Dados recentes em IL-17 e Th17, e implicações na doença do enxerto contra hospedeiro

Resumos

Human interleukin 17 was first described in 1995 as a new cytokine produced primarily by activated T CD4+ cells that stimulate the secretion of IL-6 and IL-8 by human fibroblasts, besides increasing the expression of ICAM-1. Various authors have reported that IL-17A has a role in the protection of organisms against extracellular bacteria and fungi due to the capacity of IL-17A to recruit neutrophils to the areas of infection, evidencing a pathological role in various models of autoimmune diseases, such as experimental autoimmune encephalitis and arthritis. The participation of IL-17A has also been described in the acute rejection of organ transplants and graft versus host disease. However, the greatest revolution in research with IL-17 happened in 2000, when it was proposed that IL-17 cannot be classified as Th1 or Th2, but rather, simply as a new lineage of IL-17-producing T-cells. These findings modified the previously established Th1/Th2 paradigm, leading to the definition of the CD3+ CD4+ Th17 cellular subtype and establishment of a new model to explain the origin of various immune events, as well as its implication in the graft versus host disease that is discussed in depth in this article.

IL-17; Th17; Graft-host disease

REVISÃO

Dados recentes em IL-17 e células Th17, e implicações na doença do enxerto contra hospedeiro

Marília Normanton ^I,II , Luciana Cavalheiro Marti ^I,II

^IHospital Israelita Albert Einstein, São Paulo, SP, Brasil

^IIPrograma de Pós-graduação em Alergia e Imunologia da Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

Autor correspondente

RESUMO

A interleucina 17 humana foi descrita pela primeira vez em 1995, como uma nova citocina produzida principalmente por células T CD4+ ativadas, que estimulam a secreção de IL-6 e IL-8 por fibroblastos humanos, além de aumentar a expressão de ICAM-1. Vários autores relataram que a IL-17A tem um papel na proteção de organismos contra bactérias extracelulares e fungos devido à capacidade de recrutar neutrófilos para as áreas de infecção, evidenciando um papel patológico em vários modelos de doenças autoimunes, como a encefalite autoimune experimental e artrite. A participação da IL-17A também foi descrita na rejeição aguda em transplantes de órgãos e doença enxerto contra hospedeiro. Entretanto, a maior revolução na pesquisa com IL-17 aconteceu em 2000, quando foi proposto que IL-17 não pode ser classificada como Th1 ou Th2, mas sim como uma nova linhagem de células T produtoras de IL-17. Estes achados modificam o paradigma Th1/Th2 previamente estabelecido, levando à definição do subtipo celular CD3+, CD4+ Th17 e ao estabelecimento de um novo modelo para explicar a origem de vários eventos imunes, como também suas implicações na doença enxerto contra hospedeiro, que são bem discutidas neste artigo.

Descritores: IL-17; Th17; Doença enxerto contra hospedeiro

INTRODUÇÃO

A doença enxerto contra hospedeiro (DECH) é uma importante complicação clínica após transplante de células-tronco hematopoiéticas, que pode ocorrer de forma aguda em até 100 dias depois do transplante de medula óssea, ou mais tarde, como DECH crônica. A DECH aguda afeta geralmente pele, fígado, e trato intestinal, enquanto a forma crônica pode se estender para os pulmões, olhos, e membranas mucosas⁽¹⁾.

A DECH inicialmente se desenvolve porque as células-T do doador reconhecem aloantígenos no receptor e tornam-se ativadas. Dentre as células envolvidas na DECH, as células-T helper 1 (Th1) são consideradas as principais desencadeadoras do processo. Estas são células que secretam interferon gama (IFNγ) e expressam o fator de transcrição T-box (T-bet). Entretanto, os modelos experimentais de DECH demonstraram que a eliminação da atividade da célula Th1 não suprime o desenvolvimento da doença. A descrição da citocina interleucina 17 (IL-17) em 1995, e o subsequente reconhecimento de células Th secretoras de IL-17 como um subtipo distinto de células chamado de Th17, levaram à investigação de várias doenças cuja imunopatologia não podia ser total ou parcialmente atribuída às células Th1. Logo depois determinou-se que IL-17 participa do processo de rejeição aguda do transplante de órgãos^(2,3).

Assim, a investigação das células Th17 e da IL-17 se tornou de especial importância em relação à DECH.

Em 1995, Yao et al. descreveram pela primeira vez a IL-17 humana, que é produzida principalmente por células Th CD4+ ativadas. Ela estimula a secreção de interleucina 6 (IL-6) e interleucina 8 (IL-8) pelos fibroblastos humanos e aumenta a expressão da molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1)⁽³⁾.

Posteriormente, os receptores de IL-17 de camundongos e humanos (IL-17RA) foram clonados; IL-17RA é considerado o receptor para IL-17 e tem elevada e distinta expressão em comparação a outros receptores de citocina^(4,5).

