Carcinogenicidade e mutagenicidade do malathion e seus dois análogos: uma revisão sistemática

Bastos, Priscilla Luna; Bastos, Alyne Fernanda Tôrres de Lima; Gurgel, Aline do Monte; Gurgel, Idê Gomes Dantas

doi:10.1590/1413-81232020258.10672018

Autores, Ano	Periódico	População Alvo	Exposição	Principais Resultados Identificados
Ojha e Gupta, 2015¹⁸	Hum Exp Toxicol	Ratos albinos machos adultos da linhagem Wistar (Rattus norvegicus)	Malathion, Clorpirifós, Parationa-metílica (individualmente e em mistura)	A exposição de 8 e 12 h de linfócitos de ratos com 1/10 e 1/4 DL50 malathion (MLT) causou um nível significativamente (p<0,05) elevado de danos ao DNA (quebras de fita dupla do DNA, DSBs, e quebras de fita simples do DNA, SSBs). Verificou-se a formação de DNA-protein cross-links (DPC), em tempo e dose dependentes após a exposição ao MLT individualmente e em mistura, em condições in vitro, em comparação com o controle.
Ojha e Srivastava, 2014¹	Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen	Ratos Wistar (linfócitos do sangue periférico)	Peróxido de Hidrogênio, Clorpirifós, Parationa-metílica e malathion individualmente e em mistura.	A exposição in vitro dos linfócitos de ratos malathion individualmente ou em mistura durante 2h e 4h causou um aumento significativo nos danos ao DNA, como evidenciado pelo ensaio cometa com aumento dose-dependente do % de DNA na cauda, do comprimento da cauda e do momento da cauda. Os OP induziram estresse oxidativo em linfócitos do sangue periféricos dos ratos, responsável pela oxidação do DNA.
Josse et al., 2014²³	Chem Biol Interact	Linhagem de células HepaRG de fígado humano	Malathion e isomalathion, individualmente e combinados	O malathion e o isomalathion isoladamente ou em combinação, induziram a formação de micronúcleos a baixas concentrações e tiveram efeitos genotóxicos aditivos quando combinados a 25 µM. O isomalathion individualmente ou combinado inibiu diretamente a atividade das carboxiesterases (envolvidas na desintoxicação do malathion). O isomalathion foi muito mais citotóxico do que o malathion. Ambos os compostos tiveram efeitos genotóxicos comparáveis em hepatócitos HepaRG em baixas concentrações.
Anjum e Malik, 2013²⁴	Environ Toxicol Pharmacol	S. typhimurium linhagens TA97a, TA98, TA100, TA102 e TA104 e mutantes de E. coli linhagem K-12.	Malathion lindane, alfa-endosulfan, Clorpirifós, monocrotophs e dimetoato (em mistura)	As amostras de teste atuam preferencialmente sobre os mutantes de pares de bases GC (desvio de trama) em comparação com aqueles com pares de bases AT no local de mutação e também iniciam a resposta induzível de SOS propensa a erros nos extratos de água mutantes de E. coli. O efeito mutagênico das amostras de teste iria evidentemente representar um risco de transformações neoplásicas em seres humanos.
Galántai et al., 2011²⁵	J Environ Sci Health B	Linhagem humana de células de coriocarcinoma (JAR) (modelo aceitável para as células da placenta humana)	Malathion e malaoxon	O malathion é responsável pelos efeitos cito e genotóxicos observados in vitro. Os resultados sugerem que o malathion pode exercer efeitos cito e genotóxicos em células da placenta, bem como em outros sistemas biológicos.
Moore et al., 2011²⁶	Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen	Células de medula óssea e de sangue periférico de ratos machos da cepa Sprague-Dawley.	Malathion (98,2% de pureza)	As frequências de alterações cromossômicas nos ensaios de células de medula óssea aumentaram com o aumento da dose de malathion. Todas as doses de malathion induziram aumento significativo nos percentuais médios de danos ao DNA (de 42 ± 0,84 para 86,5 ± 0,57%) em linfócitos do sangue periférico tratados com malathion comparadas a apenas 13,5 ± 0,2% em células controle.
Jose et al., 2010²⁷	Mar Environ Res	Hemócitos de Penaeus monodon (camarão-tigre-gigante)	Malathion (50%w/w, preparação comercial) e monocrotofos (organofosforados), cloreto de cádmio e cloreto de mercúrio (metais pesados)	Todos os poluentes testados induziram quebras na cadeia de DNA e, assim, cometas nos hemócitos (Ensaio Cometa). Percentagem de células com caudas foi significativamente maior (P <0,05) do que o Controle para os quatro poluentes, incluindo o malathion (> 60%). No presente estudo, o malathion provou ser genotóxico para cultura hemócitos de P. monodon.
Moore et al., 2010²⁸	Environ Toxicol	Células humanas de carcinoma do fígado (HepG2)	Malathion (98,2% de pureza)	O malathion induziu um aumento gradual de danos ao DNA em células HepG2 com o aumento de sua concentração. Após a 48 horas de exposição, as percentagens médias de danos ao DNA sugerem que o malathion atua como um composto genotóxico especialmente no mais alto nível de exposição.
Calaf et al., 2009²⁹	Int J Oncol	Linhagens de células epiteliais de mama humanas imortalizadas MCF-10F.	Malathion e parationa etílica individualmente e combinados com o estrógeno.	Malathion e parationa etílica e induziram transformação maligna das células da mama através de instabilidade genômica no gene supressor p53 e do oncogene c-Ha-ras, considerados fundamentais no processo de câncer.
