Antimicrobianos para o controle da enteropatia proliferativa suína

Antimicrobial use for the control of porcine proliferative enteropathy

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

MICROBIOLOGIA

Antimicrobianos para o controle da enteropatia proliferativa suína

Antimicrobial use for the control of porcine proliferative enteropathy

Silvia de Araújo França^I; Roberto Maurício Carvalho Guedes^I,1

^ISetor de Patologia, Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinárias, Escola de Veterinária (EV), Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), CP 567, Av. Antônio Carlos, 6627, 31270-901, Belo Horizonte, MG, Brasil. E-mail: [e-mail]

RESUMO

A enteropatia proliferativa suína (EPS), causada pela bactéria Lawsonia intracellularis, causa perdas econômicas importantes mundialmente, devido à diarréia e baixa taxa de crescimento de suínos na recria (forma crônica) e à morte súbita de animais de terminação e reposição (forma aguda). Programas de controle têm sido focalizados na medicação com antibióticos na ração. Essencialmente, a eficiência de um antimicrobiano pode ser testada in vitro ou in vivo. Testes in vivo podem ser desenvolvidos utilizando-se animais natural ou experimentalmente infectados. No caso de infecção experimental, o inóculo pode ser preparado com culturas puras de L. intracellularis ou com homogenado de mucosa intestinal de leitões enfermos. O uso de antimicrobianos tem-se mostrado eficiente em reduzir os sinais clínicos da EPS, resultando em melhor performance dos animais tratados em relação aos não-medicados e na redução da eliminação fecal da bactéria e da extensão e severidade das lesões macroscópicas. A maioria dos fármacos eficientes que são discutidas no texto são dos grupos dos macrolídeos, das tetraciclinas, lincosamidas e pleuromutilinas. Todos esses fármacos agem bloqueando a síntese protéica de bactérias.

Palavras-chave: enteropatia proliferativa suína, controle, antimicrobianos.

ABSTRACT

Porcine proliferative enteropathy (PPE), caused by the bacterium Lawsonia intracellularis, causes serious economic losses worldwide due to diarrhea and poor growth rate medication in young growing pigs (chronic disease form) and sudden death in finisher and replacement pigs (acute hemorrhagic form). Typical control programs have focused on antibiotics. Essentially, the effectiveness of an antimicrobial can be tested in vitro or in vivo. In vivo test can be developed with natural or experimentally infected pigs. In tests that the animals are experimentally challenged, the inoculation is done with pure culture of L. intracellularis or intestinal mucosal homogenate of pig with PPE. Antimicrobial use have been shown to be effective in reducing the clinical signs of PPE and to result in better performance in treated pigs than in untreated animals. In addition, it decreases fecal shedding and the severity of gross lesions. The most efficient antimicrobial groups of drugs discussed in this manuscript are macrolides, tetracyclines, lincosamides and pleuromutilins. All of them act by blocking bacterial protein synthesis.

Key words: porcine proliferative enteropathy, control, antimicrobial use.

INTRODUÇÃO

A enteropatia proliferativa suína (EPS) é uma patologia intestinal descrita mundialmente. Apresenta-se em duas formas clínicas distintas. A doença crônica é caracterizada por anorexia, diarréia pastosa acinzentada e diminuição de ganho de peso em animais de 50 dias a quatro meses de idade. Na forma aguda, suínos de terminação e reposição apresentam diarréia sanguinolenta, palidez e morte, ou simplesmente morte súbita, e, à necropsia, observa-se intensa enterorragia (LAWSON & GEBHART, 2000; BANE et al., 2001). O agente etiológico é a Lawsonia intracellularis, bactéria intracelular obrigatória, gram-negativa, curva ou vibrióide (LAWSON & GEBHART, 2000).

