ANTIFUNGICAL DRUGS FOR SMALL AND LARGE ANIMALS

cr Ciência Rural Cienc. Rural 0103-8478 1678-4596 Universidade Federal de Santa Maria Santa Maria, RS, Brazil The antifungal drugs are classified in classic and current chemical agents and in antibiotics. The chemists classic agents are those medicines that present in a general way reduced action spectrum against fungi, having a fungistatic effect in an indirect way when modifying the local conditions, as for instance the iodine, acids fat and derived, acid salicilic, tolnaftate and tolciclate. The current chemical agents are represented by imidazole and triazole, flucytosine and allylamines and the antibiotics represented by the polyene (amphotericin B, nystatin and natamycin) and the griseofulvin. The discretion of each antifungal drug will be presented in the work. a29v32n1 DROGAS ANTIFÚNGICAS PARA PEQUENOS E GRANDES ANIMAIS ANTIFUNGICAL DRUGS FOR SMALL AND LARGE ANIMALS Márcia de Oliveira Nobre1 Patrícia da Silva Nascente2 Mario Carlos Meireles3 Laerte Ferreiro4 - REVISÃO BIBLIOGRÁFICA - RESUMO As drogas antifúngicas são classificadas em agentes químicos clássicos e atuais e em antibióticos. Os agentes químicos clássicos são aqueles medicamentos que apresentam de maneira geral espectro de ação reduzido contra fungos, atuando como fungistático de modo indireto ao modificar as condições locais, como por exemplo o iodo, os ácidos graxos e derivados, ácido salicílico, tolnaftato e tolciclato. Os agentes químicos atuais são representados pelos imidazóis e triazóis, flucitosina e alilaminas e os antibióticos representados pelos poliênicos (anfotericina B, nistatina e natamicina) e a griseofulvina. A descrição de cada antifúngico considerado será apresentada no trabalho. Palavras-chave: antifúngicos, azóis, triazois, alilaminas, anfotericina B, griseofulvina. SUMMARY The antifungal drugs are classified in classic and current chemical agents and in antibiotics. The chemists classic agents are those medicines that present in a general way reduced action spectrum against fungi, having a fungistatic effect in an indirect way when modifying the local conditions, as for instance the iodine, acids fat and derived, acid salicilic, tolnaftate and tolciclate. The current chemical agents are represented by imidazole and triazole, flucytosine and allylamines and the antibiotics represented by the polyene (amphotericin B, nystatin and natamycin) and the griseofulvin. The discretion of each antifungal drug will be presented in the work. Key words: antifungical, azole, triazole, allylamine, amphotericin B, griseofulvin. INTRODUÇÃO A lista de substâncias químicas com ação antifúngica é bastante extensa, mas ainda muito restrita ao ser comparada com o número de drogas antibacterianas disponíveis. Como conseqüência das infecções por fungos representarem o parasitismo de um organismo eucariótico sobre um outro eucariótico (homem e animal), com diferenças fisiológicas muito pequenas, quando comparado a infecções bacterianas, é necessário que as drogas antifúngicas tenham aplicação clínica adequada, com o mínimo de efeitos colaterais importantes (LACAZ & NEGRO, 1991; ALVES et al., 1999). As drogas antifúngicas exercem ações fungistáticas ou fungicidas, direta ou indiretamente. Os antifúngicos têm características especiais quanto ao mecanismo de ação, via de administração, ação em micoses superficiais e, ou sistêmicas, podendo ser classificados com base no sítio-alvo e estrutura química, sendo que estes atuam em sua maioria na membrana celular (azóis, anfotericina e nistatina), excetuando-se a fluocitosina e a griseofulvina, que atuam na síntese do ácido nucleico (LACAZ & NEGRO, 1991). Nos últimos 10 anos, o uso de novas e mais efetivas drogas (antibacterianas e imunossupressoras) aumentaram a sobrevida dos pacientes, porém tornaram estes organismos mais suscetíveis às infecções micóticas (RICHARDSON & WARNOCK, 1993; ALVES, et al., 1999; POLAK, 1999). Fundamentado no crescente conhecimento e no relato de casos de infecções fúngicas superficiais, subcutâneas ou profundas, em animais, somado ao pouco número de medicamentos veterinários com princípios antifúngicos, desenvolvemos esta revisão