Calaf e Roy, 2008³⁰	Int J Mol Med	Células humanas epiteliais da mama	Malathion, parationa-etílica e 17ß estradiol (individualmente e combinados)	O estrógeno combinado tanto ao malathion quanto à parationa-etílica alterou a proliferação celular e induziu transformação celular, bem como exibiram capacidades invasivas significativas em comparação com a linha celular de controle MCF-10F. Vários genes foram supra-regulados pelos efeitos de todos os tratamentos, tais como as ciclinas, ciclina D1 e quinase dependente de clicina 4 IGFBP3 e IGFBP5, e queratina 18. O oncogene c-Ha-ras foi regulado pelo efeito do malathion sozinho e da combinação de estrógeno tanto com malathion como com a parationa-etílica. O gene DVL1 foi supra-regulado apenas com malathion sozinho e com a combinação de parationa-etílica e estrógeno. Expressão da HSP 27, MCM2 e TP53 induzíveis de genes proteína 3 foi suprarregulado com malathion sozinho e com a combinação de estrógeno e malathion ou parationa-etílica enquanto TP53 (síndrome de Li-Fraumeni) foi regulada pelo estrogênio sozinho e malathion sozinho. Houve indução de alterações moleculares indicativas de transformação.
Błasiak e Kowalik, 1999³¹	Pestic Biochem Physiol	Linfócitos humanos de sangue periférico	Malaoxon e ascorbato de sódio	O malaoxon aumentou significativamente o momento da cauda (análise de Ensaio Cometa) dos linfócitos de uma forma dependente da dose. Na concentração mais alta do produto químico, 200µM, o aumento do momento da cauda foi sete vezes superior ao do valor inicial (19,49 ± 3,40µm versus 2,61 ± 0,22 µm, P <0,001). A concentração crescente de malaoxon causou um aumento na fração de linfócitos com maiores momentos de cauda do cometa em comparação com o do controle não exposto. Estes cometas contêm mais DNA em suas caudas, o que indica uma maior extensão de danos no DNA nessas células.
Błasiak et al., 1999³²	Mutat Res	Linfócitos de sangue periférico humano	Malathion, malaoxon e isomalathion (todos com purezas de no mínimo 99,8%)	O malathion não causou alterações significativas no comprimento do cometa dos linfócitos, nas concentrações testadas. O malaoxon, em sua maior concentração (200 mM), produziu células gravemente danificadas promovendo cometas com quase todo o DNA na cauda. Isto resultou em comprimentos de cometa excedendo mais de duas vezes o comprimento de cometa dos linfócitos de controle (p <0,001). O isomalathion promoveu um aumento no comprimento do cometa, mas as alterações não foram tão acentuadas como no caso do malaoxon - na concentração de 200 mM o aumento no comprimento do cometa foi de 72% em comparação com o controle. Malaoxon e isomalathion introduziram danos ao DNA de maneira dose-dependente. O efeito induzido pelo malaoxon foi mais pronunciado do que o causado pelo isomalathion. Os cometas resultantes de linfócitos expostos a malaoxon e isomalathion têm caudas mais compridas, portanto, eles contêm mais DNA em suas caudas do que cometas resultantes de linfócitos do controle e linfócitos expostos ao malathion.
Błasiak e Trzeciak, 1998³³	Pol J Environ Stud	Linfócitos de sangue periférico humano	Malathion e isomalathion (ambos com purezas de no mínimo 99,8%)	Os cometas resultantes da exposição ao malathion não diferiram daqueles dos controles. Com relação aos comprimentos médios de cometas para os linfócitos expostos durante 1 h ao malathion e ao isomalathion, em comparação com os controles, pode ser observado que o malathion nas concentrações aplicadas não provocou efeito significativo sobre a migração do DNA para a cauda do cometa. Já o isomalathion provocou um aumento no comprimento do cometa - na concentração de 200 µM o aumento foi de 72% em comparação com o controle. O aumento foi dose-dependente. Os cometas resultantes de linfócitos expostos ao isomalathion possuíram mais DNA na cauda do que aqueles resultantes dos linfócitos do controle e dos linfócitos expostos ao malathion. Os dados apresentados indicaram que o isomalathion, ao contrário do malathion, possui a capacidade de danificar o DNA dos linfócitos humanos isolados do sangue periférico.
Pluth et al., 1998³⁴	Mutat Res	Linfócitos de sangue periférico humano	Malathion	Mutações em vários sítios de pares de bases foram frequentes após a exposição ao malathion e foram isoladas a partir de células tratadas de pelo menos dois indivíduos diferentes. Utilizando uma base de dados de mutação de hprt humana para comparação, verificou-se que a frequência de mutações num dos referidos sítios de pares de bases 134 estava significativamente elevada nas células tratadas com malathion (p<0,0005). As mutações de Hprt em células tratadas com malathion surgiram preferencialmente em pares de bases G: C, o que é consistente com relatos anteriores de que o malathion é alquilante de nucleotideos de guanina.
Hour et al., 1998³⁵	Mutagenesis	Cepas de Salmonella typhimunum (JK3 e JK947)	14 agrotóxicos, incluindo o malathion	Malathion, entre outros sete agrotóxicos, não foi mutagênico nas cepas JK947 e JK3 no teste lactam de Salmonella (método de detecção de genotoxinas).
Gupta et al., 1996³⁶	Asian-Australas J Anim Sci	Linfócitos de bode de sangue periférico	Malathion (MW 330) e parationa individualmente	Foi observado um aumento estatisticamente significativo (p≤0,05) na frequência de alterações cromossômicas dos linfócitos tratados com 100µg/ml de malathion (9,5%) comparadas ao controle (5,5%). Em altas doses (150 e 200 µg/ml) as frequências de alterações induzidas foram altamente significativas (p≤0,01). A incidência de quebras cromossômicas, cromossomos dicêntricos e translocações foram maiores que os outros tipos de alterações encontradas.
