Drogas antirretrovirais e pancreatite aguda em pacientes com HIV/AIDS: existe alguma associação? Revisão da literatura

Resumos

Em HIV-soropositivos, a incidência de pancreatite aguda pode chegar até 40% ao ano, o que é consideravelmente maior que na população geral, cuja incidência é de 2%. A partir de 1996, com a introdução da terapia antirretroviral combinada, conhecida pela sigla HAART (highly active antiretroviral therapy), o espectro de fatores nocivos ao pâncreas, como infecções oportunistas e uso de drogas para sua quimioprofilaxia, diminuiu consideravelmente. Análogos nucleotídeos e anormalidades metabólicas, esteatose hepática e acidose láctica despontaram como novas condições que podem acometer o pâncreas. A fim de avaliar o papel das drogas antirretrovirais para tratamento do HIV/AIDS na incidência elevada de pancreatite aguda nessa população, foi realizada revisão sistemática, com inclusão de artigos originais, relatos e séries de caso, cujos alvos de estudo eram pacientes HIV-soropositivos que evoluíram com pancreatite aguda após exposição a alguma das drogas que compõem o esquema antirretroviral. Essa associação foi confirmada após exclusão de outras possíveis etiologias e/ou recorrência do episódio de pancreatite aguda após reexposição ao fármaco suspeito. Zidovudina, efavirenz e os inibidores de protease são suspeitos de levar a uma pancreatite secundária à hiperlipidemia. Já os análogos nucleotídeos da transcriptase reversa, apesar de serem potentes inibidores da replicação viral, possuem grande espectro de efeitos colaterais, entre eles a mielotoxicidade e a pancreatite aguda. Didanosina, zalcitabina e estavudina já foram reportados como produtores de pancreatite crônica e aguda, tendo risco elevado com dose cumulativa. Didanosina com hidroxiureia, álcool ou pentamidina são fatores de risco adicionais, podendo induzir a uma pancreatite fatal, embora pouco frequente. Além disso, outras drogas usadas para profilaxia de doenças oportunistas relacionadas à AIDS, como sulfametoxazol-trimetoprima e pentamidina, podem produzir pancreatite necrotizante. Apesar das comorbidades que podem levar ao acometimento pancreático na população com HIV/AIDS, pancreatite medicamentosa desencadeada por drogas antirretrovirais sempre deve ser considerada no diagnóstico diferencial desses pacientes que se apresentam com dor abdominal e elevação das enzimas pancreáticas.

Pancreatite/complicações; Pancreatite/etiologia; Pancreatite/epidemiologia; Terapia antirretroviral de alta atividade/métodos; Terapia antirretroviral de alta atividade/efeitos adversos; HIV; Síndrome de imunodeficiência adquirida

In HIV-seropositive individuals, the incidence of acute pancreatitis may achieve 40% per year, higher than the 2% found in the general population. Since 1996, when combined antiretroviral therapy, known as HAART (highly active antiretroviral therapy), was introduced, a broad spectrum of harmful factors to the pancreas, such as opportunistic infections and drugs used for chemoprophylaxis, dropped considerably. Nucleotide analogues and metabolic abnormalities, hepatic steatosis and lactic acidosis have emerged as new conditions that can affect the pancreas. To evaluate the role of antiretroviral drugs to treat HIV/AIDS in a scenario of high incidence of acute pancreatitis in this population, a systematic review was performed, including original articles, case reports and case series studies, whose targets were HIV-seropositive patients that developed acute pancreatitis after exposure to any antiretroviral drugs. This association was confirmed after exclusion of other possible etiologies and/or a recurrent episode of acute pancreatitis after re-exposure to the suspected drug. Zidovudine, efavirenz, and protease inhibitors are thought to lead to acute pancreatitis secondary to hyperlipidemia. Nucleotide reverse transcriptase inhibitors, despite being powerful inhibitors of viral replication, induce a wide spectrum of side effects, including myelotoxicity and acute pancreatitis. Didanosine, zalcitabine and stavudine have been reported as causes of acute and chronic pancreatitis. They pose a high risk with cumulative doses. Didanosine with hydroxyurea, alcohol or pentamidine are additional risk factors, leading to lethal pancreatitis, which is not a frequent event. In addition, other drugs used for prophylaxis of AIDS-related opportunistic diseases, such as sulfamethoxazole-trimethoprim and pentamidine, can produce necrotizing pancreatitis. Despite comorbidities that can lead to pancreatic involvement in the HIV/AIDS population, antiretroviral drug-induced pancreatitis should always be considered in the diagnosis of patients with abdominal pain and elevated pancreatic enzymes.