A família IL-17 inclui sete membros (IL-17 ou IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ou IL-25, IL-17F, e o homólogo viral vIL-17 ou ORF13), e até o presente cinco diferentes receptores foram descritos^(6).

Vários trabalhos propõem um papel para IL-17A na proteção contra bactérias e fungos extracelulares, devido a sua capacidade de recrutar neutrófilos para áreas infectadas. Todavia, logo ficou evidente que IL-17 participa na patologia de vários modelos de doença autoimune, tais como encefalomielite e artrite autoimunes^(7-10).

Porém, a grande revolução na pesquisa de IL-17 ocorreu em 2000, quando Infante-Duarte et al. propuseram que esta interleucina não fosse classificada como uma citocina derivada de Th1 ou Th2, mas como uma nova linhagem de células-T que produzem IL-17A, como é mostrado na figure 1. Este conceito modificou o paradigma já estabelecido sobre Th1-Th2, levando à definição do novo subtipo de células Th17, e ofereceu novas perspectivas para o estudo de várias doenças imunológicas e mecanismos de regulação de células-T. O subtipo de células Th17 é composto por células que secretam IL-17 e expressam o fator de transcrição órfão gama relacionado a RAR (RORγt)^(11,12).

Portanto, hoje se reconhece quatro subtipos de células Th, e cada um secreta citocinas de assinaturas distintas e expressa fatores de transcrição próprios, como mostrado resumidamente na figura 1.

A interleucina-17 e Th17 foram relacionadas à fisiopatologia de DECH em 2007⁽²⁾. Esta revisão inclui as publicações indexadas que se referem à relação de DECH com Th17 desde seu primeiro aparecimento na literatura científica.

OBJETIVO

Relatar as evidências do envolvimento de Th17 e/ou IL-17 na fisiopatologia da doença enxerto contra hospedeiro.

MÉTODOS

Este é um estudo de revisão narrativa, descritiva, e exploratória da literatura.

Foram desenvolvidas estratégias de busca na literatura usando os títulos de assuntos médicos "células Th17" e "doença enxerto contra hospedeiro" e todos os termos MeSH correlacionados, como descrito no quadro 1. Assim, estes termos foram usados para correlacionar Th17 com DECH.

O banco de dados foi consultado durante o mês de maio de 2012 no Medline usando a interface PubMed do National Center for Biotechnology Information (NCBI).

Encontramos estudos científicos publicados de 2007 a 2012. Esta busca localizou 47 artigos, dos quais 19 foram excluídos segundo os critérios de exclusão mostrados no quadro 2. Identificamos 28 artigos relevantes.

RESULTADOS

Vinte e oito artigos sobre IL-17 relacionados à DECH foram encontrados em nossa busca, e o quadro 3 resume banco de dados, autores, ano de publicação, tipo de estudo, tema principal, e país de origem para cada artigo.

Dentre esses artigos, 19 eram de pesquisa básica realizadas em modelos animais, quatro estudos clínicos, e cinco revisões.

Os 19 artigos revistos sobre DECH experimental não mostraram resultados uniformes, principalmente devido a diferentes protocolos experimentais usados para investigar a relação entre Th17 e DECH. Outras razões que explicam as discrepâncias entre os vários estudos estão relacionadas aos modelos animais usados, à inativação de diferentes genes (knockouts), ou as diferenças nos regimes de condicionamento pré-transplante. Alguns dos artigos selecionados trouxeram grandes contribuições ao campo. Por exemplo, Chen et al., 2007, discutiram o desequilíbrio entre as populações celulares pró-inflamatórias e regulatórias, e seus respectivos fenótipos no desenvolvimento de DECH. Carlson e et al. em 2008, conseguiram diferenciarcélulas Th17 in vitro, e ao infundi-las em modelo animal, demonstraram que a DECH também ocorre independente de IFNγ. Além destes, vários outros artigos serão discutidos em detalhes na próxima seção.

Os quatro estudos clínicos descreveram e estabeleceram correlações entre Th17 e IL-17 na DECH humana. Algumas evidências indiretas, como a correlação entre as proporções Th17/Treg e escores de doença, além da associação entre o número de células Th17 infundidas e a ocorrência de DECH, são dados muito importantes para o contexto clínico. O pequeno número de estudos clínicos relatados sobre este assunto é logicamente justificado pelas inerentes limitações em se conseguir amostras adequadas dos pacientes e a gravidade de sua doença.

As cinco revisões sobre o assunto resumem a pesquisa existente e analisam de forma crítica os resultados, destacando os consensos, como também os aspectos que ainda não foram esclarecidos nesta área.