Balaji e Sasikala, 1993³⁷	Mutat Res	Linfócitos do sangue periférico humano	Malathion	Os resultados mostram que o malathion provoca um aumento dose-dependente de alterações cromossómicas, assim como - SCEs em culturas de leucócitos humanos. Foi observada uma diminuição dose-dependente no índice mitótico em todas as concentrações no presente estudo. Assim, os resultados sugerem que o malathion é um mutágeno leve e em concentrações mais elevadas pode causar genotoxicidade em humanos.
Johnson, 1992³⁸	Environ Toxicol Chem	Variantes, isolados mutantes escuros, da bactéria luminescente Photobacterium phosphoreum.	Progenotoxinas, genotoxinas, não-genotóxicos (grupo controle, malathion incluído) e solventes	O malathion e outras 4 substâncias consideradas não-genotóxicas (carbofunadas, ftalato de di-2-etilhexilo, simina e permetrina) não apresentaram respostas genotóxicas ou citotóxicas em doses teste de ≤ 10 µg por tubo (dados não mostrados).
Garry et al., 1990³⁹	Teratog Carcinog Mutagen	Linfócitos humanos de sangue periférico	Malathion, carbon tetrachloride, carbon disulfide, methyl bromide e chloropicrin	Foram observados aumentos dose-dependente estatisticamente significativos (P<0,05) das SCEs nos linfócitos humanos tratados com malathion a curto prazo (1/2 hora). Também foram observados aumentos dose-dependente das alterações cromossômicas demonstradas com ou sem ativação da fração S-9 microssomal (homogeneizado de fígado de rato). Em altas doses do organofosforado, foram encontrados dicêntricos e figuras tetrarradiais.
Pednekaret al., 1987⁴⁰	Environ Contam Toxicol	Cepas do testador Salmonella Typhimurium TA 97a, TA 98 e TA 100	Malathion e fosalona (organofosforados), endosulfan (organoclorado) e permetrina (piretróide),	Não foram observadas atividades mutagênicas do malathion nas respectivas doses não tóxicas (33 mg/L) e 90% tóxicas (1650mg/L), antes ou depois da ativação com fração S9 (pós-mitocondrial) de fígado de rato com três cepas do testador Salmonella Typhimurium TA 97a, TA 98 e TA 100, no sistema de ensaio Ames Salmonella, nem após a sua ativação com extrato microbiano cecal de rato no mesmo sistema.
Houk e DeMarini, 1987⁴¹	Mutat Res	Cepas de Escherichia coli B/r	malathion (73,5% de pureza), monuron, p,p'-DDT, mirex, lindane, nitrofen, chlordane, toxaphene, captana, e dichlorvós.	O malathion não foi detectado pelo ensaio de indução de fago-MicroScreen (sistema miniaturizado que utiliza indução de prófago em Escherichia coli X como um indicador do dano genético)
Wiaderkiewicz et al., 1986⁴²	ActaBiochim Pol	DNA de timo de bezerro	Malathion, DDVP, parationa-metílica e methylbromphenvinphos	Todos os inseticidas organofosforados estudados reagem com o DNA in vitro causando metilação de bases nitrogenadas. A cinética de metilação de bases purínicas no DNA pelo [¹⁴C]malathion mostrou que esse processo foi um pouco lento, atingindo seu máximo após 96 horas da reação. Incubação mais longa não resultou em aumento significativo no número de bases alquiladas (provavelmente devido a dois processos de competição: alquilação adicional do DNA e remoção hidrilítica de bases de purina alquiladas da cadeia polinucleotídica). Methylbromphenvinphos pareceu ser o inseticida organofosforado mais reativo, seguido pelo parationa-metílica e malathion.
Ma et al.1983⁴³	Environ Mutagen	Estacas de plantas do clone Tradescantia 03 e 4430	Malathion (Malathion 5, emulsionante, 55 % de ingrediente ativo)	A genotoxicidade do malathion líquido (solução de malathion/água desionizada) absorvida através do caule foi muito baixa e muitas vezes mascarada pela alta toxicidade, causando mortes celulares no caule, folhas e meiócitos. O spray de malathion, na dosagem de 0,435% numa câmara fechada ou numa população aberta de plantas, obteve respostas negativas. Os vapores de malathion, em dosagens de 0,15-0,25%, induziram frequências significativamente superiores (0,05) de micronúcleos acima dos controles e alteraram a estrutura nuclear para formar núcleos de tamanho desigual e quebras múltiplas em cada uma das quatro células de uma tétrade. Também causou degeneração dos núcleos, "protrusões nos núcleos" e inibição do crescimento celular. Dosagens mais elevadas (acima de 0,25%) foram tóxicas.
Gilot-Delhalle et al., 1983⁴⁴	Mutat Res	Levedura Schtzosaccharomyces pombe (um mutante isogênico no locus ade6) e fígados de ratos machos da cepa Q	12 inseticidas organofosforados, incluindo o malathion (em combinação com trichlorfon)	Foram investigados os efeitos de 3 combinações de trichlorfon com cada derivado de metil, malathion, parationa-metílica e methylazinphos. O aumento da frequência de mutação induzida por trichlorfon, por si só, corrobora os efeitos obtidos nas primeiras experiências (de mutagenicidade no sistema de teste de mutação para a frente ade6 da levedura Schtzosaccharomyces pombe) bem como a eficiência das frações do fígado microssomais S9. A mesma conclusão pode ser alcançada para o malathion e os outros dois compostos organofosforados que produziram efeitos positivos. Houve, nos 3 casos, um efeito sinérgico para a mutagenicidade entre trichlorfon e o segundo composto (P <0,001 em X_c²). Este efeito sinérgico foi maior para o parationa-metílica do que para o malathion e maior para este último composto do que para o methylazinphos.