Pancreatitis/complications; Pancreatitis/etiology; Pancreatitis/ epidemiology; Antiretroviral therapy, highly active/methods; Antiretroviral therapy, highly active/adverse effects; HIV; Acquired immunodeficiency syndrome

INTRODUÇÃO

A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) e a síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) são problemas de saúde pública mundial. Com a implementação da terapia antirretroviral combinada, conhecida pela sigla HAART, do inglês highly active antiretroviral therapy, para o tratamento do HIV/AIDS, tornou-se possível a remissão do vírus HIV-1 por longos períodos, elevando a qualidade de vida desses indivíduos e promovendo declínio das mortes relacionadas ao vírus HIV e a suas complicações.⁽¹⁾

Apesar disso, tratamentos prolongados, baseados nos medicamentos antirretrovirais, causam sérios efeitos tóxicos. Em HIV-soropositivos, a incidência de pancreatite aguda (PA) pode chegar até 40% ao ano, o que é consideravelmente maior que a população geral, cuja incidência é de 2%.⁽²⁾

Como o HIV provavelmente tem toxicidade direta sobre o pâncreas, o envolvimento pancreático, em pacientes com AIDS, já era comumente encontrado em estudos de necrópsia da era pré-HAART.^(3-8). Chehter et al.⁽⁹⁾ encontraram, entre 109 pâncreas provenientes de necrópsias, atrofia das células acinares em 60% das amostras, além da diminuição dos grânulos de zimogênio (52%) e mudanças nucleares (64%), ficando a dúvida se essas alterações eram causadas pelo vírus HIV ou pela desnutrição, e se eram realmente capazes de conduzir à disfunção do pâncreas.

Além disso, Cappell e Marks⁽¹⁰⁾ mostraram que 25% dos pacientes HIV-soropositivos submetidos à ultrassonografia abdominal e 33% dos que realizaram tomografia computadorizada apresentavam anormalidades no pâncreas, incluindo aumentos focais ou difusos do órgão, dilatação do ducto pancreático, pseudocisto e abscesso.

Na era pré-HAART, pentamidina e didanosina, drogas extensivamente usadas em pacientes com AIDS, foram associadas ao aumento da incidência de PA,^(8,11-19) principalmente quando havia história de episódio prévio de PA, tratamento prolongado com altas doses e imunocomprometimento grave.⁽²⁰⁾ Na série de Cappell e Marks,⁽¹⁰⁾ entre 18 pacientes com PA medicamentosa, pentamidina foi responsável por 12 casos, seguida pela didanosina com 4 e sulfametoxazol-trimetoprim com 2 casos. Esses pacientes, em comparação com o grupo controle, eram mais jovens (média de idade de 35,2 anos x 49,1 anos) e, geralmente, homens (77% x 48%) e negros (77% x 11%).

Apesar dessas evidências, pacientes com HIV/AIDS podem apresentar amplo espectro de fatores pancreatotóxicos, como infecções oportunistas por Pneumocystis jiroveci e pelo complexo Mycobacterium avium, neoplasias e alterações metabólicas decorrentes do uso de antirretrovirais. Com a introdução da HAART e com a consequente redução da necessidade de tratamento e quimioprofilaxia de infecções oportunistas, a administração combinada de agentes antirretrovirais e anormalidades metabólicas, como esteatose hepática e acidose láctica, despontaram como novas condições que podem acometer o pâncreas.^(21,22) Desse modo, sabendo que a PA induzida por drogas ocorre após o início do tratamento com determinada droga, a resolução do quadro com a suspensão do tratamento, e seu retorno com a readministração do medicamento, não havendo outras causas aparentes de pancreatite,⁽²³⁾ o objetivo do presente estudo foi avaliar o papel das drogas antirretrovirais mais usadas no tratamento de indivíduos com HIV/AIDS no desenvolvimento de episódios de PA, principalmente após 1996, quando o esquema HAART passou a ser utilizado rotineiramente.