DISCUSSÃO

Os 28 artigos foram agrupados segundo o enfoque principal da pesquisa relatada:

(A) Evidências de que células Th17 mediam DECH em modelos murinos da doença

Em 2008, Carlson et al., desenvolveram um protocolo para diferenciar, in vitro, células-T naive em células Th17. Os principais passos e marcadores da via de diferenciação de Th17 são mostrados na figura 2. Pelo uso de células Th17 purificadas e diferenciadas de camundongos selvagens ou de camundongos sem o gene do IFNγ (IFNγ-/-), os autores mostraram que as células Th17 podem mediar a DECH letal, independente da produção de IFNγ. Estas células desencadeiam manifestações pulmonares e cutâneas graves em camundongos⁽¹⁷⁾. A competência de Th17 para induzir a DECH foi também confirmada por Iclozan et al., 2010. Além disso, no último estudo, as células Th17 foram identificadas como sendo mais potentes que as células Th1, já que pequeno número de células Th17 agravaram a letalidade da DECH em vários receptores alogênicos, o que demonstra o potencial patológico do subtipo Th17⁽²¹⁾.

Em contraste, também em 2008, Yi et al. demonstraram que a transferência de células-T de doadores IL-17-/- para camundongos receptores exacerba a DECH aguda; a piora da doença foi associada à expansão da diferenciação de Th1 e produção de IFNγ. Observou-se também que IL-17 adicionado em pequenas doses a células IL-17-/- de doador, reduziu a frequência de células produtoras de IFNγ, resultando na mitigação da DECH aguda⁽¹⁵⁾. Diferente dos artigos anteriores, este demonstrou que a ausência de células Th17 ou de IL-17 leva ao aumento de Th1 e exacerbação de DECH, e que a administração de IL-17 pode abrandar a DECH.

Na sequência, Kappel et al., 2009⁽¹⁶⁾, demonstraram que células-T CD4 de doadores após transplante podem produzir IL-17 e IFNγ, sugerindo que estas citocinas não são mutuamente exclusivas e que uma única célula é capaz de produzir ambas. Também mostraram que IL-17 favorece o desenvolvimento de DECH quando células-T CD4 são transferidas a receptores alogênicos; entretanto, IL-17 não é necessária para o desenvolvimento de DECH quando células-T (CD3) são transferidas aos camundongos. Este artigo corrobora o de Yi et al., quando afirmam que a DECH pode ocorrer na ausência de IL-17, mas difere com respeito à contribuição de IL-17 à DECH, mostrando que IL-17 favorece a DECH em vez de proteger contra a doença. Entretanto, diferentes protocolos experimentais usados pelos autores (por exemplo, diversos regimes de condicionamento usados antes do transplante, e as populações de células usadas) podem ter contribuído para alguns dos resultados contrastantes^(15,16).

A proposta de Yu et al., 2011, é que células Th naive podem se diferenciar em Th1 e Th17 e mediar a DECH após transferência adotiva para um hospedeiro alogênico. Nos experimentos, usaram como células doadoras células-T de camundongos que tinham deficiência nos fatores de transcrição T-bet e RORγt, ou seja, as células doadoras foram incapazes de se diferenciar em células Th1 e Th17. Em vez disso, a diferenciação ocorreu em células Th2 e células-T com fenótipos regulatórios (Treg), resultando na melhora da DECH estabelecida. Também observaram a preservação do efeito enxerto contra leucemia (GVL, sigla em inglês para graft versus leukemia), que é uma resposta contra a doença original, geralmente células leucêmicas⁽³²⁾.

Um importante e conveniente ponto foi levantado por Teshima et al., 2011, que fizeram referência ao trabalho feito por Yu et al., 2011, cujos resultados demonstram que a deficiência em Tbet e RORγt é benéfica para DECH sem afetar a GVL. A questão é se a supressão da função de Th1/Th17, caso fosse considerada como abordagem terapêutica, afetaria a resistência a infecções oportunistas, que é um problema importante e conhecido no pós-transplante⁽³⁴⁾.

Em geral, todos os artigos mencionados acima, com a exceção do publicado por Yi et al.⁽¹⁵⁾, mostraram que células Th17 ou IL-17 participam no desencadeamento ou agravamento da DECH.

(B) Th17/IL-17 na patologia de DECH em órgãos específicos

Porque a DECH pode afetar diferentes órgãos, vários investigadores se concentraram no papel de Th17 em manifestações órgão-específicas da doença. Este tópico inclui vários artigos.