Autores, Ano	Periódico	População Alvo	Exposição	Principais Resultados Identificados
Hussain et al. 2015⁴⁸	Pak J Agri Sci	Codorniz japonês macho (ave) (Coturnix japonica)	Malathion (95% grau técnico)	A frequência de eritrócitos micronucleados e binucleados aumentou significativamente em aves dos grupos D (60 dias) ao F(100 dias) em todos os dias experimentais. A frequência de eritrócitos nucleados em "blebbed" nos dias 34 e 51 nos grupos E (80 dias) ao G (120 dias) aumentou significativamente.
Omran e Omer, 2015⁴⁹	Pathol Res Pract	Ratos fêmeas Wistar	Malathion (≥ 95%) e ácido alfa-lipóico	Alterações histológicas na mama marcada por alterações fibrocísticas, hiperplasia atípica e alterações malignas, sugerindo que a exposição crônica ao malathion pode produzir consequências para a saúde humana a longo prazo.
Selmi et al. 2015⁵⁰	Toxicol Ind Health	Ratos machos Wistar	Malathion (fyfanon 50 EC 500 g/L)	Induziu estresse oxidativo avaliado pelo aumento do teor de malondialdeído (MDA), refletindo uma lipoperoxidação, diminuição do conteúdo dos grupos tiol e esgotamento de atividades enzimáticas como superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT), enzimas antioxidantes hepáticas e renais, e diminuiu significativamente (p < 0,01) as atividades dessas enzimas.
Calaf e Echiburú-Chau, 2012⁵¹	Oncol Rep	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Estrógeno e malathion (individualmente e em mistura)	Aumento significativo (p <0,05) no tamanho dos ductos na fase de proliferação (dsp / mm2) da glândula mamária, e no número de camadas epiteliais em comparação com os controles. O aumento dos ductos proliferativos induzidos pelo efeito do malathion após 10 e 20 dias, coincidiu com o aumento da expressão da proteína p53 mutante. A combinação de malathion e estrógeno induziu uma maior alteração celular nas glândulas mamárias do rato do que o estrógeno ou malathion isoladamente.
Alfaro-Lira et al., 2012⁵²	Int J Environ Res Public Health	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Malathion e 17β-estradiol (estrógeno), individualmente e em mistura	A combinação de malathion e estrogênio induziu maiores alterações na seção tubular dos rins em comparação com qualquer substância isolada. O malathion causou vários tipos de danos em relação ao controle, como um aumento significativo (p <0,05) no grau de hipertrofia glomerular, sinais de danos tubulares e proliferação na zona hilium e proliferação atípica nas zonas cortical e hiliar em comparação com o grupo controle. Estas anormalidades podem ser sugeridas como um sinal de progressão de malignidade.
Giri et al., 2012⁵³	Aquat Toxicol	Sapo indiano skittering (Euflictis cyanophlyctis)	Malathion (50% EC formulação comercial)	Induziu a formação de micronúcleos (MN) nos eritrócitos dos girinos de forma concentração-dependente. A concentração-dependente aumentada na frequência de MN nos eritrócitos durante o período de estudo de 96h após diferentes concentrações de malathion indicam, claramente, o potencial clastogénico do agrotóxico em E. cianophlyctts.
Giri et al., 2011⁵⁴	Environ Mol Mutagen	Camundon-gos albinos Swiss	Malathion (95% de pureza) e Fenvalerato	O malathion induz um aumento dose-dependente na frequência de eritrócitos policromáticos (PCEs) micronucleados em células da medula óssea de camudongos, o que reforça o potencial clastogênico e/ou aneugênico do malathion.
Calaf e Garrido, 2011⁵⁵	Int J Oncol	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Malathion e 17β-estradiol (estrógeno), ambos individualmente e em mistura	Alterações progressivas nos ductos das células mamárias foram observadas pelo efeito do malathion. Foram originados ductos significativamente aumentados em tamanho e número de células por milímetro quadrado e tumores como carcinoma ductal. O tratamento em combinação de estrógeno e malathion deu origem a tumores constituídos tanto de ductos proliferativos como de lóbulos secretores.
Bernhardt et al., 2011⁵⁶	Int J Integr Biol	Camundon-gos albinos Swiss	Classe comercial de Malathion (50%) e Withania somnifera L (como agente antigenotóxico).	Aumento na formação de cometas (Ensaio Cometa) em comparação com o controle de óleo de amendoim (valor de p <0,001). O dano ao DNA foi causado pelo malathion de maneira dose-dependente.
Echiburú-Chau e Calaf, 2008⁵⁷	Int J Oncol	Ratos fêmeas virgens da cepa Sprague-Dawley	Malathion e 17ß-estradiol (individualmente e combinados).	Numerosos tipos de lesões pré-neoplasicas e neoplásicas foram encontradas no epitélio bronquiolar de ratos como hiperplasia, metaplasia escamosa, carcinoma in situ e carcinoma invasivo, o que sugere um sinal de progressão da malignidade com maior possibilidade do desenvolvimento de câncer de pulmão.
R´eus et al., 2008⁵⁸	J Agric Food Chem	Ratos adultos machos Wistar	Malathion	Aumento de danos ao DNA no sangue total de ratos Wistar notadamente nas doses mais elevadas. No hipocampo, houve aumento dos danos ao DNA.