EPS causa importantes perdas econômicas para a indústria suinícula mundial (LAWSON & GEBHART, 2000; LEE et al., 2001; GUEDES, 2003). Nos EUA, esse prejuízo equivale a aproximadamente 98 milhões de dólares anuais (LAWSON & GEBHART, 2000). Por esse motivo, é importante a utilização de métodos para o controle dessa doença. Sabidamente, fatores estressantes, como movimentação de animais, mudança de ração, temperaturas extremas e falta de higiene aumentam as chances de aparecimento da doença clínica (BANE et al., 2001). Medidas de manejo são importantes no controle e prevenção; entretanto, a utilização de antimicrobianos tem se mostrado bastante eficiente (LEE et al., 2001).

Métodos alternativos de controle da EPS têm sido estudados. Por exemplo, uma vacina viva modificada, Enterisol^® Ileitis (CONNOR et al., 2004; KROLL et al., 2004; WALTER et al., 2005), já foi aprovada e esta comercialmente disponível no Brasil. A eficácia de acidificantes adicionados à ração para o controle da EPS é motivo de muita especulação. Teoricamente, haveria diminuição significativa do pH intestinal, que resultaria em morte de grande número de bactérias entéricas (BOESEN et al., 2004), como já é bem caracterizado no caso de Escherichia coli (KLUGE et al., 2006). Entretanto, carecem estudos experimentais para comprovação. Dessa forma, tanto o uso de vacinas quanto de acidificantes não serão abordados neste texto.

Diversos estudos têm sido desenvolvidos para se conhecer drogas eficientes no controle e tratamento da EPS. Diferentes antimicrobianos mostraram eficácia no controle dessa doença. Entretanto, seu uso deve ser criterioso, pois a utilização de posologia inadequada pode aumentar a probabilidade de ocorrência de surtos de doenças entéricas (BANE et al., 2001). A escolha do antimicrobiano a ser utilizado deve ser baseada em conhecimento farmacológico da droga, no custo, na idade dos animais e presença de outras enfermidades concomitantes (GUEDES, 2003). Assim, pretende-se, nesta revisão, rever e discutir aspectos relacionados ao uso de antimicrobianos eficientes no controle da EPS.

Quando usar antimicrobianos

A administração de antimicrobianos para tratamento de EPS deve ser considerada em duas situações principais. A primeira se dá em rebanhos com a forma crônica da EPS, nos quais a mortalidade é mínima, mas existe impacto significativo no desempenho. Nesses casos, a antibioticoterapia tem como principal objetivo melhorar os índices produtivos da granja. A segunda situação é quando existe a forma aguda ou hemorrágica da EPS, e o objetivo do tratamento é minimizar a mortalidade e reduzir as chances de ocorrência da doença em lotes subseqüentes (LAWSON & GEBHART, 2000). Em ambos os casos, o protocolo mais eficaz e rotineiramente utilizado para controle são pulsos de medicação efetiva (doses terapêuticas) por uma a duas semanas, com intervalos de três semanas entre eles.

Não é intenção deste texto discutir aspectos da resposta imune associada à infecção por L. intracellularis, mas é importante salientar alguns pontos relacionados ao uso de agentes antimicrobianos. O objetivo principal do controle da EP é permitir que animais suscetíveis sejam naturalmente expostos à bactéria, na ausência de antimicrobianos específicos, desenvolvendo assim imunidade, e então intervir usando os mesmos, evitando doença clínica e impacto no desempenho. Dessa forma, estimar o momento ideal de uso de um ou vários pulsos de antimicrobianos é um dos segredos do sucesso de um programa de controle. Para tanto, a estratégia utilizada vem sendo a execução de soroperfis em rebanhos com problemas clínicos e/ou com impacto no ganho de peso e que sejam positivos para L. intracellularis. Três a quatro semanas antes do pico de soroconversão seria o momento ideal de intervenção medicamentosa.