Mauermann et al., 2008, relataram que a transferência de medula óssea semialogênica em combinação com uma população de células-T CD4+ deficiente em IFNγ ou T-bet exacerbou a inflamação pulmonar em camundongos receptores. Em contraste, células-T CD4+ de doador selvagem mediaram inflamação mínima, e células-T CD8+ desempenharam um papel pequeno no desenvolvimento da síndrome da pneumonia idiopática (SPI). Além disso, a ausência da sinalização de IFNγ ou de IFNγ nas células do parênquima pulmonar dos receptores promoveu a expansão de células produtoras de IL-17A, aumentando assim a severidade da doença pulmonar. Em contraste, a depleção de IL-17A reduziu a gravidade da doença. Talvez, como já discutido neste artigo, a presença de IL-17A nos pulmões promova recrutamento de neutrófilos e macrófagos, agravando o quadro clínico da doença⁽¹⁴⁾. Em relação à especificidade do órgão, alguns meses depois, em 2009, Yi et al. publicaram um novo artigo⁽¹⁸⁾ onde relataram a patogênese da DECH ao envolver órgãos específicos na ativação de subtipos específicos de células Th. As células Th1 estavam envolvidas em dano intestinal e hepático, enquanto a ausência de IFNγ realçou o dano de tecido pulmonar e cutâneo relacionado às populações celulares de Th2 e Th17. Os autores descreveram uma correlação entre Th17 e dano cutâneo, sustentando que células Th17 são importantes mediadoras de DECH cutânea por causa da ativação por IL-17 de STAT3 em queratinócitos, resultando em hiperplasia epidérmica. Entretanto, não observaram um envolvimento significante de Th17 com dano pulmonar, como havia sido relatado por Mauerman et al., no artigo anterior. Ainda assim, Yi et al., consideram que Th17 possa desempenhar um papel pequeno na patogênese de pneumonia idiopática⁽¹⁸⁾.

Em um estudo anterior⁽²⁵⁾ feito antes da determinação da estrutura de IL-23, Brandon et al., relataram a inibição de Th1 no modelo murino singênico de DECH pela neutralização da cadeia p40 da citocina IL-12. Todavia, agora já se sabe que IL-23 compartilha a subunidade p40 com IL-12. Porém, ainda não está claro se a terapia com IL-12p40 bloqueou o desenvolvimento de Th1 ou Th17, ou de ambos. Portanto, Brandon et al., 2010, relataram um estudo projetado para investigar o envolvimento de Th17 na colite singênica associada à DECH (sDECH). Seus experimentos demonstraram um aumento significativo no número de células Th17 em animais com sDECH, mas o escore da doença não foi modificado pela administração de anticorpos monoclonais anti-IL-17A, levando à conclusão de que IL-12p40 tinha atuado sobre Th1 em vez de Th17 no estudo anterior, mas sem excluir um papel de Th17/IL-17 na sDECH⁽²⁵⁾.

Outra abordagem para testar se a DECH pulmonar pode se desenvolver na ausência de células Th1 usou camundongos com deficiência de T-bet como doadores de células em modelos de DECH. Concluíram que o desenvolvimento de DECH ocorre sem células Th1, e que a ausência de T-bet leva à produção aumentada de citocinas dos tipos Th17 e Th2; a fibrose pulmonar observada é realçada pela exposição à LPS. Além disso, camundongos Alo-T-bet(-/-) expostos a LPS apresentaram aumentos nos números de células Th17 e também aumentos nos níveis pulmonares de IL-17 e IL-13, seguidos de uma redução no número de células-T regulatórias⁽³⁷⁾. Nishimori et al., 2012, investigaram subtipos de Th na DECH crônica e encontraram regulação positiva das respostas de Th1, Th2, e Th17. As respostas de Th1 e Th2 passaram por regulação positiva, seguida pelas células Th17. Os pulmões e o fígado de receptores alogênicos foram infiltrados por números significativamente maiores de células Th17 em comparação com os mesmos órgãos de receptores singênicos. A redução da DECH crônica foi observada mediante o tratamento de camundongos com AM80, um retinóide que regula RAR e IL-6, fazendo a regulação negativa de Th1 e Th17. Portanto, neste modelo de DECH crônica, ambas as populações, e possivelmente Th2, participam como células efetoras, embora em momentos diferentes ao longo do curso do processo de patogênese⁽³⁸⁾.

(C) O equilíbrio entre células-T regulatórias e células Th1/Th17 em modelos murinos de DECH

Chen et al., demonstraram, em 2007, que a condição semelhante a doença autoimune, que se desenvolve na DECH, é atribuída a células-T CD4 derivadas de doador com fenótipo Th1 e Th17. Este estudo destaca a perda desequilibrada de células CD4+ CD25+ Foxp3+, conhecidas como células-T de fenótipo regulatório (Treg), associada ao aumento de secreção de citocinas pró-inflamatórias por células Th1 e Th17, levando assim ao dano tecidual patológico na DECH. Este estudo confirma as células Th1 e Th17 como importantes no desenvolvimento de DECH e reforçam o papel das Tregs como reguladores negativos desta doença. De fato, quando Tregs foram transferidas a animais primados para desenvolver a DECH, foram capazes de prevenir a doença⁽¹³⁾.

Engelhardt e Crowe (2010) sugerem em sua revisão que células Tregs e Th17 (mas não células Th1), são os principais subtipos de células-T envolvidos na DECH aguda. A hipótese deles é de que ambos subtipos são mutuamente regulados por meio do ácido retinóico, IL-6, e por células dendríticas. Outro aspecto da fisiologia destes subtipos de células-T é sua migração para linfonodos, pele, ou intestino que estão sob rígida regulação⁽²⁶⁾.