Giria et al.,2002⁵⁹	Mutat Res	Camundongos albinos Swiss	Malathion	Vários tipos de alterações cromossômicas, que consistiram em tipos cromatídicos e isocromáticos de gaps e quebras, double minutes (incluídos entre quebras isocromáticas), permutas, e uniões de cromátides irmãs (SCU). Verificou-se que as quebras do tipo de cromatídicas eram mais frequentes do que outras. O malathion induziu uma freqüência significativamente maior de alterações (p <0,001) para todas as três doses testadas. A curva dose-resposta mostra um aumento linear na freqüência de alterações com doses crescentes (r = 0,9734, p <0,05). Todas as três doses agudas de malathion, induziram uma frequência significativamente mais alta (p <0,001) de troca de cromátides irmãs (SCEs) em comparação com o valor do controle. Além disso, para as mesmas doses, observaram-se aumentos significativos (p <0,02, 0,001 e 0,001, respectivamente) na frequência de anomalias da cabeça de espermatozóides em comparação com o controle não tratado.
Cabello et al., 2001⁶⁰	Environ Health Perspect	Ratos fêmeas Sprague-Dawley	Eserina, parationa e malathion (inibidores de colinesterase)	Aumento significativo (p <0,05) no tamanho dos "terminal end buds" (TEBs) da glândula mamária, assim como no número de camadas epiteliais. Estas estruturas aumentaram de tamanho e houve desenvolvimento de carcinomas mamários.
Amer et al., 1996⁶¹	J Appl Toxicol	Ratos	Malathion (100% puro), Dursban, Sevin, Lannate, DMSO e DDT (inseticidas)	Indução de alterações cromossômicas em células de baço de rato, cuja percentagem foi altamente significativa estatisticamente. Foram observadas alterações estruturais como gaps cromatídicos e cromossômicos, mas os primeiros foram as formas dominantes.
Fourernan et al., 1994⁶²	Environ Mol Mutagen	Adultos machos de Drosophila melanogaster	70 produtos químicos, incluindo o malaoxon	O malaoxon foi considerado como mutagênico, juntamente com outros 15 produtos químicos, no teste de letalidade recessiva ligada ao sexo (sex-linked recessive lethal, SLRL), ensaio SLRL.
Hoshiya et al., 1993⁶³	Cancer Lett	Ratos F344 machos	Dietilnitrosamina (DEN), malathion, vinclozolin, S,S,S-tributilfosforotritioato (DEF), tecnazene, isoproturon e diclorana (individualmen-te e em combinação com DEN)	Malathion foi positivo na análise de glutationa S-transferase forma placentária (glutathione S-transferase placental, GST-P) foco positivo, juntamente com outros 4 agrotóxicos. Os resultados sugerem que o malathion possui atividade promotora de tumores no fígado.
Hasegawa e Ito, 1992⁶⁴	Fd Chem Toxic	Ratos F344	94 compostos químicos, incluindo o malathion	Aumento significativo (p<0,05) na indução do GST-P (glutationa S-transferase forma placentária) foco positivo em comparação aos níveis do controle hepatócitos dos ratos.
Hoda e Sinha, 1990⁶⁵	Internat J Vit Nutr Res.	Ratos Mus musculus	Malathion e Rogor (agrotóxicos) e Vitaminas B e C (efeito protetor)	Ambos os agrotóxicos aumentaram significativamente as anormalidades cromatídicas e cromossômicas em células da medula óssea dos ratos.
Velázquez et al., 1987⁶⁶	Environ Mutagen	Cepas de Drosophila melanogaster	Malathion, 50% de concentrado emulsionável (50% de ingrediente ativo, 50% de xilol e agentes dispersantes e emulsionantes)	Os resultados da indução de perda de cromossomo sexual (sex-chromosome loss, SCL), teste SCL, após alimentação e injeção de adultos, os resultados de SCL e não-disjunção após o tratamento de larvas de terceiro estágio foram negativos, indicando que o malathion também é ineficaz na produção de perdas totais ou parciais de cromossomos sexuais e não-disjunção.
Alina Dzwonkowska e Henryk Hiibner, 1986⁶⁷	Arch Toxicol	Hamster sírio (Mesocricetus auratus)	Malathion, demeton, dimetoato, dichlorvós, endosulfan, trichlorofon, carbaril, lindane, methoxychlor e propoxur	Aumentos estatisticamente significativos (p < 0,05) no número de células com alterações cromossômicas na medula óssea dos hamsters sírios tratados com malathion.
Degraeve et al., 1985⁶⁸	Environ Health Perspect	Ratos machos (cepa Q)	Trichlorfon individualmen-te e combinado com malathion ou parationa-metílica ou methylazinphos (todos com 99% de pureza)	A frequência de alterações cromossômicas nas metáfases da medula óssea não foi maior nos ratos machos tratados.
Degraeve et al., 1984⁶⁹	Arch Toxicol	Ratos machos (cepa Q)	Malathion, dichlorvós, dimetoato, parationa-metílica e trichlorfon (todos com 99% de pureza)	A porcentagem de quebras cromossômicas nas células da medula óssea, não atingiu 0,5%. Foi observada uma troca cromossômica simples no grupo tratado com malathion e a frequência de gaps foi inferior ao nível do controle. Em espermatogônias, a frequência dos diferentes tipos de lesões cromossômicas foi muito baixa. O número de quebras cromossômicas observadas nos espermatócitos primários não foi significativamente aumentado. Alguns gaps (menos de 0,1%) foram detectados, mas translocações não foram observadas. No ensaio de mutação letal dominante, para cada grupo tratado, o número de embriões vivos por ninhada foi normal. A percentagem de perdas pré-implantação não foi significativamente aumentada e a frequência de mortalidade fetal pós-implantação foi inferior ao nível de controle.
Degraeve et al., 1984⁷⁰	Fd Che Toxic	Ratos (cepa Q)	Luxan Tue-Taons, Metadipterex, Dynafos (155g de malathion, 60g de dichlorvós e 75g de carbaril/litro) e Phosan Plus (95g de dimetoato, 100g de malathion e 100g de methoxychlor/litro) (misturas comerciais de inseticidas)	Não houve indução de alterações cromossômicas nas células da medula óssea, espermatogonias ou espermatócitos primários dos ratos injetados intraperitonealmente com as substâncias. Nenhuma evidência de potenciais efeitos genéticos foi obtida no ensaio de mutação letal dominante.