O uso prolongado de doses terapêuticas de fármaco eficaz contra L. intracellularis e em momento errado podem provocar problemas maiores com a forma aguda da doença em animais próximos à idade de abate (GUEDES & GEBHART, 2002). Isso porque os animais não seriam expostos à bactéria, não desenvolvendo resposta imune, e, quando expostos tardiamente, ainda totalmente suscetíveis, desenvolveriam esta forma hemorrágica.

EPS e antimicrobianos

Em 1977, quando ainda não se conhecia o agente etiológico da EPS, LOVE & LOVE (1977) foram os primeiros a mostrar evidências científicas dos benefícios da antibioticoterapia no tratamento dessa enfermidade. Em seu trabalho, esses autores utilizaram uma associação medicamentosa de clortetraciclina, penicilina G e sulfametazina, que se mostrou eficiente. De 1977 a 1993, quando pela primeira vez fez-se o cultivo da L. intracellularis (LAWSON et al., 1993), poucos foram os avanços feitos no sentido de se determinar o tratamento mais eficiente de EP (LAWSON & GEBHART, 2000).

Experimentos para se testar a eficiência de um antimicrobiano contra um determinado patógeno podem ser desenvolvidos in vitro (McORIST et al., 1995) ou in vivo (McORIST et al., 1996; McORIST et al., 1997; WALTER et al., 2001). McORIST et al. (1995), através de estudos in vitro, determinaram a concentração inibitória mínima (MIC) de antimicrobianos como penicilinas, tetraciclinas, tiamulinas, macrolídeos (p. ex.: eritromicina e tilosina) e lincomicina, além das concentrações nas quais essas substâncias têm ação bactericida contra L. intracellularis. McORIST et al. (1995) observaram que a penicilina G procaínica, eritromicina, difloxacina, virginiamicina e clortetraciclina foram os fármacos mais efetivos contra a L. intracellularis. Entretanto, enfatizou-se a importância de estudos in vivo.

Estudos in vivo para avaliação de antimicrobianos utilizados contra L. intracellularis podem ser desenvolvidos com animais natural (TSINAS et al., 1998ab; KYRIAKIS et al., 2002ab) ou experimentalmente infectados (McORIST et al., 1996; McORIST et al., 1997; SCHWARTZ et al., 1999). Nos experimentais, o inóculo pode ser de cultura pura de L. intracellularis (McORIST et al., 1996; WALTER et al., 2001) ou homogenado de mucosa intestinal de suínos sabidamente infectados (WINKELMAN, 1998ab; WINKELMAN et al., 2002; WINKELMAN & TASKER, 2002).

Experimentos a campo, com exposição natural à bactéria, refletem a real cinética da infecção. Entretanto, são muitas as variáveis não controladas e as chances de insucesso e de não confirmação das hipóteses pré-propostas. Já os estudos com inoculação experimental, apesar de não representarem tão bem a realidade do campo, permitem um controle das variáveis interferentes e, com isto, uma avaliação mais precisa e específica do efeito do fármaco testado sobre a infecção e as perdas associadas à doença (GUEDES, 2002).

A avaliação da eficiência do antimicrobiano baseia-se na redução de eliminação de bactérias nas fezes, detectada por PCR (SCHWARTZ et al., 1999; WALTER et al., 2001), na diminuição da extensão e severidade das lesões macroscópicas no intestino e, mais importante, na melhora no desempenho de animais medicados (KYRIAKIS et al., 1996; McORIST et al., 1996; McORIST et al., 1998; SCHWARTZ et al., 1999; WALTER et al., 2001).