bibliográfica com o objetivo de descrever as principais drogas antifúngicas, suas recomendações (Tabela 1 e 2) e seus efeitos em pequenos e grandes animais. AGENTES QUÍMICOS No grupo dos agentes químicos estão incluídos aqueles medicamentos que apresentam, de maneira geral, espectro reduzido contra fungos, e outros que não são antimicóticos no sentido direto, mas atuam como fungistático de modo indireto ao modificar as condições locais. Entre esses últimos, estão sais de metais pesados (mercúrio, prata, zinco, cobre); substâncias contendo íons oxidantes (permanganato de potássio, água oxigenada e cromatos); derivados do anel benzênico (ungüento de whitfield); sais quaternários de amônio; ácidos graxos orgânicos e derivados (ácido propiônico, undecilênico, butírico, láctico e caprílico); violeta genciana utilizada em solução aquosa ou alcoólica a 1%; tintura de castellani elaborada a base de fuccina e a cloroiodohidroxiquinoleína ou clioquinol; haloprogin; tolnaftato e tolciclato; compostos sulfurados, halógenos ou halogenóforos e derivados (iodo, cloro, bromo) (LACAZ & NEGRO, 1991; ARENAS, 1993). O iodo é empregado como tintura a 1% em solução alcoólica ou aquosa, sendo um fungicida de amplo espectro, econômico e eficaz, indicado principalmente em dermatofitoses, sendo contra indicado em pele inflamada, por ser irritante. O iodeto de potássio é o tratamento mais adequado para a esporotricose humana, na forma fixa e linfangite, mas não se conhece com exatidão o mecanismo de ação; ele não atua "ïn vitro" contra o Sporothrix schenckii, sendo que sua ação in vivo parece estar relacionada com o estímulo da fagocitose. As dosagens indicadas para cães são 44mg/kg e para gatos 22mg/kg a cada 8 ou 12 horas. Os felinos são bastante sensíveis as preparações de iodetos, devendo ser cuidadosamente monitorados em busca de evidências de iodismo como: febre, ptialismo, anorexia, hiperexcitabilidade, pelagem seca, vômito ou diarréia (WOLF & GREGORY, 1992). Captan (N-triclorometil-mercapto-4-ciclo-hexeno-1,2-dicarboxamina) é um antifúngico agrícola, utilizado para tratamento da dermatofitose, principalmente de bovinos e eqüinos, através de banhos de aspersão a 3% (BLOOD & RADOSTIS, 1991). Os azóis são antimicóticos, químicos, de largo espectro, atuando sobre leveduras e bolores, apresentam um anel imidazol livre unido a outros anéis aromáticos por meio de uma união N-C em posição 1. Os imidazóis foram descobertos em 1949, sendo que o nitrato de imidazol foi utilizado experimentalmente pela primeira vez em 1967. Atualmente dispõe-se de vários derivados do imidazol para uso sistêmico ou tópico no tratamento de diversas infeções micóticas (Tabela 1). A ação fungistátitica ou fungicida é dependente da concentração da droga. Recentemente os triazólicos têm recebido maior destaque, sobretudo o fluconazol e o itraconazol, ambos com largo espectro de ação e efeitos tóxicos bastante reduzidos. Pela sua freqüente utilização, tem-se observado resistência entre os fungos, principalmente por espécies de Candida (LACAZ & NEGRO, 1991; ARENAS, 1993; ALVES, et al., 1999). O principal mecanismo de ação dos azólicos é a inibição da biossíntese do ergosterol, que é importante para a integridade e a manutenção da função da membrana celular dos fungos. Os imidazóis inibem a incorporação do acetato de ergosterol, inibindo a lanosterol desmetilase, por interferência no citocromo P-450 da levedura, trazendo como conseqüência alterações na fluidez e permeabilidade da membrana citoplasmática do fungo, prejudicando a captação dos nutrientes, o que se traduz por inibição do crescimento fúngico, originando alterações morfológicas que resultam em necrose celular (RICHARDSON & WARNOCK, 1993; ALVES et al., 1999). A metabolização dos azóis é principalmente por via hepática, sendo os efeitos colaterais mais comuns náuseas e vômitos quando utilizados por via sistêmica, além de eritema, ardência, descamação, edema, prurido, urticária e formação de vesículas no uso tópico (SANDE & MANDELL, 1987; ARENAS, 1993). O clotrimazol é utilizado topicamente no tratamento de dermatofitose, candidose e malasseziose (SAWYER et al., 1975a), com absorção inferior a 0,5% após aplicação