Dulout et al., 1983⁷¹	Mutat Res	Ratos da cepa BALB/c	Malathion (95,5%)	O efeito clastogênico do malathion foi evidenciado pela indução de alterações do tipo subcromatídicas e cromatídicas em relação à dose utilizada, em células da medula óssea dos ratos. Os animais apresentaram aumento na frequência de metáfases anormais, gaps, quebras e permutas cromatídicas em relação aos controles durante os vários intervalos de tempo, numa relação direta dose-resposta, sendo o dano cromossômico induzido foi proporcional à dose de malathion.

Autores, Ano	Periódico	Delineamento do estudo	População alvo	País	Exposição	Principais Resultados Identificados
Andreotti et. al., 2015⁷⁶	PLoS ONE	Transversal	Trabalhadores aplicadores de agrotóxicos do sexo masculino	EUA	Malathion	Foram encontradas associações significativas entre o uso recente de malathion e o RTL (comprimento relativo do telômero) mais curto (p = 0,03), sugerindo que que o comprimento dos telômeros de leucócitos pode ser afetado pelo uso recente (e cumulativo) de certos agrotóxicos.
Arshad et al., 2015⁷⁷	Saf Health Work	Transversal	Trabalhadores de uma indústria de agrotóxicos	Paquistão	Mistura complexa de agrotóxicos, incluindo o malathion	A contagem de leucocitos aumentou significativamente com o aumento do periodo de exposicao entre os trabalhadores expostos. No Ensaio Cometa, o comprimento medio da cauda do DNA estimado nas celulas sanguíneas de trabalhadores expostos foi significativamente maior do que nos individuos no grupo controle. Malathion foi detectado em 72% das amostras de sangue. A curva de ajuste linear mostrou uma correlação significativa (R2 = 0,91) da concentracao de malathion com o comprimento da cauda do cometa. A correlacao linear entre os residuos de malathion no sangue e os danos ao DNA e muito alarmante e destaca os riscos envolvidos na exposicao direta durante a atividade de producao.
Lerro et al., 2015⁷⁸	Occup Environ Med	Coorte prospectiva	Mulheres cônjuges de aplicadores de agrotóxicos	EUA	10 organofosfora-dos, incluindo o malathion	O uso de malathion foi associado a um risco significativamente aumentado de cancer de tireoide (RR = 2,04; IC 95%: 1,14 a 3,63). Foram observadas, tambem, interacoes significativas com o estado menopausal das mulheres e o malathion para o risco de cancer ovariano (Pinteraction = 0,04).
Alavanja et al., 2014⁷⁹	PLoS ONE	Coorte prospectiva	Agricultores e aplicadores comerciais de agrotóxicos	EUA	Malathion (entre 50 agrotóxicos específicos)	Mostrou riscos elevados, porem nao significativos, com relacao aos casos de Linfoma Nao-Hodgkin (LNH) subtipo celulas B folicular.
Koutros et al., 2013⁸⁰	PLoS ONE	Caso controle	Aplicadores de agrotóxicos licenciados em Iowa e Carolina do Norte	EUA	Malathion (entre 50 agrotóxicos)	Entre os homens portadores de dois alelos T à rs2710647 na proteína 1 de ligação ao domínio EH (EHBP1), o risco de câncer de próstata em pacientes com baixa utilização de malation foi de 2,17 vezes aqueles sem uso (95% IC: 0,91, 5,14) e naqueles com uso de malathion alto foi 3,43 vezes aqueles sem uso (IC 95%: 1,44-8,15) (P-interação = 0,003).
Cabello et al., 2013⁸¹	Int J Morphol	Caso controle	Mulheres residentes de Arica e de Iquique	Chile	Malathion	As mulheres com mais tempo de exposição ao malathion foram 5.7 vezes mais propensas a serem diagnosticados com câncer de mama (OR = 5,7; p <0,02). As metástases foram encontradas em 30,5% do grupo exposto ao malathion e apenas em 16% no grupo nunca exposto (p <0,05) sugerindo que o aumento da taxa de mortalidade por câncer de mama ocorrendo em Arica tem uma correlação significativa com a exposição ao malathion pulverizado sobre a cidade há mais de 30 anos.
Kachuri et al., 2013⁸²	Int J Cancer	Caso controle	Homens residentes de seis províncias canadenses	Canadá	Herbicidas (2,4-D; Glifosato e Mecoprop), inseticidas (Methoxychlor; Malathion; Chlordane; DDT; Carbaril e Lindane) e fungicidas (Mercury dust; Captana e Formaldehyde)	A relação de Odds Ratio ajustada para o mieloma múltiplo em relação à exposição ao malathion: OR (95% IC) = 1,12 (0,71, 1,74). Excluindo-se os respondentes por procuração: OR= 1,28 (0,79, 2,07)
Koutros et al., 2012⁸³	Am J Epidemiol	Coorte prospectiva	Agricultores e aplicadores comerciais de agrotóxicos	EUA	Malathion (entre 48 agrotóxicos)	Quatro inseticidas foram associados ao câncer de próstata agressivo, entre eles o malathion com RR para Q4 vs. não exposto = 1,43, IC 95%: 1,08; 1,88; Ptrend = 0,04).