Sabe-se que a atividade in vitro de antibióticos contra a L. intracellularis nem sempre é correlata com a eficácia in vivo, em conseqüência da farmacodinâmica da droga. Por exemplo, tilosina apresentou MIC alta, ou seja, mostrou-se pouco eficiente in vitro em inibir o crescimento da L. intracellularis (McORIST et al., 1995). Entretanto, em estudos in vivo, a tilosina mostrou-se eficiente no controle e tratamento da EP em animais infectados (McORIST et al., 1997; VEENHUIZEN et al., 1998; LEE et al., 2001). Essa diferença de ação entre estudos in vitro e in vivo pode também ser explicada por ser a L. intracellularis uma bactéria intracelular obrigatória (McORIST et al., 1995; McORIST, 2000). Para ser eficiente, o fármaco deve chegar ativo e em concentração adequada ao íleo e, posteriormente, penetrar o enterócito e, no citosol, atuar sobre as bactérias gram-negativas. Alguns fármacos não penetram na célula ou se localizam em compartimentos celulares inapropriados à ação contra bactéria intracelular (McORIST et al., 1995).

Estudos têm descrito os efeitos benéficos do uso de promotores de crescimento em animais afetados por EPS. Apesar disso, o efeito dessas substâncias sobre a doença é pouco conhecido (LAWSON & GEBHART, 2000) e, conseqüentemente, arriscado. Por exemplo, o uso prolongado de promotores de crescimento poderia interferir na dinâmica de infecção de L. intracellularis no rebanho, induzindo com isso a formação de lotes de animais totalmente suscetíveis, que desenvolveriam a forma aguda da doença tardiamente, quando da retirada dessas drogas da ração. Dessa forma, não é recomendado utilizar promotores de crescimento com o intuito de se permitir baixos níveis de exposição a L. intracellularis e desenvolvimento de imunidade.

Mecanismo de ação de alguns antimicrobianos

Diferentes fármacos agem de forma diferente, sendo alguns bacteriostáticas e outras bactericidas. Dentre os bacteriostáticas, estão macrolídeos, tetraciclinas e lincosamidas, que, localizadas no citosol, e, portanto, em contato com a bactéria, atuam bloqueando seletivamente a síntese protéica nos ribossomos bacterianos (McORIST et al., 1995; CARVALHO, 2002; CARVALHO & CARVALHO, 2002).

As bactérias apresentam grande capacidade de adaptação, por isso, freqüentemente, ocorre desenvolvimento de resistência a diferentes antimicrobianos (CARVALHO & CARVALHO, 2002). Entretanto, sabe-se que bactérias intracelulares obrigatórias, como a L. intracellularis, dificilmente desenvolvem resistência a antimicrobianos. Embora não se conheça a razão para esse fato, sabe-se que genes que promovem resistência a esses fármacos reduzem a viabilidade de bactérias intracelulares obrigatórias (McORIST, 2000).

Principais grupos de antimicrobianos

Nas tabelas 1 e 2, estão relacionados os principais antimicrobianos (macrolídeos, tetraciclinas, lincosamidas, pleuromutilinas e outros) que demonstraram eficiência in vivo em estudos a campo ou com inoculação experimental no controle de EPS.

Macrolídeos

Dentre os macrolídeos utilizados contra L. intracellularis estão a tilosina (McORIST et al., 1997; TSINAS et al., 1998b; VEENHUIZEN et al., 1998; LEE et al., 2001), a josamicina (KYRIAKIS et al., 2002b) e associações (McORIST et al., 2000; VINTHER & DALSGAARD, 2002), a aivlosina (TASKER et al., 2004), a espiramicina (TSINAS et al., 1998b), a leucomicina (GUEDES et al., 2006) e a eritromicina (SCHUMACHER et al., 2000). Esta última foi eficiente no tratamento de infecção por L. intracelullaris em eqüino. Entretanto, não existem trabalhos científicos testando esse fármaco em suínos. Os diferentes macrolídeos apresentam mecanismo de ação semelhante. Agem se ligando à subunidade 50S ribossomal e impedindo a formação peptídica entre o aminoácido selecionado e a cadeia peptídica nascente (McORIST et al., 1997; PLUMB, 2002).