Uma excelente revisão foi publicada por Teshima et al., em 2011. Eles recapitulam os achados relativos às funções de DECH, Th17 e Treg. Com base nos dados acumulados de estudos experimentais e clínicos, os autores sugerem novas estratégias futuras para prevenção e tratamento de DECH, como a terapia por células Treg⁽³³⁾.

A melhora da DECH murina após a transferência de Tregs de células-T expandidas de cordão umbilical humano foi descrita por Yang et al., em 2012. Sua interpretação é similar àquela com o equilíbrio Treg/Th17 observado anteriormente no modelo em camundongos; o aumento em números de Tregs foi acompanhado pela diminuição nas células Th17. Entretanto, a atividade supressora de Tregs expandidas in vitro e sua eficácia na prevenção de DECH aguda ainda são pouco compreendidas⁽³⁶⁾.

Em 2012, Pan et al., apresentaram achados que também confirmam que o equilíbrio alterado entre células Th17 e Tregs contribui para vários tipos de doenças inflamatórias, incluindo a DECH aguda⁽³⁹⁾.

(D) Papel de outras citocinas na via Th17

A interleucina-21 (IL-21) favorece a diferenciação em Th1 e Th17, enquanto inibe a diferenciação de células-T regulatórias induzidas (iTregs). Bucher et al., 2009, demonstraram o papel de IL-21 na DECH. Desde então, a produção de IL-21 por células-T e sua sinalização de IL-21R são essenciais para a lesão do trato gastrintestinal e letalidade induzidas por DECH. O bloqueio de sinalização de IL-21/IL-21R foi associado a diminuição de células-T secretoras de IFNγ que infiltram a lâmina própria do cólon, com consequente diminuição do escore da doença. Estes dados demonstram que o bloqueio da sinalização de IL-21 aumenta a diferenciação em iTregs in vivo, mas não anula o efeito do enxerto contra leucemia (GVL). Além disso, também demonstraram que o bloqueio de sinalização de IL-21 não afetou a produção de perforina ou granzimas, e não teve nenhum efeito direto sobre células-T CD8⁽¹⁹⁾.

IL-23 apresenta heterodímeros que compartilham um dímero p40, mas diferem por IL-12p35 e IL-23p19. O papel de IL-23 de manter as células Th17 comprovou estar relacionado ao dímero, p19, mas não ao dímero p40. Thompson et al., 2010, usaram um modelo alogênico de camundongo doador p19-/- e demonstraram que a deficiência de p19 em transplantes de doador alogênico reduz a severidade da DECH aguda, mas aumenta os níveis de IL-17 mRNA e séricos. Estes resultados foram discutidos pelos autores, sugerindo que o efeito de p19-/- pode estar relacionado à interleucina 22 (IL-22), outra citocina produzida por células Th17⁽²⁰⁾.

Hanash et al., 2011, demonstraram no modelo murino de transplante de medula óssea que células-T de doador IL-21R knockout mediam uma forma diminuída de DECH sistêmica e gastrintestinal nos receptores de transplantes. Esta redução de DECH estava associada à expansão de células Treg do doador e com a modulação tecido-específica da função das células Th⁽³⁵⁾.

O bloqueio de sinalização de IL-6 pela administração de anticorpos monoclonais anti-receptores de IL-6 inibiu de forma pronunciada a DECH letal, como demonstrado por Noguchi et al., em 2011. Eles observaram que a administração de anti-IL-6R mAb não prejudicou as células Th1, mas as células-T que secretam simultaneamente INFγ, IL-17, e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α). Também relataram maior número de células Treg no baço dos camundongos tratados⁽³¹⁾.

(E) Papel da transdução de sinal Th17 em um modelo murino de DECH

Para estudar o desenvolvimento de DECH crônica com esclerodermia em modelos animais, Radojcic et al., 2010, usaram camundongos STAT3 knockout para anular sua sinalização. Verificaram que a ausência de STAT3 restringe a proliferação e expansão alorreativa de células-T in vivo. Embora a depleção de STAT3 não tenha prejudicado a diferenciação de células-T naive em Th1, ela promoveu a reconstituição de células Treg naturais e induzidas⁽²²⁾.

A ativação sequencial das vias de sinalização durante a DECH é o principal assunto do artigo de Ma et al., 2011, que analisou a ativação inicial de STAT1 e STAT3 sustentado pelo fato de que a ativação inicial de STAT3 em células-T esplênicas é acompanhada pela secreção sistêmica de IL-17 em animais com DECH. Os autores demonstraram que pSTAT1 aumenta nas fases inicias de DECH, não apenas em células/linfócitos do baço, mas também no fígado e cólon; enquanto pSTAT3 aumenta nas fases iniciais e persiste durante o desenvolvimento de DECH. Entretanto, estudos futuros são necessários para dissecar o papel funcional das STAT1 e STAT3 e sua comunicação durante a DECH⁽³⁰⁾.