Pahwa et al., 2012⁸⁴	Int J Cancer	Caso controle	Homens com ≥ 19 anos	Canadá	[1,1'-(2,2,2-trichloroethylidene)bis[4-chlorobenzene]; 1,1,1-trichloro-2,2bis(4-chlorophenyl) ethane (DDT), malathion, (4-chloro-2-methylphenoxy)ácido acético (MCPA), mecoprop e (2,4dichlorophenoxy)acetic acid (2,4-D)	Os indivíduos com asma, alergias ou febre do feno (hay fever) que relataram uso de malathion, controversamente, apresentaram menor risco de LNH (OR = 1,25; IC95%: 0,69-2,26) em relação a indivíduos sem nenhuma dessas condições (OR = 2,44, IC 95%: 1,65-3,61). Foram observados efeitos semelhantes para asma e alergias avaliadas individualmente.
Barry et al., 2011⁸⁵	Environ Health Perspect	Caso controle	Aplicadores brancos de agrotóxicos do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	Malathion (entre 39 agrotóxicos)	Não foi encontrada associação positiva entre a exposição malathion e o câncer de próstata (exposição baixa: OR (95% IC) = 0,88 (0,69, 1,13). Exposição alta: OR (95% IC) = 0,80 (0,62, 1,04).
Pahwa et al., 2011⁸⁶	J Occup Environ Med	Caso controle	Homens residentes de seis províncias canadenses	Canadá	Malathion entre outros agrotóxicos (herbicidas, inseticidas, fungicidas)	Não foram encontradas associações significativas entre a incidência de Sarcoma de tecido mole (STS) e a frequência da exposição ao malathion.
Hohenadel et al., 2011⁸⁷	Int J Environ Res Public Health	Caso controle	Homens de seis províncias canadenses	Canadá	Malathion entre outros agrotóxicos (herbicidas, inseticidas, fungicidas) - 36 combinações de agrotóxicos	Aumento no risco associado de Linfoma Nao-Hodgkin a utilizacao do malathion em combinacao com 2,4-D, mecoprope, carbaril, glifosato, e DDT, onde odds ratio foi maior que o uso de cada agrotóxico individualmente.
Band et al., 2011⁸⁸	Prostate	Caso controle	Pacientes do sexo masculino com câncer de próstata do Registro de Câncer da British Columbia (BCCR) de base populacional e agricultores de BC da matriz de exposição ocupacional (JEM)	Canadá	290 diferentes agentes químicos (destes, 180 agrotóxicos, incluindo o malathion)	A exposição ao malathion apresentou um excesso de risco ao câncer de próstata significante (OR = 1,34; IC 95%: 1,01-1,78), além de uma relação dose-resposta.
Andreotti et al., 2010⁸⁹	Cancer Causes Control	Coorte	Aplicadores de agrotóxicos privados licenciados e seus cônjuges residentes em Iowa e Carolina do Norte, e aplicadores comerciais residentes em Iowa, todos do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	50 agrotóxicos (incluindo o Malathion)	Associações positivas significativas entre o índice de massa corporal (IMC) e câncer de cólon entre os homens que utilizaram malathion.
Andreotti et al., 2008⁹⁰	Int J Cancer	Caso controle	Aplicadores de agrotóxicos e cônjuges com cancer pancreático, residentes em Iowa e Carolina do Norte do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	50 agrotóxicos (incluindo o Malathion), dos quais totalizaram 24 agrotóxicos examinados quanto às exposições sempre/nunca, e 13 agrotóxicos para dias de exposição em tempo da vida com intensidade ponderada.	A utilização (sempre) do malathion foi significativamente inversamente associada ao risco de câncer pancreático (OR = 0,4, IC 95% 0,2-0,9).
Bonner et al., 2007⁹¹	Am J Epidemiol	Coorte prospectiva	Aplicadores de agrotóxicos e seus cônjuges residentes em Iowa e Carolina do Norte do Estudo de Saúde Agrícola (AHS)	EUA	Malathion entre 50 agrotóxicos	Não foram encontradas evidências conclusivas de que a exposição ocupacional ao malathion está associada ao aumento do risco dos cânceres: canceres linfático-hematopoiéticos combinados (mieloma múltiplo, leucemia, linfoma de Hodgkin e NHL); leucemia; NHL; Cânceres de pulmão, próstata, colon e reto, rim e bexiga; e melanoma.
Zeljezic e Garaj-Vrhovac, 2002⁹²	Chemosphere	Coorte	Os trabalhadores empregados em três diferentes unidades de produção de agrotóxicos (a unidade de síntese de agrotóxicos, a unidade de produção concentrada em emulsão e a unidade de produção de agrotóxicos em pó e líquidos)	Croácia	Mistura complexa de agrotóxicos (atrazine, alacloro, cianazina, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid e malathion)	O valor médio de trocas de cromátides-irmãs (SCE) no grupo exposto foi significativamente maior em comparação com o grupo controle. O numero de trocas de cromátides-irmãs (HFC) no grupo exposto em todos os períodos de amostragem foi significativamente maior em comparação com o grupo controle. Os resultados sugerem que o aumento no numero de SCE encontradas nos indivíduos expostos não e o resultado da ação citotóxica ou ação epigenética da mistura de agrotóxico, e sim, da exposição ocupacional crônica a mistura de agrotóxicos.
Garaj-Vrhovac e Zeljezic, 2001⁹³	Toxicology	Coorte	Os trabalhadores empregados em três diferentes unidades de produção de agrotóxicos (a unidade de síntese de agrotóxicos, a unidade de produção concentrada em emulsão e a unidade de produção de agrotóxicos em pó e líquidos)	Croácia	Mistura complexa de agrotóxicos (atrazine, alacloro, cianazina, 2,4-dichlorophenoxyacetic acid e malathion)	O grupo exposto mostrou um aumento no número de alterações cromossômicas e cromatídicas, independente do tempo de amostragem. Os resultados da primeira série de amostragem revelaram cromossomos dicêntricos (n = 17) e trocas cromatídicas (n = 4) no grupo exposto, porém nenhum deles no grupo controle. Na segunda série de amostragem foram observados apenas dicêntricos (n = 4) no grupo exposto, ou seja, o número reduziu significativamente após 8 meses da não-exposição. Foi observada uma frequência de micronúcleos (MN) maior no grupo exposto que nos controles, independentemente do tempo de amostragem. No ensaio cometa, os linfócitos dos trabalhadores expostos expressaram uma migração de DNA maior que o controle.