MÉTODOS

O levantamento bibliográfico foi feito de forma sistemática, buscando publicações nos idiomas português, inglês e espanhol desde o surgimento dos seguintes bancos de dados até fevereiro de 2012: MEDLINE (de 1990 a 2012); LILACS (de 1983 a 2012) e Cochrane Library (de 1993 a 2012). Para a pesquisa, os termos empregados foram: “pancreatite aguda/acute pancreatitis”; “HIV - human immunodeficiency virus”; “AIDS - acquired immunodeficiency syndrome”; e “Terapia antirretroviral de alta atividade/HAART – highly active antiretroviral therapy”.

Os autores selecionaram os estudos para inclusão com base no título e no resumo. Os estudos foram classificados em elegível, quando foi solicitada uma cópia do artigo na íntegra, para se aplicarem os critérios de inclusão, e em inelegível, quando se tratou de estudo fora do assunto de interesse e/ou com critérios de exclusão. Os autores coletaram os dados relevantes dos estudos classificados como elegíveis, como população alvo do estudo e fatores de risco associados, exposição ou não aos antirretrovirais, definição de PA usada pelos autores e, finalmente, a conclusão do estudo sobre a relação entre PA e esquema HAART. A seguir, foi avaliada a qualidade metodológica e analisaram-se os resultados de forma independente. Na ocorrência de desacordos, a classificação dos estudos foi discutida em reunião que buscou estabelecer o consenso entre os autores.

Dessa forma, foram selecionados artigos originais, relatos e séries de caso que apresentavam como objeto de estudo paciente com sorologia positiva para HIV, que evoluíram com PA após exposição a alguma das drogas que compõem o esquema HAART, e que tiveram essa associação confirmada após exclusão de outras possíveis etiologias e/ou recorrência do episódio de PA após reexposição ao fármaco suspeito.

Considerou-se PA a presença de dor abdominal associada à elevação das enzimas pancreáticas (amilase e lipase) três vezes acima de seu limite superior de normalidade, além de alterações visualizadas à ultrassonografia e/ou à tomografia computadorizada.

Foram consideradas também todas as drogas que compõem algum esquema de tratamento contra HIV/AIDS: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa (nucleotide reverse-transcriptase inhibitors, NRTI), inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTI) e inibidores de proteases (IP).

Excluíram-se artigos publicados em idiomas que não português, inglês e espanhol; artigos que não explicitaram critérios diagnósticos de PA; estudos conduzidos exclusivamente antes de 1996 quando foi introduzido o conceito de terapia antirretroviral combinada (HAART); e artigos que apenas relacionavam HIV/AIDS com alterações pancreáticas inespecíficas.

A avaliação da qualidade dos estudos foi feita com o auxílio da lista de Delphi, que procura avaliar, por meio de nove perguntas com três respostas possíveis (sim, não e não sei), as validade interna e externa, e as considerações estatísticas.

RESULTADOS

Foram identificados 64 artigos, dos quais 23 atendiam aos critérios de seleção. Os estudos incluídos nesta revisão estão representados nos quadros 1 e 2.

Quadro 1
. Associação de drogas antirretrovirais, comorbidades e pancreatite aguda nos relatos de caso selecionados

Quadro 2
. Características, principais fatores de risco e drogas antirretrovirais relacionadas à pancreatite aguda nos estudos selecionados

Após 1996, houve crescimento nos casos de PA atribuídos a medicamentos, principalmente à terapia antirretroviral combinada e não a uma droga específica. Um trabalho sul-africano⁽³⁵⁾ encontrou incidência de 5% para PA relacionada ao uso de antirretrovirais, sobretudo didanosina e estavudina. No entanto, assim como na população geral, a principal causa de PA permanece o abuso de álcool, seguido pela PA de origem biliar.