(F) Estudos clínicos relacionados a Th17 e DECH humana

Dlubek et al., 2010, investigaram a presença de células produtoras de IL-17 em células mononucleares de sangue periférico (CMSP) de pacientes após transplante de célula-tronco hematopoiética. Todos os pacientes apresentaram aumento de células produtoras de IL-17 durante a reconstituição hematopoiética quando comparados a indivíduos sadios. Entretanto, oito pacientes desenvolveram DECH aguda, demonstrando proporções menores de células CD4 produtoras de IL-17 no dia da DECH aguda em comparação com as medidas iniciais. O autor propôs como uma explicação que essas células produtoras de IL-17 teriam migrado para os tecidos afetados durante as manifestações clínicas de DECH. Entretanto, neste estudo, não há evidências da presença de células IL-17 no tecido⁽²³⁾.

Broady et al., 2010, estudaram o sangue e a pele de pacientes com DECH aguda. Mesmo tendo encontrado um número aumentado de células IL-17 durante a reconstituição imunológica, essas células desapareceram da circulação em pacientes com DECH aguda. Todavia, as células Th17 não migraram para a pele, já que não estavam aumentadas na pele de pacientes com DECH em comparação com controles sadios. Porém, houve um número significativo de células-T produtoras de IFNγ nesses locais da pele quando comparados aos controles. Estes dados sustentam o antigo paradigma de que células produtoras de INFγ nos tecidos são os principais perpetradores da DECH aguda. Entretanto, os autores investigaram apenas a pele destes pacientes, mas não examinaram outros tecidos quanto à presença de células Th17⁽²⁴⁾.

O estudo feito por Ratajczak et al., 2011, incluiu 96 biópsias de pacientes com DECH. Investigaram pacientes com DECH gastrintestinal e cutânea, e a razão Th17/Treg se correlacionou tanto com o diagnóstico clínico quanto com a gravidade da doença, de acordo com a avaliação de grau patológico. Eles concluíram que células Th17 na DECH gastrintestinal e cutânea não estavam associadas a gravidade do dano tecidual, mas que a quantificação in situ da razão Th17/Treg foi um marcador específico para DECH humana. Os autores também relataram as limitações da pesquisa inerentes a estudos em humanos. Tinham biópsias de apenas uma avaliação de cada paciente, e isso não pôde excluir a presença de células Th17 no início das manifestações clínicas de DECH⁽²⁸⁾.

Os aloenxertos de 41 pacientes foram analisados quanto a células-T produtoras de IL-17 no início de DECH aguda por Zhao et al., 2011. Este grupo investigou pacientes que foram submetidos a transplantes de células progenitoras do sangue periférico mobilizadas pelo fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e preparados com G-CSF para transplante de medula óssea. Os resultados indicam que pacientes que receberam doses maiores de células Th17, medula óssea primada por G-CSF, ou uma dose maior de células Tc17 em células progenitoras mobilizadas de sangue periférico apresentavam uma incidência maior de DECH aguda⁽²⁹⁾.

Serody e Hill, 2012, concluem em sua revisão que embora pouco se saiba sobre a contribuição de IL-17A para DECH, a geração de IL-17A é aumentada pelo uso de enxertos mobilizados por G-CSF, e isso se correlaciona com a incidência da doença⁽⁴⁰⁾.

Finalmente, na revisão de literatura, Paczesny et al., 2010, salientam a inevitabilidade de desenvolvimento computacional robusto e ferramentas matemáticas para organizar todos os dados experimentais emergentes em um modelo de múltiplos estágios que correlacione as interações moleculares intracelulares com comportamento intercelular tendo como alvo os órgãos⁽²⁷⁾.

CONCLUSÕES

Mesmo com controvérsias, nos estudos experimentais e clínicos revisados neste artigo há evidências de que as células Th17 estejam implicadas na fisiopatologia da DECH aguda e crônica. Ainda assim, a contribuição detalhada de Th17 para DECH ou para a razão Th17/Treg não foi completamente esclarecida por esses estudos. Estas questões devem ser mais investigadas, de modo a contribuir para o desenvolvimento de novas terapias nesse campo.

AGRADECIMENTOS

Somos gratos à Fundação de Amparo a Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e à Sociedade Beneficente Israelita Brasileira Albert Einstein (SBIBAE) pelo seu apoio.