A tilosina é um antibiótico produzido por Streptomyces fradiae comercializado na forma de pó branco (PLUMB, 2002). É um bacteriostático que impede a síntese protéica pela célula bacteriana sensível à sua ação. A tilosina é o principal macrolídeo usado mundialmente na suinocultura como ingrediente de rações medicadas no controle e tratamento de doenças como a EPS, na concentração de 100ppm (McORIST et al., 1997; McORIST & MORGAN, 1998; McORIST et al., 1999b).

Embora a tilosina tenha apresentado uma MIC alta, ou seja, foi pouco eficiente contra a L. intracelullaris em estudo in vitro (McORIST et al., 1995), foi eficaz na prevenção da infecção, quando administrada antes da inoculação experimental (McORIST et al., 1997; PARADIS et al., 2004), e no tratamento da doença, quando administrada após a inoculação experimental (McORIST et al., 1997; TASKER et al., 2004). Além disso, NORMAND et al. (2002) comprovaram a eficiência da tilosina, administrada na ração ou na água de beber, no tratamento de animais com EP naturalmente infectados. Tetraciclinas

Dentre as tetraciclinas, eficientes no controle e tratamento de EPS, estão a clortetraciclina (LOVE & LOVE, 1977; McORIST et al., 1995; McORIST & MORGAN, 1998; WINKELMAN, 1998a; McORIST et al., 1999a), a oxitetraciclina (COLLINS et al., 2001) e a doxiciclina (KYRIAKIS et al., 2002a). A clortetraciclina é a mais estudada, apresentando-se na forma de cristal, amarelo e inodoro (PLUMB, 2002).

As tetraciclinas, geralmente, apresentam ação bacteriostática; entretanto, quando em altas dosagens, podem ser bactericidas. Interrompem a síntese protéica bacteriana se ligando reversivelmente ao sítio A da subunidade 50S ribossômica, impedindo, assim, a ligação do aminoacil-RNAt (McORIST et al., 1999a; CARVALHO, 2002; PLUMB, 2002).

Em trabalho pioneiro, LOVE & LOVE (1977) demonstraram a eficácia da clortetraciclina associada à penicilina e à sulfonamida no tratamento da EPS. Trabalhos subseqüentes ratificaram essa eficiência, em diferentes concentrações, em estudos in vitro (McORIST et al., 1995) e in vivo (McORIST & MORGAN, 1998; McORIST et al., 1999a), sendo a concentração de 300 ppm de clortetraciclina a mais freqüentemente utilizada.

Lincosamidas

Estudos demonstraram a eficiência de diferentes lincosamidas no controle e tratamento da EPS (WINKELMAN, 1998c; WINKELMAN, 2002), podendo ser administrada na ração ou na água de beber (WINKELMAN, 1998c), sendo a lincomicina a mais utilizada. Dependendo da concentração do fármaco no local da infecção, este pode ter ação bacteriostática ou bactericida (PLUMB, 2002). Lincosamidas chegam ao intestino delgado em altas concentrações porque fazem circulação entero-hepática (McORIST et al., 1995).

A lincomicina é obtida de culturas de Streptomyces lincolnensis e está comercialmente disponível na forma de hidrocloreto monohidratado, um pó cristalino. Acredita-se que as lincosamidas agem se ligando ao sítio P da subunidade 50S de bactérias suscetíveis (PLUMB, 2002).

As concentrações de 44ppm (WINKELMAN, 2002; PARADIS et al., 2004) e 110ppm (WINKELMAN, 2002) de lincomicina na ração são as mais estudadas e utilizadas, apresentando bons resultados. Doses de 110ppm são particularmente utilizadas quando existe associação com problemas respiratórios bacterianos no rebanho, devido à dupla ação do fármaco nesta concentração, e/ou quando o desafio entérico por L. intracellularis é grave. A associação entre lincomicina e espectinomicina mostrou-se mais eficiente que a administração isolada de lincomicina (WINKELMAN, 1998c; McORIST et al., 2000).