à pele intacta; na vagina a absorção oscila entre 3 e 10%, permanecendo concentrações da droga por até três dias após a aplicação (SANDE & MANDELL, 1987). O clotrimazol a 1% está indicado para cães no tratamento de otites externas com envolvimento de Malassezia pachydermatis (LOBELL et al., 1995) e em dermatofitoses por Trichophyton mentagrophytes e Microsporum canis (McCURDY et al., 1981) e aspergilose intranasal (MATHEWS et al., 1998; SMITH et al., 1998), sendo neste último caso utilizado em forma de instilação, podendo como efeito colateral ocorrer edema de faringe e faringite (CAULKETT et al., 1997). O clotrimazol para grandes animais está indicado para eqüinos no tratamento de queratite micótica por Aspergilluse para bovinos no tratamento da mastite micótica, utilizando via intramamária solução ou pomadas com 100 a 200 mg/dia no quarto afetado (WEIGHT & AHLERS, 1982; PRESCOTT & BAGGOT, 1991). O econazol e o miconazol são imidazóis indicados para uso tópico devido a sua toxicidade. O econazol é considerado menos ativo contra as leveduras, mas o mais ativo para fungos filamentosos. O miconazol possuí uma estrutura química semelhante ao econazol, sendo indicado nas dermatofitose, malasseziose e nas candidoses mucocutânea, penetrando rapidamente na camada córnea da pele, persistindo por quatro dias após sua aplicação, sendo que menos de 1% é absorvido na circulação (SAWYER et al., 1975b; HEEL et al., 1978; LACAZ & NEGRO, 1991; RICHARDSON & WARNOCK, 1993). O miconazol em solução aquosa tem sido indicado para o tratamento intramamário em vacas com mastite por Candida sp (PRESCOTT & BAGGOT, 1991) e na queratomicoses de eqüinos com envolvimento de Aspergillussp e Fusarium sp (ANDREW et al., 1998) na dermatite seborréica dos cães associada a malasseziose através do uso de shampoos combinado com outros medicamentos (BOND et al., 1995). Outros imidazóis como tioconazol, oxiconazol, isoconazol, bifonazol, sulconazol são também utilizados topicamente (ARENAS, 1993). Estudos in vitro com enilconazol demonstram excelente atividade contra Microsporum canis (DAVIS & LEGENDRE, 1994; WHITE-WEITHERS & MEDLEAU, 1995; JAHAM et al., 2000), Microsporum gypseum, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton verrucosum, Malassezia pachydermatis e Aspergillus spp (JAHAM et al., 2000). O enilconazol, indicado somente para uso veterinário e com mínimos efeitos colaterais, tem tido sucesso no controle da aspergilose aviária e em desinfecção de aviários, utilizando suspensão do medicamento diluído em 1:1000; e no tratamento da dermatofitose canina, felina e eqüina e na malasseziose, o medicamento é utilizado na concentração final de 0,2% (JAHAM et al., 2000). Estudos recentes relatam o ótimo efeito do enilconazole no tratamento da aspergilose nasal em cães, através de instilação nasal com suspensão de enilconazole, à 5 ou 10% em concentração final, durante 45-60 minutos ou utilizando dose total de 10mg/kg duas vezes ao dia durante 7 a 10 dias (McCULLOUGH et al., 1998; BRAY et al., 1998; CLERCX, 2000) e no tratamento da aspergilose da bolsa gutural em eqüino (VAN NIEUWSTADT & KALSBEEK, 1994). O cetoconazol é indicado em uso tópico ou por via oral, tendo amplo potencial terapêutico para o tratamento de infecções micóticas superficiais e sistêmicas. A distribuição do cetoconazol é limitada e sua penetração no líquido cefaloraquidiano é mínima. A resposta ao tratamento oral é relativamente lenta, sendo menos útil em infecções graves e agudas. A atividade antimicótica do cetoconazol frente aos fungos Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum e Blastomyces dermatitidis é atingida em concentrações de 0,125mg/m até 0,5mg/m . Os valores correspondentes para Sporothrix schenckii,, Candida sp e Aspergillus sp variam entre 6mg/m até concentrações iguais ou maiores que 100 mg/m . (SANDE & MANDELL, 1987; LACAZ & NEGRO, 1991; RICHARDSON & WARNOCK, 1993). Estudos in vitro sobre a atividade fungicida do cetoconazol frente a amostras de fungos filamentosos e leveduriformes isolados de animais têm sido variada. Concentrações a partir de 10mg/m têm ação fungicida sobre Trichophyton verrucossum e Malassezia pachydermatis, enquanto