REFERÊNCIAS

• 1.   Hill GR, Crawford JM, Cooke KJ, Brinson YS, Pan L, Ferrara JL. Total body irradiation and acute graft versus host disease. The role of gastrointestinal damage and inflammatory cytokines. Blood. 1997;90(8):3204-13.
• 2.   Vanaudenaerde BM, Dupont LJ, Wuyts WA, Verbeken EK, Meyts I, Bullens DM, et al. The role of interleukin-17 during acute rejection after lung transplantation. Eur Respir J. 2006;27(4):779-87.
• 3.   Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, et al. Cutting edge: Human IL-17: A novel cytokine derived from T-cells. J Immunol. 1995;155(12):5483-6.
• 4.   Yao Z, Fanslow WC, Seldin MF, Rousseau A-M, Painter SL, Comeau MR, et al. Herpesvirus saimiri encodes a new cytokine, IL-17, which binds to a novel cytokine receptor. Immunity. 1995;3(6):811-821.
• 5.   Yao Z, Spriggs MK, Derry JMJ, Strockbine L, Park LS, VandenBos T, et al. Molecular characterization of the human interleukin-17 receptor. Cytokine. 1999;9(11):794-800.
• 6.   Ye P, Rodriguez FH, Kanaly S, Stocking KL, Schurr J, Schwarzenberger P, et al. Requirement of interleukin 17 receptor signaling for lung CXC chemokine and granulocyte colony-stimulating factor expression, neutrophil recruitment, and host defense. J Exp Med. 2001;194(4):519-27.
• 7.   Ye P, Garvey PB, Zhang P, Nelson S, Bagby G, Summer WR, et al. Interleukin-17 and lung host defense against Klebsiella pneumoniae infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2001;25(3):335-40.
• 8.   Weaver CT, Hatton RD, Mangan PR, Harrington LE. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T-cell lineages. Annu Rev Immunol. 2007; 25:821-52.
• 9.   Marti L, Golmia R, Golmia AP, Paes AT, Guilhen DD, Moreira-Filho CA, et al. Alterations in cytokine profile and dendritic cells subsets in peripheral blood of rheumatoid arthritis patients before and after biologic therapy. Ann N Y Acad Sci. 2009;1173:334-42.
• 10. Loong CC, Hsieh HG, Lui WY, Chen A, Lin CY. Evidence for the early involvement of interleukin 17 in human and experimental renal allograft rejection. J Pathol. 2002;197(3):322-32.
• 11. Infante-Duarte C, Horton HF, Byrne MC, Kamradt T. Microbial lipopeptides induce the production of IL-17 in Th cells. J Immunol. 2000;165(11):6107-15.
• 12. Ghilardi N, Ouyang W. Targeting the development and effector functions of TH17 cells. Semin Immunol. 2007;19(6):383-93.
• 13. Chen X, Vodanovic-Jankovic S, Johnson B, Keller M, Komorowski R, Drobyski WR. Absence of regulatory T-cell control of TH1 and TH17 cells is responsible for the autoimmune-mediated pathology in chronic graft-versus-host disease. Blood. 2007;110(10):3804-13.
• 14. Mauermann N, Burian J, von Garnier C, Dirnhofer S, Germano D, Schuett C, et al. Interferon-gamma regulates idiopathic pneumonia syndrome, a Th17+CD4+ T-cell-mediated graft-versus-host disease. Am J Respir Crit Care Med. 2008;178(4):379-88.
• 15. Yi T, Zhao D, Lin CL, Zhang C, Chen Y, Todorov I, et al. Absence of donor Th17 leads to augmented Th1 differentiation and exacerbated acute graft-versus-host disease. Blood. 2008;112(5):2101-10.
• 16. Kappel LW, Goldberg GL, King CG, Suh DY, Smith OM, Ligh C, et al. IL-17 contributes to CD4-mediated graft-versus-host disease. Blood. 2009;113(4): 945-52.
• 17. Carlson MJ, West ML, Coghill JM, Panoskaltsis-Mortari A, Blazar BR, Serody JS. In vitro-differentiated Th17 cells mediate lethal acute graft-versus-host disease with severe cutaneous and pulmonary pathologic manifestations. Blood. 2009;113(6):1365-74.
• 18. Yi T, Chen Y, Wang L, Du G, Huang D, Zhao D, et al. Reciprocal differentiation and tissue-specific pathogenesis of Th1, Th2, and Th17 cells in graft-versus-host disease. Blood. 2009;114(14):3101-12.
• 19. Bucher C, Koch L, Vogtenhuber C, Goren E, Munger M, Panoskaltsis-Mortari A, et al. IL-21 blockade reduces graft-versus-host disease mortality by supporting inducible T regulatory cell generation. Blood. 2009;114(26):5375-84.
• 20. Thompson JS, Chu Y, Glass JF, Brown SA. Absence of IL-23p19 in donor allogeneic cells reduces mortality from acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2010;45(4):712-22.