Trivedi et al.⁽²⁾ selecionaram as cem drogas mais prescritas pelos médicos nos Estados Unidos, avaliando sua associação com PA. A didanosina, com 883 casos reportados e 9 casos após reexposição, foi a principal droga associada à PA. Ainda na classe I (pelo menos 20 casos reportados de PA), encontramos pentamidina e sulfametoxazol-trimetoprim. Na classe II (entre 10 e 20 relatos de PA), encontra-se a lamivudina, enquanto que, na classe III (pelo menos 1 caso de PA), está grande parte das drogas utilizadas no esquema HAART, como abacavir, estavudina, zidovudina, indinavir, ritonavir, efavirenz, entre outras.

A didanosina, isolada ou em diferentes combinações (didanosina/estavudina/indinavir; didanosina/estavudina/nevirapina; didanosina/tenofovir), está fortemente relacionada à PA de origem medicamentosa.^(24-29,47)

Em estudo conduzido por Moore et al.,⁽³⁶⁾ foram analisados 2.613 pacientes em tratamento com 6 diferentes esquemas de NRTI. A incidência de PA foi menor entre aqueles que usavam apenas zidovudina, didanosina ou estavudina, enquanto o grupo em uso de didanosina associada à hidroxiureia, para potencializar sua ação, apresentou risco aumentado, possivelmente por aumentar a disfunção mitocondrial. Por outro lado, o uso concomitante de IP ou NNRTI não elevou o risco para PA.

Gan et al.,⁽³⁷⁾ ao analisarem 73 homens infectados pelo vírus HIV que desenvolveram PA, entre 1989 e 1999, observaram que a etiologia mais frequente (46%) foi a medicamentosa, sendo a didanosina e a pentamidina as principais responsáveis. Notou-se um pico na incidência de PA na metade da década de 1990, com tendência à queda nos anos seguintes, o que provavelmente representa uma mudança na prática da prescrição da didanosina.

Após a introdução da HAART, Manfredi et al.⁽³⁸⁾ esperavam que as anormalidades pancreáticas relacionadas ao HIV sofressem alterações. Entre 334 pacientes com episódio único de alteração laboratorial das enzimas pancreáticas, não foi estabelecida nenhuma relação entre a duração da administração de análogos nucleosídeos e PA. Porém, alterações prolongadas das enzimas pancreáticas, com ou sem manifestações clínicas, ocorreram em 128 pacientes, sendo atribuídas à administração contínua de didanosina, estavudina, IP, pentamidina, lamivudina, sulfametoxazol-trimetoprima ou terapia antituberculose, abuso do consumo de álcool, infecções oportunistas, doença hepatobiliar crônica e hipertrigliceridemia.

Segundo estudo realizado por Riedel et al.,⁽³⁹⁾ no Johns Hopkins Hospital, entre 1996 e 2006, a incidência de PA que necessitou de hospitalização foi dez vezes maior entre pacientes com HIV do que na população geral. Porém, não houve diferenças significativas entre incidência de PA nas eras pré e pós-HAART, sendo o número ligeiramente menor de hospitalizações na era HAART atribuído ao menor uso de alguns NRTI (didanosina e estavudina) e hidroxiureia. IP ou NNRTI não foram relacionados ao aumento das taxas de PA, bem como com as drogas antirretrovirais mais recentes (atazanavir, ritonavir, tenofovir, abacavir ou efavirenz).⁽³⁹⁾

Já Guo et al.,⁽⁴⁰⁾ após estudarem retrospectivamente 4.972 pacientes com infecção pelo HIV, encontraram 159 casos de PA, dos quais a maioria ocorreu em pacientes que haviam iniciado o tratamento recentemente. Entretanto, esse risco não se alterou nos pacientes com diferentes esquemas de tratamento antirretroviral, incluindo o uso de didanosina.

Em estudo com aproximadamente 3.000 pacientes, a combinação de NRTI selecionados impactou na incidência de PA (0,85/100 pessoas/ano).⁽⁴¹⁾ Apesar das grandes diferenças nos diversos braços do estudo, didanosina/estavudina mostrou-se associada às maiores taxas da doença. Nos protocolos que incluíam IP, combinando nevirapina ou indinavir com nucleosídeos, a incidência de PA foi similar aos grupos que utilizavam exclusivamente nucleosídeos. Nesse contexto, a associação indinavir/didanosina/estavudina foi o esquema que resultou nas maiores taxas de pancreatite por induzir alterações metabólicas e lipídicas a nível celular, além de levar à microlitíase, resultando em pancreatite biliar.