na fase leveduriforme do Sporothrix schenckii, no Cryptococcus neoformans, no Histoplasma capsulatum e no Blastomyces dermatitidis são necessários 20mg/m e para o Coccidioides immitis 50mg/ . A concentração de 50mg de cetoconazol/m sobre Trichophyton mentagrophytes e Microsporum canis foi moderadamente fungicida. Independente das concentrações de cetoconazol testadas (10 a 1.000mg/m ), os melhores efeitos fungistático e fortemente fungistático foram obtidos respectivamente frente ao Trichophyton equinum e Microsporum nanum, enquanto para Aspergillus fumigatus, Candida albicans , Candida albicans e Candida tropicalis a atividade do medicamento foi baixa (GABAL, 1986). A concentração inibitória mínima (CIM) média para amostras de Malassezia pachydermatis isoladas do meato acústico de cães foi de 0,019mg/me 0,012mg/m para amostras isoladas da pele (COUTINHO, 1997). O cetoconazol apresentou a melhor atividade in vitro contra a M. pachydermatis, quando comparado a outros antifúngicos (clotrimazol, miconazol, nistatina e pimaricina) com um CIM na concentração de 0,02mg/m atingindo 11 amostras incluindo uma cepa padrão de 42 amostras estudadas (UCHIDA et al., 1990). Para M. pachydermatis a resistência in vitro do cetoconazol tem sido baixa, variando entre 0 e 6,7% (UCHIDA et al., 1990; COUTINHO, 1997). A dosagem recomendada para o tratamento das dermatofitoses em cães e gatos é de 5 a 10mg/kg de peso/dia, durante quatro a seis semanas. A dosagem do cetoconazol para o tratamento das micoses sistêmicas de cães é de 10mg/kg de peso, três vezes ao dia, ou 20mg/kg/dia em dose única ou fracionada; em gatos a dose é 20mg/kg de peso, administrada duas vezes ao dia em dias alternados ou 10-15mg/kg de peso administrados diariamente. Em todas as micoses sistêmicas, o tratamento com cetoconazol deve ser prolongado pelo menos durante quatro semanas após a cura clínica da enfermidade (NOXON et al.,1982; MORIELLO, 1986). JAHAM et al. (2000) sugerem dosagens de 5-30mg de cetoconazol/kg/dia para o tratamento de micoses caninas e felinas (Tabela 2). No cão, o cetoconazol atinge picos de concentrações séricas dentro de duas horas após uma dose padrão oral de 10mg/kg. A absorção máxima ocorre em ambiente ácido, sendo recomendado administrar no paciente em jejum; apresenta meia-vida de duas horas e sendo eliminado em média em dez horas. Cães que receberam quatro vezes a dose recomendada, isto é 40mg/kg/dia durante um ano, apresentaram poucos efeitos adversos, entretanto nas doses de 60 a 80mg/kg observou-se a hepatoxicidade, através do aumento das enzimas hepáticas e colângio-hepatite (MORIELLO, 1986). Em outro estudo, os cães receberam 10 a 30mg/kg/dia e sofreram queda nas concentrações de cortisol em repouso e pós-ACTH (Hormônio adrenocorticotrópico), bem como queda na testosterona e aumento na progesterona, sem a presença de outros sinais clínicos (WILLARD et al., 1986), o que evidencia o cuidado que se deve ter no uso deste produto em animais reprodutores (ARONSON & AUCOIN, 1992). Já os gatos apresentaram mais problemas gastrintestinais do que os cães, quando foram submetidos ao regime de 30mg de cetoconazol/kg/dia, durante 30 dias, não apresentando mudanças hormonais significativas (ARONSON & AUCOIN, 1992). O itraconazol é um derivado triazólico sintético, que apresenta um largo espectro de ação nas micoses superfíciais (dermatofitose, candidose, malasseziose) e sistêmicas (candidose sistêmica, aspergilose, histoplasmose, esporotricose e cromomicose). A biodisponibilidade de itraconazol é máxima quando a ingestão se faz imediatamente após uma refeição e a eliminação é bifásica, com uma meia-vida terminal em um dia. Os níveis da droga nos tecidos queratinizados, especialmente na pele, são cinco vezes superiores aos níveis plasmáticos (ARENAS, 1993; RICHARDSON & WARNOCK, 1993). O itraconazol testado in vitro frente a 30 amostras de Malassezia pachydermatis coletadas do meato acústico e pele de cães demonstrou um CIM médio de 0,004m g/ml , com 73,3% de amostras sensíveis, 26,7% com sensibilidade intermediária e nenhuma cepa resistente (COUTINHO, 1997). O itraconazol também tem sido utilizado com sucesso em cães com rinite micótica (MUIR