• 21. Iclozan C, Yu Y, Liu C, Liang Y, Yi T, Anasetti C, et al. T helper 17 cells are sufficient but not necessary to induce acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(2):170-8.
• 22. Radojcic V, Pletneva MA, Yen HR, Ivcevic S, Panoskaltsis-Mortari A, Gilliam AC, et al. STAT3 signaling in CD4+ T-cells is critical for the pathogenesis of chronic sclerodermatous graft-versus-host disease in a murine model. J Immunol. 2010;184(2):764-74.
• 23. Dlubek D, Turlej E, Sedzimirska M, Lange J, Lange A. Interleukin-17-producing cells increase among CD4+ lymphocytes before overt manifestation of acute graft-versus-host disease. Transplant Proc. 2010;42(8):3277-9.
• 24. Broady R, Yu J, Chow V, Tantiworawit A, Kang C, Berg K, et al. GVHD is associated with the expansion of tissue-localized Th1 and not Th17 cells. Blood. 2010;116(25):5748-51.
• 25. Brandon JA, Jennings CD, Kaplan AM, Bryson JS. Development of a T(H)17 immune response during the induction of murine syngeneic graft-versus-host disease. Cytokine. 2010;52(3):265-73.
• 26. Engelhardt BG, Crowe JE Jr. Homing in on acute graft vs host disease: tissue-specific T regulatory and Th17 cells. Jr.Curr Top Microbiol Immunol. 2010;341:121-46.
• 27. Paczesny S, Hanauer D, Sun Y, Reddy P. New perspectives on the biology of acute GVHD. Bone Marrow Transplant. 2010;45(1):1-11.
• 28. Ratajczak P, Janin A, Peffault de Latour R, Leboeuf C, Desveaux A, Keyvanfar K, et al. Th17/Treg ratio in human graft-versus-host disease. Blood. 2010; 116(7):1165-71.
• 29. Zhao XY, Xu LL, Lu SY, Huang XJ. IL-17-producing T-cells contribute to acute graft-versus-host disease in patients undergoing non-manipulated blood and marrow transplantation. Eur J Immunol. 2011;41(2):514-26.
• 30. Ma HH, Ziegler J, Li C, Sepulveda A, Bedeir A, Grandis J, Lentzsch S, Mapara MY. Sequential activation of inflammatory signaling pathways during graft-versus-host disease (GVHD): early role for STAT1 and STAT3. Cell Immunol. 2011;268(1):37-46.
• 31. Noguchi D, Wakita D, Ohkuri T, Tajima M, Chamoto K, Kitamura H, et al. Blockade of IL-6-signaling inhibits the pathogenesis of CD4+ T-cell-mediated lethal graft-versus-host reaction against minor histocompatibility antigen. Immunol Lett. 2011;136(2):146-55.
• 32. Yu Y, Wang D, Liu C, Kaosaard K, Semple K, Anasetti C, et al. Prevention of GVHD while sparing GVL effect by targeting Th1 and Th17 transcription factor T-bet and RORgt. Blood. 2011;118(18):5011-20.
• 33. Teshima T. Th1 and Th17 join forces for acute GVHD. Blood. 2011;118(18):4765-7.
• 34. Teshima T, Maeda Y, Ozaki K. Regulatory T-cells and IL-17-producing cells in graft-versus-host disease. Immunotherapy. 2011;3(7):833-52.
• 35. Hanash AM, Kappel LW, Yim NL, Nejat RA, Goldberg GL, Smith OM, et al. Abrogation of donor T-cell IL-21 signaling leads to tissue-specific modulation of immunity and separation of GVHD from GVL. Blood. 2011;118(2): 446-55.
• 36. Yang J, Fan H, Hao J, Ren Y, Chen L, Li G, et al. Amelioration of acute graft-versus-host disease by adoptive transfer of ex vivo expanded human cord blood CD4+CD25+ fork head box protein 3+ regulatory T-cells is associated with the polarization of Treg/Th17 balance in a mouse model. Transfusion. 2012;52(6):1333-47.
• 37. Gowdy KM, Nugent JL, Martinu T, Potts E, Snyder LD, Foster WM, et al. Protective role of T-bet and Th1 cytokines in pulmonary graft-versus-host disease and peribronchiolar fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 46(2):249-56.
• 38. Nishimori H, Maeda Y, Teshima T, Sugiyama H, Kobayashi K, Yamasuji Y, et al., Tanimoto M. Synthetic retinoid Am80 ameliorates chronic graft-versus-host disease by down-regulating Th1 and Th17. Blood. 2012;119(1):285-95.
• 39. Pan B, Zeng L, Cheng H, Song G, Chen C, Zhang Y, et al. Altered balance between Th1 and Th17 cells in circulation is an indicator for the severity of murine acute GVHD. Immunol Lett. 2012;142(1-2):48-54.
• 40. Serody JS, Hill GR. The IL-17 differentiation pathway and its role in transplant outcome. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(1 Suppl):S56-61.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Jul 2013
• Data do Fascículo
  Jun 2013

Histórico

• Recebido
  27 Ago 2012
• Aceito
  27 Abr 2013