylation associated enrichment pathways in adults with non-specific chronic low back pain. Mol Pain. 2020;16:1744806920972889.	Transversal	Sangue periférico humano	50	Ambos	52	Metilação de DNA através de bisulfito	Autorrelato, prontuários - American Colleges of Physicians e American Pain Society, Brief Pain Inventory (BPI) - Short Form	Sim
Cao et al.²⁴	Transversal	Ligamento amarelo humano	10	Ambos	63,5	Kit de metilação de DNA EZ, cultura celular em meio DMEM	Exames e necessidades cirúrgicas	Sim
Grégoire, et al.¹⁰10 Grégoire S, Cheishvili D, Salmon-Divon M, Dymov S, Topham L, Calderon V, Shir Y, Szyf M, Stone LS. Epigenetic signature of chronic low back pain in human T cells. Pain Rep. 2021;3;6(4):e960.	Transversal	Sangue periférico humano	75	Ambos	43,4	Metilação de DNA através de bisulfito	Autorrelato - Canadian adaptation of the NIH Low Back Pain Taskforce	Sim
Jiang et al.²⁰20 Adhikari B, Starkweather A, Xu W, Acabchuk Rl, Ramesh D, Eze B, Yang Y, Yang Gs, Walker J, Laubenbacher R, Park CL. A feasibility study on yoga’s mechanism of action for chronic low back pain: psychological and neurophysiological changes, including global gene expression and DNA methylation, following a yoga intervention for chronic low back pain. Pilot Feasibility Stud. 2022;8(1):142.	Longitudinal	Placa terminal cartilaginosa (CEP) ratos / humano - quando realizado cirurgia	15 camundongos 18 humanos	Masculino	6 semanas	Quantitative RT-PCR, Western blotting, metilação de DNA	Camundongos - grau de Pfirrmann - para verificação do impacto Humanos - amostra através de cirurgia na região lombar	Sim
Luo et al.²⁵	Longitudinal	Amostras de discos lombares dos camundongos	60 camundongos	Masculino	2 meses	RT-qPCR, Western blot, citometria de fluxo, metilação, ELISA	Não houve - realizaram técnicas cirúrgicas exclusivamente para análise	Sim
Adhikari et al.²⁰20 Adhikari B, Starkweather A, Xu W, Acabchuk Rl, Ramesh D, Eze B, Yang Y, Yang Gs, Walker J, Laubenbacher R, Park CL. A feasibility study on yoga’s mechanism of action for chronic low back pain: psychological and neurophysiological changes, including global gene expression and DNA methylation, following a yoga intervention for chronic low back pain. Pilot Feasibility Stud. 2022;8(1):142.	Longitudinal	Sangue periférico humano	11	Ambos	34	Sequenciamento por bisulfito, Kit de metilação de DNA EZ, sequenciamento de RNA por sistema Illumina NextSeq 550	Autorrelato - brief 40-iten byTaskforce on Research Standards for cLBP; Brief Pain Inventory (BPI); Emotion Regulation Questionnaire (ERQ)	Não
Li et al. ²⁷	Transversal	Tecido do núcleo pulposo	95	Ambos	55	Intervertebral disc RNA-seq, RNA scope, RT-PCR, Western blot	Não houve - realizaram técnicas cirúrgicas, devido necessidade operatória	Sim
Sukenaga et al.¹⁹19 Sukenaga N, Ikeda-Miyagawa Y, Tanada D, Tunetoh T, Nakano S, Inui T, Satoh K, Okutani H, Noguchi K, Hirose M. Correlation between DNA methylation of TRPA1 and chronic pain states in human whole blood cells. Pain Med. 2016;17(10):1906-10.	Transversal	Sangue total humano	12	Ambos	62,5	Illumina HumanMethylation450 BeadChip, kit de microarranjo SurePrint G3 Human Gene Expression 8x60K v2	DN4 (Douleur Neuropathique 4), SF-MPQ (Short-Form McGill Pain Questionnaire)	Sim