et al., 1998; SMITH et al., 1998) e, em micoses sistêmicas, como blastomicose, na dose de 5mg/kg/dia (LEGENDRE et al., 1996). O uso deste medicamento em cães pode levar a erupções cutâneas (PLOTNICK et al., 1997) e, em dosagens elevadas, causar anorexia e aumento da concentração plasmática das enzimas fosfatase alcalina e aminotransferase (LEGENDRE et al., 1996). MANCIANTI et al. (1998) sugerem a dosagem de 1,5 a 3,0mg/kg de intraconazol para gatos com dermatofitose por Microsporum canis, relatando que dosagens maiores podem causar vômitos e anorexias. JAHAM et al. (2000) indicam para micoses superficiais de cães até 5mg de itraconazol/kg/dia e 1,5-3mg/kg/dia para gatos, enquanto as micoses subcutâneas e profundas de caninos e felinos seriam tratadas com 10-20mg/kg/dia (Tabela 2). O fluconazol é um antifúngico triazólico, que age na inibição da síntese de esteróide fúngico e praticamente não altera a síntese do ergosterol dos mamíferos, sendo menos tóxico e melhor absorvido que os outros azóis. Este antifúngico tem sido utilizado rotineiramente em pacientes humanos com micoses superfíciais e sistêmicas, levando a problemas de resistência de cepas fúngicas, principalmente em indivíduos imunossuprimidos, portadores de candidose principalmente por Candida krusei,, Candida glabrata e Candida tropicalis e Candida tropicalis (FAVEL et al., 1995; WALSH, et al., 1997; VAN DEN BOSSCHE, 1997). Testes de sensibilidade com Malassezia pachydermatis apresentou 66,7% das amostras sensíveis, 23,3% intermediárias e 10% resistentes (COUTINHO, 1997). Em estudo in vitro com 114 cepas de Cryptococcus neoformans, isolados de pacientes humanos e animais (cães e gatos) GARGANI & PINI (1992) demonstraram um grande intervalo de variação da CMI (0,39-25,0mm/m). Na literatura consultada foram poucas as referências do emprego do fluconazol em casos clínicos de animais, como KERWIN et al. (1998) que trataram com sucesso um Doberman Pinscher com criptococose associando 5,5mg de fluconazol/kg de peso corpóreo e procedimento cirúrgico. JAHAM et al. (2000) recomendam dosagens de 2,5-5mg/kg/dia para infecções fúngicas de cães e gatos (Tabela 2). O voriconazol é um novo antifungico triazólico com potente ação e largo espectro de atividade in vitro, atua como outros antifúngicos azólicos inibindo a enzima 14 alfa-desmetilase, dependente do citocromo P-450, essencial para a biossíntese de ergosterol. O voriconazol é ativo in vitro frente a uma série de infecções fúngicas em modelos animais, incluindo infecções sistêmicas com Aspergillus sp, Candida sp, menos sensíveis a outros azólicos, e C. neoformans (KAPPE, 1999; MANAVATHU et al., 2000). Estudos do efeito in vitro do voriconazol, sobre alguns fungos filamentosos, demonstrou ser ativo contraAspergillus fumigatus, A. flavus, Fusarium oxysporum, F. solani, Fusarium spp, Pseudallescheria boydii, Rhizopus spp, A. niger, A. terreus, Acremonium spp, Paecilomyces spp e Trichodermaspp (MARCO et al., 1998). Os mesmos autores compararam o efeito do voriconazol com o do itraconazol, sendo que o primeiro foi mais ativo sobre todos os isolados com exceção do Rhizopus spp e comparando com o efeito da anfotericina B, o voriconazol foi mais efetivo contraA. fumigatus, A. flavus e P. boydii e foi mais ativo que a flucitosina em todas as espécies testadas. Estudo de aspergilose invasiva em pacientes humanos imunocomprometidos, transplantados e em casos de falha de outros antifúngicos, demonstrou que o voriconazol foi efetivo contra o Aspergillus spp e bem tolerado pelos pacientes (DENNING et al., 2000). BRUMMER et al. (1998) estudaram a concentração e o tempo de ação do voriconazol e fluconazol frente ao Cryptococcus neoformans var. neoformans "ïn vitro", demonstrando que 0,2m g/ml de voriconazol causa efeito similar na diminuição da viabilidade das células do microrganismo que 2,0mg/m de fluconazol, embora o número médio de células após 72 horas foram significantemente menores para o voriconazol (9) do que do fluconazol (25). O posaconazol é um novo triazol, em estudo, que apresenta potente inibição do citocromo P-450, inibindo a síntese do ergosterol da parede celular do fungo, tendo um potente espectro de ação