McDuffie et al., 2001⁹⁴	Cancer Epide-miol Bio-markers Prev	Caso controle	Homens residentes em seis províncias canadenses	Canadá	Herbicidas, fungicidas, fumigantes e inseticidas, incluindo o malathion	O Malathion foi o único organofosforado de exposição individual associado de maneira estatisticamente significante ao Linfoma Não-Hodgkin: OR^a (95% CI) = 1,77 (1,28-2,46).
Titenko-Holland et al., 1997⁹⁵	Mutat Res	Tranversal/Estudo Experimental in vitro	Linfócitos de sangue periférico humano/ Trabalhadores que estiveram envolvidos no programa de erradicação de mosquito conduzido pelo Departamento de Alimentação e Agricultura da Califórnia - EUA	EUA	Malathion (95% de pureza e 5% de impurezas, incluindo o malaoxon)	Um aumento significativo das células micronucleadas (47,5/1000 linfócitos binucleados versus 16,0/1000 em controle de Dimetilsulfóxido, p <0,001) foi encontrado em linfócitos isolados em níveis de dose elevadas (75-100 µg / ml), concomitantemente com citotoxicidade e uma forte inibição de proliferação (p <0,001). Muitas das células tratadas possuíam também micronúcleos múltiplos.
Pluth et al., 1996⁹⁶	Cancer Res	Tranversal/ Estudo Experi-mental in vitro	Trabalhador exposto ocupacionalm. (> 5 anos)/Linfócitos de sangue periférico humano	EUA	Malathion (lotes com 1 a 3% contaminação por isomalathion e malaoxon) e fosfina/ Malathion	As frequências mutantes das amostras tratadas mostraram variabilidade intra e interindividual e, em alguns casos, discretos aumentos significativos sobre os controles. Este estudo forneceu a primeira evidência de uma associação entre a exposição ao malathion e mutações específicas em linfócitos T humanos.
Czeizel, 1994⁹⁷	Mutat Res	Coorte prospectiva	Indivíduos que se auto envenenaram (tentativa de suicídio)	Hungria	Drogas e inseticidas, incluindo o malathion	Um temporário, mas significativo, aumento da aneuploidia nos leucócitos de sangue periférico das primeiras amostras coletadas entre 3 a 6 dias após a intoxicação com malathion (6,3%, p < 0,01). Aumento temporário na taxa de alterações cromatídicas e cromossômicas após a intoxicação de malathion.
Cantor et al., 1992⁹⁸	Cancer Res	Caso controle	Homens recém-diagnosticados com linfoma não-Hodgkin e leucemia nos estados de Minnesota e Iowa.	EUA	23 inseticidas específicos utilizados em animais (incluindo o malathion), 34 inseticidas aplicados em culturas (incluindo o malathion), 38 herbicidas e 16 fungicidas.	O primeiro uso antes de 1965 foi associado com maior risco (OR = 1,8/ IC = 1,0, 3,3) do que aqueles sempre manipularam (OR = 1,3/ IC = 0,9, 2,1), e foi significativo para o uso relatado precocemente de malathion, como inseticida animal. O OR para o manuseio, mistura ou aplicação pessoal de inseticidas específicos que poderiam ter sido usados tanto em animais como em colheitas antes de 1965, evidencia um risco significativamente elevado para malathion (OR = 1,8, IC = 1,1-3,1, 31 casos).
Rupa et al., 1991⁹⁹	Environ Mol Mutagen	Transversal	Homens aplicadores de agrotóxicos	Índia	Mistura de DDT, BHC, endosulfan (35%), malathion, Parationa-metílica, phosphamidon, monocrotophos, quinalphos, dimetoato, fenvelrate ou cipermetrina	Foi observada uma diferença estatisticamente significativa (p < 0,05) entre a média da frequência de trocas de cromátides-irmãs por célula no grupo do controle (3,57) e da frequência do grupo exposto (8,46). A freqüência de SCE também foi significativamente maior no grupo exposto em todas as durações de exposição (1 a 10 anos, 11 a 20 anos e >20 anos).
Rupa et al., 1989¹⁰⁰	Mutat Res	Transversal	Fumantes expostos a agrotóxicos, não fumantes (controle I) e fumantes não expostos (controle II)	Índia	Mistura de malathion, DDT, BHC, endosulfan, Parationa-metílica, monocrotophos, quinolphos, dimetoato, phosphomidon, cipermetrina e fenvelrate	As alterações do tipo cromatídicas foram maiores no controle II em comparação com o controle I. Observaram-se alterações do tipo isocromatídicas (gaps (0,04), quebras (0,02), fragmentos (0,13) e dicêntricos (0,52) no controle II enquanto foram ausentes no controle I. Na população exposta a agrotóxicos, o número de gaps e quebras cromossômicas aumentou quando comparado ao controle II. Um aumento semelhante foi observado nos fragmentos, deleções e dicêntricos na população exposta em relação ao controle II. Os poliplóides aumentaram com a duração da exposição aos agrotóxicos. A análise estatística revelou que houve um aumento significativo (p <0,05) nas alterações cromossómicas totais em fumantes expostos a agrotóxicos comparados com os fumantes não expostos a agrotóxicos.

Carcinogenicidade e mutagenicidade do malathion e seus dois análogos: uma revisão sistemática

Resumo