Pleuromutilinas

Atualmente, dentre as pleuromutilinas, destacam-se a tiamulina e a valnemulina, ambas eficientes no controle da EPS (McORIST et al., 1996; HOLCK et al., 2002; ALEXOPAULOS et al., 2004b; JONES et al., 2004; PALZER et al., 2004; RITZMANN et al., 2004). A tiamulina é um antibiótico semi-sintético da classe dos diterpenos. Esses fármacos são reservados para uso exclusivo em animais de produção e não podem ser utilizados na medicina humana (SCHWARTZ et al., 1999; PLUMB, 2002). É um sal, encontrado na forma de pó cristalino, branco a amarelado, de odor fraco e característico. A tiamulina é um antibiótico usualmente bacteriostático, que, em concentrações muito altas, pode ter ação bactericida (PLUMB, 2002). Age impedindo a síntese protéica bacteriana ao se ligar ao ribossomo de bactérias sensíveis (McORIST et al., 1999b).

Experimentalmente, tiamulina foi eficiente na prevenção e no tratamento de animais expostos à L. intracelullaris, tanto adicionada à ração (McORIST et al., 1996; TSINAS et al., 1998a; SCHWARTZ et al., 1999; WALTER et al., 2001) quanto à água de beber (WALTER et al., 2001). Além disso, a adição de tiamulina à ração resulta em aumento do ganho de peso, em suínos (PLUMB, 2002).

A valnemulina é um derivado sintético do grupo das Pleuromutilinas e possui estrutura química muito similar à da tiamulina. É um sal encontrado na forma de pó finíssimo (LONG et al., 2006). Apresenta ação antimicrobiana contra L. intracellularis tanto in vitro (KLEIN et al., 2004), quanto in vivo (McORIST et al., 1998; ALEXOPAULOS et al., 2004b; JONES et al., 2004; NAKANISHI et al., 2006).

Outros antimicrobianos

Bacitracina é um polipeptídico produzido pelo Bacillus subtilis que apresenta ação antibiótica contra bactérias gram-positiva, alguma gram-negativa e espiroquetas. Para que tenha ação bactericida, requer a presença de cátions divalentes, como o zinco. Os melhores resultados da bacitracina ocorreram quando de sua associação com a clortetraciclina (WINKELMAN et al., 2002) e com a vacina EnterisolÒ ileitis (CONNOR et al., 2004). Sua eficácia individual carece de comprovação.

No Brasil, a utilização a campo de florfenicol no controle da EPS tem sido bem sucedida, e STYNEN et al. (2002) demonstraram a eficiência do florfenicol no tratamento de animais naturalmente infectados. Além disso, esse antimicrobiano apresenta eficácia contra vários patógenos de suínos, como Salmonella sp. e diferentes cepas de Escherichia coli (BERRO & MENDONZA, 2004). No entanto, não existem trabalhos científicos demonstrando sua eficiência contra L. intracellularis em animais experimentalmente infectados.

Estudos envolvendo outros fármacos, eficientes a campo, como o carbadox (WINKELMAN, 1996) e o olaquindox (COLLINS et al., 2001), foram desenvolvidos para o controle da EPS. Entretanto, esses medicamentos são proibidos no Brasil.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A importância econômica da EPS demonstra a necessidade de controle desta enfermidade. Na ausência de técnicas de manejo que previnam a doença em rebanhos com alto status sanitário, a administração de antimicrobianos na ração ou na água é uma forma viável e eficiente de se controlar esta doença. São várias as opções de agentes antimicrobianos eficientes contra L. intracellularis, sendo sua escolha uma questão de preço, disponibilidade e idade dos animais.

Recebido para publicação 11.08.06

Aprovado em 02.05.07

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Autor para correspondência.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  14 Dez 2007
• Data do Fascículo
  Fev 2008

Histórico

• Aceito
  02 Maio 2007
• Recebido
  11 Ago 2006