atuando contraCandidaspp, Cryptococcus neoformans, Blatomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrix schenckii, Coccidioides immitis e Aspergillus spp (KONTOYIANNIS, 2000). O posaconazole apresenta potente atividade fungicida contraAspergillusspp, comparado ao intraconazol ou anfotericina B ou voriconazole (KONTOYIANNIS, 2000; MANAVATHU et al., 2000). A terbinafina é um antifúngico químico, do grupo das alilaminas, que inibe a ação da esqualeno epoxidase, enzima importante para a formação do ergosterol na membrana fúngica, resultando em morte celular. O príncipio ativo tem ação fungicida em dermatófitos (Tabela 1) e no gênero Candida apresenta efeito fungicida ou fungistático dependendo da espécie considerada. A droga não interfere no metabolismo de hormônios ou outros mecanismos, liga-se fortemente as proteínas plasmáticas, difundindo-se rapidamente através da derme e concentra-se no estrato córneo lipofílico. Em humanos, menos de 5% da dose são absorvidos após aplicação tópica e a biotransformação resulta em metabólitos sem atividade fúngica excretados pela urina, com meia-vida de eliminação de 17 horas. Os efeitos colaterais são leves ou moderados e temporários e os sintomas mais freqüentes são gastrointestinais ou reações cutâneas sem gravidade (RICHARDSON & WARNOCK, 1993). A droga recentemente está sendo estudada em animais de companhia e sugere-se para gatos dosagem de até 20mg/kg a cada 24 ou 48 horas (JAHAM et al., 2000) (Tabela 2). A flucitosina ou 5-fluorcitosina é convertida em 5-fluorouracil na célula fúngica, pela enzima citosina desaminase, que é metabolizado em ácido 5-fluorodesoxiuridílico, o qual inibe a timidilato sintetase. O 5 fluorouracil é incorporado ao RNA em substituição ao uracil, alterando a síntese protéica na célula fúngica. As células dos mamíferos não convertem grandes quantidades de flucitosina em 5-fluorouracil, o que é determinante para a ação seletiva desses compostos. A droga é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal, distribuindo-se amplamente pelo corpo, atingindo concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano. Os efeitos colaterais podem ser anemia, leucopenia e trombocitopenia, náuseas, vômitos, diarréia e enterocolite grave e hepatomegalia (SANDE & MANDELL, 1987; RICHARDSON & WARNOCK, 1993). A flucitosina atua contra Cryptococcus neoformans, Candida sp, Cladosporium sp, Phialophora, não tendo efeito sobre Sporothrix schenckii, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Absídia e Rhizopus (SANDE & MANDELL, 1987; LACAZ & NEGRO, 1991; RICHARDSON & WARNOCK, 1993). Para os animais está indicado em dosagens de 125 a 250mg de flucitosina/kg de peso/dia, principalmente em gatos com criptococose, utilizando-a associada a anfotericina B (PRESCOTT & BAGGOT, 1991) (Tabela 1 e 2). A manifestação de alterações cutâneas como: despigmentação, exsudação, ulceração e formação de crostas, foi descrita em cães com criptococose ou aspergilose tratados com associação flucitosina e anfotericina B e/ou triazoles, sendo que, com a suspensão da flucitosina e a manutenção do restante dos medicamentos cessaram as alterações (MALIK et al., 1996b) ANTIBIÓTICOS Os antibióticos poliênicos possuem um grande anel lactônico macrocíclico e semelhante aos macrolídios antibacterianos como a eritromicina, daí serem chamados macrolídios poliênicos, sendo a estrutura ativa o anel macrolídio com suas partes rígida lipofílica e flexível hidrofílica (SANDE & MANDELL, 1987). A anfotericina B é um antibiótico poliênico derivado do Streptomyces nodosus, cujo mecanismo de ação, se baseia na ligação com os esteróis da membrana celular, provocando uma alteração funcional com saída de metabólitos essenciais, nucleotídeos e proteínas, levando à morte celular (SANDE & MANDELL, 1987; RICHARDSON & WARNOCK, 1993). MALECAZE et al. (1992) recomenda a anfotericina B local no tratamento das queratomicoses, pelo sua rápida penetração no tecido e diminuição do efeito tóxico. No tratamento de micoses sistêmicas, em cães, com anfotericina B deve ser avaliado o estado geral do animal, recomendando para animais em bom estado geral 0,5mg/kg de peso via endovenosa, três vezes por semana, com