A presença de hidroxiureia não alterou significativamente as taxas de pancreatite, sendo semelhante para os pacientes em uso de didanosina/hidroxiureia e de didanosina apenas. Já a frequência de PA induzida por didanosina pareceu ser dose-dependente e relacionada à sua alta concentração plasmática, principalmente quando administrada junto de tenofovir⁽⁴¹⁾.

O estudo multicêntrico EuroSIDA⁽⁴²⁾ observou pequena incidência de pancreatite entre os pacientes com HIV/AIDS. Apesar de grande parte desses pacientes ter tido contato com NRTI em algum momento antes de desenvolver PA, os pesquisadores não encontraram relação da doença com drogas antirretrovirais específicas ou com a combinação destas.

Outros dois estudos procuraram avaliar segurança e eficácia da administração de didanosina e tenofovir. No primeiro estudo, 309 pacientes tiveram seus antirretrovirais substituídos por didanosina, tenofovir e efavirenz. Após 6 meses, nenhum evento de PA ou neuropatia foi observado.⁽⁴³⁾ No segundo estudo, 185 pacientes foram estudados após prescrição de didanosina (250 ou 400mg), tenofovir e uma terceira droga não especificada. Cinco pacientes do gênero feminino e com baixo peso corporal (47-56kg) evoluíram com PA após uma média de 22 semanas de tratamento.⁽⁴⁴⁾ O estudo conclui ainda que doses menores de didanosina, quando associada ao tenofovir, podem ajudar a manter níveis terapêuticos seguros, sem elevar a morbidade.

Assim como Riedel et al.⁽³⁹⁾ e Reisler et al.⁽⁴¹⁾, Bush e Kosmiski⁽⁴⁵⁾ apontaram que nem IP e nem NNRTI levaram a um aumento real da incidência de PA, apesar dos temores iniciais e dos relatos de hipertrigliceridemia induzida por IP.

Já estudo realizado por Manfredi e Calza⁽⁴⁶⁾ verificaram alta incidência e maior duração de anormalidades pancreáticas nos pacientes com longa duração da administração de IP (mais de 6 meses), paralelamente à existência de hipertrigliceridemia. Em alguns casos, a PA é atribuída ao quadro severo de hipertrigliceridemia;^(19,30,31) em outros, ocorre após reexposição ao medicamento, não havendo elevação de triglicérides⁽⁴⁵⁾.

Chapman⁽³³⁾ relatou o caso de paciente com infecções oportunistas prévias e história de alcoolismo que desenvolveu uma PA induzida por hipertrigliceridemia e que se resolveu após suspensão do uso de tipranavir e ritonavir. Trindade et al.⁽³⁴⁾ descreveram uma portadora do vírus HIV com PA, em uso de abacavir e lamivudina, que raramente provocam injúria pancreática, mas com história de hipertrigliceridemia familiar e uso de estrógenos e sulfametoxazol-trimetoprim, também envolvidos em episódios de PA.

Na tabela 1, observam-se os principais fatores de risco associados à PA em pacientes com HIV/AIDS em tratamento com esquemas antiretrovirais.

Tabela 1
. Fatores de risco para pancreatite aguda em pacientes com HIV/AIDS

NRTI	Didanosina
	Estavudina
	Lamivudina
	Tenofovir
	Zalcitabina
	Zidovudina
NNRTI	Efavirenz
	Nevirapina
IP − indução de hipertrigliceridemia	Ritonavir
	Tipranavir
	Indinavir
	Nelfinavir
Lesão direta pelo HIV
Diagnóstico de AIDS/infecções oportunistas e neoplasias
Contagem de CD4<200 células/mm3
Alta carga viral
Abuso do consumo de álcool
Uso de drogas ilícitas
História prévia de pancreatite aguda
Longa duração da soropositividade
Idade avançada
Raça não branca
Doenças hepatobiliares
Esteatose hepática e acidose láctica
Gênero feminino e baixo peso (47-56kg)
Combinação de antirretroviral com hidroxiureia