Autores	Genes
Aroke et al.¹⁵15 Aroke EN, Overstreet DS, Penn TM, Crossman DK, Jackson P, Tollefsbol TO, Quinn TL, Yi N, Goodin BR. Identification of DNA methylation associated enrichment pathways in adults with non-specific chronic low back pain. Mol Pain. 2020;16:1744806920972889.	CELSR1, MFGE8, NR2F2, GPAT2, WDR5, CIof127, DYRK3, PAX5, HTRA3, MINK1, K1F11, NAV1,DAD1, FAM101B, TCF25, OLFM1, FBRS
Cao et al.²¹21 Cao Y, Zhan Y, Qiu S, Chen Z, Gong K, Ni S, Duan Y. Integrative analysis of genome-wide DNA methylation and single-nucleotide polymorphism identified ACSM5 as a suppressor of lumbar ligamentum flavum hypertrophy. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):251.	COL4A3, MACC1, PIGC, ACSM5, HSPA6
Grégoire et. ¹⁰10 Grégoire S, Cheishvili D, Salmon-Divon M, Dymov S, Topham L, Calderon V, Shir Y, Szyf M, Stone LS. Epigenetic signature of chronic low back pain in human T cells. Pain Rep. 2021;3;6(4):e960.	Mulher- LGALS8, FRMD4A, KLRC4-KLRK1, RAMP1, COL21A1, TACSTD2, RPH3AL, NINJ2, MR1, DTHD1 Homem - MYT1L, MYO1D, PTPRE, ACBD5, EDIL3, PGAM2, NUP35, NOTCH1, ZNF718, PLD6
Jiang et al.¹⁴14 Jiang C, Guo Q, Jin Y, Xu JJ, Sun ZM, Zhu DC, Lin JH, Tian NF, Sun LJ, Zhang XL, Wu YS. Inhibition of EZH2 ameliorates cartilage endplate degeneration and attenuates the progression of intervertebral disc degeneration via demethylation of Sox-9. EBioMedicine. 2019;48:619-29.	Sox-9, EZH2
Luo et al.¹⁶16 Luo Z, Ma Y, Di T, Ma B, Li H, An J, Wang Y, Zhang H. DNMT3B decreases extracellular matrix degradation and alleviates intervertebral disc degeneration through TRPA1 methylation to inhibit the COX2/YAP axis. Aging. 2021;;13(16):20258-76.	DNMT3B, TRPA1,COX2,YAP
Adhikari et al.²⁰20 Adhikari B, Starkweather A, Xu W, Acabchuk Rl, Ramesh D, Eze B, Yang Y, Yang Gs, Walker J, Laubenbacher R, Park CL. A feasibility study on yoga’s mechanism of action for chronic low back pain: psychological and neurophysiological changes, including global gene expression and DNA methylation, following a yoga intervention for chronic low back pain. Pilot Feasibility Stud. 2022;8(1):142.	PSMD1, PSMD12, PSMA3, PSMB6, PSMB10, KLRK1, KPNB1, LAPTM5, ICAM-3 e RPL23A
Li et al.²³23 Li G, Luo R, Zhang W, He S, Wang B, Liang H, Song Y, Ke W, Shi Y, Feng X, Zhao K, Wu X, Zhang Y, Wang K, Yang C. M6A hypomethylation of DNMT3B regulated by ALKBH5 promotes intervertebral disc degeneration via E4F1 deficiency. Clin Transl Med. 2022;12(3):e765.	ALKBH5, DNMT3B
Sukenaga et al.¹⁹19 Sukenaga N, Ikeda-Miyagawa Y, Tanada D, Tunetoh T, Nakano S, Inui T, Satoh K, Okutani H, Noguchi K, Hirose M. Correlation between DNA methylation of TRPA1 and chronic pain states in human whole blood cells. Pain Med. 2016;17(10):1906-10.	TRPA1

Autores	Aroke et al.¹⁵15 Aroke EN, Overstreet DS, Penn TM, Crossman DK, Jackson P, Tollefsbol TO, Quinn TL, Yi N, Goodin BR. Identification of DNA methylation associated enrichment pathways in adults with non-specific chronic low back pain. Mol Pain. 2020;16:1744806920972889.	Cao et al.²¹21 Cao Y, Zhan Y, Qiu S, Chen Z, Gong K, Ni S, Duan Y. Integrative analysis of genome-wide DNA methylation and single-nucleotide polymorphism identified ACSM5 as a suppressor of lumbar ligamentum flavum hypertrophy. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):251.	Grégoire et al.¹⁰10 Grégoire S, Cheishvili D, Salmon-Divon M, Dymov S, Topham L, Calderon V, Shir Y, Szyf M, Stone LS. Epigenetic signature of chronic low back pain in human T cells. Pain Rep. 2021;3;6(4):e960.	Jiang et al.¹⁴14 Jiang C, Guo Q, Jin Y, Xu JJ, Sun ZM, Zhu DC, Lin JH, Tian NF, Sun LJ, Zhang XL, Wu YS. Inhibition of EZH2 ameliorates cartilage endplate degeneration and attenuates the progression of intervertebral disc degeneration via demethylation of Sox-9. EBioMedicine. 2019;48:619-29.	Luo et al.²⁵	Adhikari et al.²⁰¹	Li et al.²⁷	Sukenaga et al.¹⁹19 Sukenaga N, Ikeda-Miyagawa Y, Tanada D, Tunetoh T, Nakano S, Inui T, Satoh K, Okutani H, Noguchi K, Hirose M. Correlation between DNA methylation of TRPA1 and chronic pain states in human whole blood cells. Pain Med. 2016;17(10):1906-10.
A população-alvo do estudo era uma representação próxima da população nacional em relação às variáveis relevantes?	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não	Não
A estrutura de amostragem era uma representação verdadeira ou próxima da população-alvo?	Sim	Sim	Sim	Não	Não	Sim	Sim	Sim
Foi usada alguma forma de seleção aleatória para selecionar a amostra OU foi realizado um censo?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim
A probabilidade de viés de não resposta foi mínima?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim
Os dados foram coletados diretamente dos sujeitos (e não de um representante)?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim
Foi usada uma definição de caso aceitável no estudo?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim
O instrumento de estudo que mediu o parâmetro de interesse demonstrou ter validade e confiabilidade?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim
O mesmo modo de coleta de dados foi usado para todos os participantes?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim
A duração do período de prevalência mais curto para o parâmetro de interesse foi adequada?	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim	Sim

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[1] Conflito de interesses: não há

LILACS, Scielo, Portal Regional da BVS	Low back pain AND DNA methylation; low back pain AND epigenetic; low back pain AND DNA methylation AND epigenetic - pesquisa realizada também na língua portuguesa
Pubmed	Low back pain AND DNA methylation; low back pain AND epigenetic; low back pain AND DNA methylation AND epigenetic