controle do nitrogênio sangüíneo, em função da toxicidade renal. Em cães debilitados utilizar dose inicial de 0,2mg/kg de peso via endovenosa, aumentando diariamente a dose em 0,1mg/kg de peso, até atingir 0,6mg/kg, sendo a dose a ser mantida, administrada em dias alternados (PRESCOTT & BAGGOT, 1991) (Tabela 1 e 2). A maioria dos cães submetidos a anfotericina B manifesta febre leve a moderada, perdurando até 36 horas após a administração. A toxicidade renal é um efeito colateral importante em cães, não sendo rapidamente reversível pela suspensão da droga como em humanos (ARONSON & AUCOIN, 1992; MONTEIRO, et al., 1993; RADALL et al., 1996). Novas formulações de anfotericina B com lipídios para infusão intravenosa, consideradas menos toxicas aos mamíferos, estão em desenvolvimento (ALBERT et al., 1995; SPERRY et al., 1998). Estudo em cães, com blastomicose, tratados com complexo lipídico de anfotericina B demonstraram o efeito curativo do tratamento e ausência de efeitos nefrotoxicos (KRAWIEC et al., 1996). No tratamento da criptococose felina, a anfotericina B é recomendada nas doses de 0,1 a 0,5mg/kg de peso, a cada dois ou três dias (BARRET & SCOTT, 1975; PALUMBO & PERRY, 1975). A anfotericina B foi utilizada por via subcutânea em seis casos de criptococose em gatos e cães, com dose entre 0,5 a 0,8mg/kg em solução salina (0,45%) e dextrose (2,5%), aplicada duas a três vezes por semana durante vários meses, sendo efetiva e bem tolerada pelos animais, com alguns casos de irritação local e de azotemia (MALIK et al., 1996a). Nos eqüinos, em casos de zigomicoses, a anfotericina B é recomendada em doses entre 0,5 e 1,5mg/kg de peso diluído em 1 litro de solução de dextrose a 5%, para aplicação endovenosa (McMULAN et al., 1977) (Tabela 2). A anfotericina B aumenta a atividade da 5-fluorocitosina porque facilita a sua entrada através da membrana citoplasmática. Em estudos iniciais de associações dos azóis com a anfotericina B, foi descrita a freqüência do efeito antagônico da associação da anfotericina B com o cetoconazol (SANDE & MANDELL, 1987), entretanto em estudos recentes de interações medicamentosas, incluindo os triazóis, frente a Candida sp sp, Cryptococcus neoformans, Aspergillus sp sp, Blastomyces dermatitidis eHistoplasma capsulatum os resultados variaram entre indiferença, sinergismo e o antagonismo (HENNEQUIN et al., 1992; KOWALEWICH et al., 1993; BLOOM et al., 1996; ARCENEAUX et al.; 1998; POLAK, 1999). A nistatina, isolada do Streptomyces noursei, pertence ao grupo dos antibióticos poliênicos. É levemente hidrosolúvel e atua lesando a membrana citoplasmática dos fungos sensíveis e sua ação pode ser tanto fungicida como fungistática, estando indicada como terapia tópica em micoses superficiais, de pele e mucosa, principalmente na candidose (Tabela 1), sendo extremamente tóxica para uso parenteral. Nas doses terapêuticas, por via oral, a absorção pelo trato gastrointestinal é praticamente inexistente (SANDE & MANDELL, 1987). Em pequenos animais, cães e gatos, é utilizada no tratamento de otomicose por leveduras e em éguas está recomendada no tratamento de metrite por Candida sp (PRESCOTT & BAGGOT, 1991). Atualmente uma nova formulação da nistatina, nistatina lipossomal, está sendo utilizada, com menos efeitos tóxicos que a fórmula original, causando menos hemólise como efeito colateral. A nistatina lipossomal tem largo espectro de ação atuando contra Allescheria sp, Alternaria sp, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, várias espécies de Candida, Cladosporium, Cryptococcus neoformans, Mucor, Penicilium, Rhizopus, Rhodotorulla, Sporothrix sp, Trichosporon sp, entre outros, mas não foi ativa contra algumas cepas de Fusarium testadas. Contra leveduras resistentes in vitro a outros antifúngicos como fluconazol, itraconazol e anfotericina B ela foi efetiva (HERBRECHT, 2000). A natamicina, também um antibiótico poliênico, é utilizada em aplicações tópicas para combater mastites por leveduras e nas queratites micóticas (Tabela 1), não sendo indicada nas infecções profundas do olho, porque sua absorção é escassa (PRESCOTT & BAGGOT, 1991). A griseofulvina é um antibiótico que foi isolado pela