NRTI: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa; NNRTI: inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa; IP: inibidores de proteases

DISCUSSÃO

A infecção pelo HIV adquire caráter de doença crônica se o tratamento for administrado desde o início e utilizado sem interrupção. Mas, ao mesmo tempo em que a terapia antirretroviral é altamente eficaz, também é muito complexa e perigosa, devido aos seus efeitos tóxicos, incluindo a pancreatite medicamentosa. Existe amplo espectro de fatores que podem levar ao acometimento pancreático, desde lesão direta pelo HIV, infecções oportunistas e neoplasias, etilismo e uso de drogas ilícitas e antirretrovirais. Como observado em vários estudos,^(36,38-40) pacientes HIV positivos que evoluem com PA, além da exposição aos medicamentos do esquema HAART, apresentam em comum idade avançada, raça não branca (risco 39 a 54% maior para não brancos em relação aos caucasianos), longa duração da soropositividade, CD4 <200 células/mm³, diagnóstico de AIDS, alta carga viral, história prévia de PA, doenças hepatobiliares, profilaxia para infecções oportunistas, abuso de álcool, além de, na maioria das vezes, serem mulheres com índice de massa corporal (IMC) baixo (maior sensibilidade aos efeitos tóxicos). Exatamente por isso, torna-se difícil avaliar os reais efeitos tóxicos do esquema HAART sobre o pâncreas.

Apesar disso, zidovudina, efavirenz e os IP são suspeitos de levar a uma PA secundária à hiperlipidemia. Já os NRTI causam uma série de efeitos colaterais − entre eles mielotoxicidade, acidose láctica, polineuropatia e PA. Didanosina, zalcitabina e estavudina foram reportados como produtores de pancreatite crônica e aguda, tendo risco elevado com dose cumulativa. Didanosina com hidroxiureia, álcool ou pentamidina são fatores de risco adicionais, podendo induzir a uma pancreatite fatal.

Como parte da HAART, os IP levaram a um significativo declínio da morbidade e da mortalidade relacionadas ao HIV.⁽⁴⁸⁾ Entretanto, o tratamento baseado em IP é, geralmente, associado a mudanças na distribuição da gordura corporal e de distúrbios metabólicos, como resistência à insulina e hipertrigliceridemia.^(21,49) Esta última costuma ser grave e de difícil controle, desencadeando eventualmente episódios de PA. Mas é preciso levar em conta que muitos pacientes não têm alternativa ao IP, pois a infecção é resistente a outras classes de antirretrovirais.⁽²¹⁾

Assim, muitas das drogas prescritas nos consultórios rotineiramente são suspeitas de causar PA. Entretanto, a pancreatite medicamentosa é frequentemente ignorada, pois casos leves, com aumentos significativos (mas não críticos) da amilase e da lipase, podem passar despercebidos, além da possível dissociação da época de exposição à droga e do desenvolvimento da PA. Essa condição também pode ser confundida com pancreatite alcoólica ou biliar, não havendo características que possam diferenciá-las. Portanto, o médico deve ter um alto grau de suspeita, principalmente em pacientes que fazem uso de vários medicamentos concomitantemente.

Nesse contexto, torna-se essencial conhecer os efeitos adversos provocados pela HAART, com a finalidade de melhorar a tolerabilidade e a eficácia do tratamento contra o HIV, promovendo o reconhecimento precoce e a reversão desses efeitos potencialmente sérios, e reduzindo o potencial para interações medicamentosas adversas.

Entretanto, ainda são necessárias mais evidências para determinar se a morbidade pancreática está diretamente relacionada às drogas usadas na terapia HAART ou a outras comorbidades.

CONCLUSÃO

Pancreatite medicamentosa desencadeada por drogas antirretrovirais do esquema HAART sempre deve ser considerada no diagnóstico diferencial de pacientes com HIV/AIDS que se apresentam com dor abdominal e elevação das enzimas pancreáticas.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Mar 2014

Histórico

• Recebido
  13 Jul 2012
• Aceito
  6 Jan 2014