primeira vez do Penicillium griseofulvum e, devido ao fato de ser ineficaz contra bactérias, não foi utilizada. Após alguns anos, foi encontrada uma substância no Penicilium janczewski que produzia contração e desnaturação das hifas fúngicas, denominada inicialmente de fator de enrugamento e posteriormente descobriram tratar-se da griseofulvina. O princípio ativo tem efeito fungistático para dermatófitos (Tabela 1), e não exerce efeitos sobre outros fungos (SANDE & MANDELL, 1987; LACAZ & NEGRO, 1991; MORIELLO & DEBOER, 1995). A griseofulvina é metabolizada mais rapidamente em cães do que em seres humanos, e, por essa razão, deve ser utilizada para estes animais dosagens mais elevadas, muito embora o mecanismo de eliminação da droga não tenha sido ainda completamente descrito no cão ou no gato. Nesses animais pode ser utilizada dosagens iniciais de 50mg de griseofulvina/kg/dia, reduzindo para 25mg/kg/dia conforme evolução do tratamento, durante 3 a 6 semanas no caso de dermatofitose de pele e de 6 a 12 meses nas onicomicoses (PRESCOTT & BAGGOT, 1991) (Tabela 2).A toxicidade deste composto, em cães, é basicamente através de perturbações gastrointestinais. A droga é teratogênica, não sendo recomendável a animais em reprodução. Em gatos, particularmente em filhotes, a griseofulvina está relacionada à causa de leucopenia, anemia, letargia, anorexia, ataxia e depressão (PRESCOTT & BAGGOT, 1991; ARONSON & AUCOIN, 1992). Griseofulvina foi administrada a uma égua com dermatofitose, que estava no segundo mês de gestação e aos 331 dias ocorreu o nascimento do feto com alterações teratogênicas (SCHUTTE & VAN DEN INGH, 1997). Pneumocandinas e echinocandinas são uma nova classe de antifúngicos lipopeptídios, de uso sistêmico, em estudo, que atuam inibindo a 1,3-beta-D-glucan sintetase. O cilofungin foi o primeiro destas drogas em estudo clínico e apresentou bom resultado frente a cepas resistentes a outros antifúngicos, mas por ser solúvel em polietileno glicol mostrou nefrotoxicidade. Atualmente as pesquisas estão sendo desenvolvidas no Capsofungin (MK-0991) que é solúvel em água, sendo efetivo em casos de candidoses, aspergilose e cryptococose, embora nesta última com doses mais elevadas, não tendo demonstrado nefrotoxicidade, apenas reação no local da infusão (GRAYBILL, 2000). FK463 é solúvel em água, atua da mesma maneira que os anteriores e demonstra significante inibição do crescimento da C. albicans e A. fumigatus em baixas concentrações, sendo também ativo contra outras espécies de Candida, Aspergillus e outros fungos (GROLL & WALSH, 2000). CONCLUSÕES Segundo a revisão, conclui-se que o crescente avanço das Ciências Micológicas e conseqüentemente o aumento da casuística de micoses animais, se torna necessário à pesquisa e ao desenvolvimento de princípios ativos, seus efeitos curativos e colaterais para o organismo dos animais. Pouco se conhece, até o momento, do uso de antifúngicos na clínica veterinária diária e a terapêutica continua sendo ancorada em produtos de uso humano, demonstrando a necessidade de estudos das propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas nas várias espécies animais. Esta revisão tenta de uma forma resumida trazer à luz do conhecimento da clínica diária o uso de alguns princípios de antifúngicos e seus efeitos adversos, possibilitando a utilização em formulações genéricas quando na falta da formulação comercial para animais. Ciência Rural, v. 32, n. 1, 2002. 1 Médico Veterinário, Mestre, Faculdade de Veterinária, Universidade Federal de Pelotas (UFPEL). 2 Médico Veterinário bolsista de Mestrado da CAPES, Pós-graduação em Veterinária, UFPEL 3 Médico Veterinário, Doutor, Professor do Departamento de Veterinária Preventiva, Faculdade de Veterinária, UFPEL, Campus Universitário, 96010-900, Pelotas, RS, Brasil. E-mail: [e-mail]. Autor para correspondência. 4 Médico Veterinário, Doutor, Professor do Setor de Micologia, Departamento de Patologia Clínica, Faculdade de Veterinária, Universidade Federal do Rio Grande so Sul. Recebido para publicação em 26.07.00. Aprovado em 09.05.01 ALBERT, M.M.; STAHL-CARROL, T.L.; LUTHER, M.F., et al. 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