Resumos
A doença renal crônica (DRC) caracteriza-se pela redução progressiva da filtração glomerular e/ou presença de proteinúria, e subsequente retenção progressiva de compostos orgânicos, denominados toxinas urêmicas. Nas últimas décadas, um grande número destes compostos foi identificado, assim como seus efeitos adversos no organismo, sobretudo no sistema cardiovascular. Nesta revisão, apresentamos a classificação das toxinas urêmicas, proposta pelo grupo europeu de estudo em toxinas urêmicas (EUTox), e discutiremos os efeitos de algumas das principais toxinas, como ADMA, fosfato, FGF-23, PTH, AGEs, indoxil sulfato e para-cresil sulfato. Além disso, abordaremos as principais estratégias terapêuticas para aumentar a remoção das toxinas urêmicas por métodos convectivos e/ou adsortivos; e para diminuir a produção e absorção intestinal dessas toxinas por meio de intervenções dietéticas e farmacológicas, respectivamente. A compreensão de que múltiplas toxinas contribuem para a uremia expõe a necessidade de novos alvos-terapêuticos, com potencial impacto positivo na progressão da DRC e na sobrevida dos pacientes.
diálise; doenças cardiovasculares; falência renal crônica; uremia
Chronic kidney disease is characterized by a progressive reduction of glomerular filtration rate and/or the appearance of proteinuria, and subsequently the progressive retention of organic waste compounds called uremic toxins (UT). Over the last decades, a large number of such compounds have been identified and their effects on organs and tissues, especially the cardiovascular system, has been demonstrated. In this review, we present the current classification of UT, as proposed by the EUTox Group, and the effects of some of the probably most important UTs, such as phosphate, FGF-23, PTH, AGEs, indoxyl sulfate and para-cresyl sulfate. We provide an overview on therapeutic approaches aimed to increase their extracorporeal removal via convective and/or adsorptive strategies and to lower their intestinal production/ absorption via dietetic and pharmacological interventions. The recognition that multiple toxins contribute to the uremia supports the need for new therapeutic targets, with a potentially positive impact on CKD progression and survival.
cardiovascular diseases; dialysis; kidney failure, chronic; uremia
Introdução
Nas últimas duas décadas, tem havido interesse renovado na síndrome urêmica e seu
impacto negativo sobre os pacientes com doença renal crônica (DRC). A síndrome é
principalmente causada pela diminuição progressiva da função renal, que leva a
um acúmulo de resíduos orgânicos.11. Meyer TW, Hostetter TH. Uremia. N Engl J Med 2007;357:1316- 25.
PMID: 17898101 DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra071313
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Esses
resíduos, nem todos identificados até o momento, são chamados de "toxinas
urêmicas" ou "solutos de retenção urêmica". Sob condições normais, estes são
excretados pelos rins. Assim, suas concentrações aumentam gradualmente com o
progresso da DRC, interagindo negativamente com as várias funções biológicas. O
espectro clínico deste fenômeno fisiopatológico é geralmente conhecido como
uremia (literalmente, "urina no sangue") e, atualmente, é mais frequentemente
concebido como estado urêmico.22. Vanholder R. Uremic toxins. Nephrologie
2003;24:373-6.,33. Glassock RJ. Uremic toxins: what are they? An integrated overview
of pathobiology and classification. J Ren Nutr 2008;18:2-6. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2007.10.003
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A primeira publicação nesta área é de 1877,44. Mahomed FA. On the Pathology of Uraemia and the Socalled Uraemic
Convulsions. Br Med J 1877;2:10-2. DOI:
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e pouco se sabia a respeito da natureza das toxinas urêmica antes
da introdução da hemodiálise (HD) na prática clínica na década de 60. O conceito
de toxinas urêmicas foi assim desenvolvido naquela época, e sua identificação e
atividades biológicas foram ativamente investigadas posteriormente por um
pequeno número de grupos de pesquisa (Man and Funck-Brentano na
França, Bergström na Suécia, etc.). Estas atividades de investigação levou à
hipótese da "molécula média".55. Man NK, Terlain B, Paris J, Werner G, Sausse A, Funck-Brentano
JL. An approach to "middle molecules" identification in artificial kidney
dialysate, with reference to neuropathy prevention. Trans Am Soc Artif Intern
Organs 1973;19:320-4.,66. Babb AL, Johansen PJ, Strand MJ, Tenckhoff H, Scribner BH.
Bi-directional permeability of the human peritoneum to middle molecules. Proc
Eur Dial Transplant Assoc 1973;10:247-62. No entanto, os
estudos nesta área foram interrompidos subsequentemente porque não se conseguiu
demonstrar, de forma convincente, o seu papel na síndrome urêmica naquela época.
O tópico ressurgiu, mais tarde, no início dos anos 90, pelo grupo de nefrologia
de Gent, Bélgica (Ringoir, Vanholder). Eles foram capazes de fornecer novas
evidências, cientificamente comprovadas, a favor da atividade biológica de
várias toxinas urêmicas. Finalmente, em 1999, o grupo de Vanholder, juntamente
com outros pesquisadores na Europa, lançou o Grupo de Trabalho Europeu em
Toxinas Urêmicas (EUTox), o que contribuiu substancialmente para a aceitação do
conceito e da demonstração do papel das toxinas urêmicas. Posteriormente, a
idéia foi disseminada em todo o mundo, refletindo um aumento notável de estudos
publicados dedicados a este campo.
De acordo com o EUTox, um composto pode ser considerado como toxina urêmica
quando compatível com um postulado - semelhante ao postulado de Koch, e
modificado por Massry e colaboradores em 1977 (Tabela 1).33. Glassock RJ. Uremic toxins: what are they? An integrated overview
of pathobiology and classification. J Ren Nutr 2008;18:2-6. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2007.10.003
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,77. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argilés A, Baurmeister U,
Brunet P, et al.; European Uremic Toxin Work Group (EUTox). Review on uremic
toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney
Int 2003;63:1934-43. PMID: 12675874 No momento, existem 152 solutos listados
no banco de dados EUTox (http://eutoxdb.odeesoft.com/index.php) e, certamente, pode-se
esperar um aumento deste número nos próximos anos.
Exigências para um dado composto ser considerado toxina urêmica44. Mahomed FA. On the Pathology of Uraemia and the Socalled Uraemic Convulsions. Br Med J 1877;2:10-2. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.2.862.10
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A identificação adequada de novos compostos que preencham os critérios de toxinas urêmicas têm pelo menos três implicações principais: em primeiro lugar, ser capaz de explorar os mecanismos fisiopatológicos desconhecidos da síndrome urêmica; em segundo lugar, usar uma toxina urêmica específica como biomarcador de um processo fisiopatológico específico na DRC e, em terceiro lugar, explorar intervenções clínicas voltadas para modular os níveis totais de toxinas urêmicas no corpo/plasma.
Toxinas urêmicas podem ser classificados de acordo com suas características físico-químicas e remoção por diálise para as 3 classes seguintes:
-
Pequenos, solúveis em água: compostos com um peso molecular máximo (PM) de 500 Daltons (Da). As principais moléculas deste grupo incluem uréia, creatinina e guanidinas, que são facilmente removidas por diálise. Estas não têm necessariamente efeitos tóxicos.
-
Toxinas de tamanho médio: compostos de PM moderadamente elevados (> 500 Da), tendo a microglobulina-β2e a leptina como protótipos. Eles só podem ser removidos por membranas de diálise com poros grandes o suficiente para permitir a sua passagem. Muitos destes compostos são peptídeos. Eles afetam um grande número de órgãos e sistemas.
-
Compostos ligados a proteínas: Eles são geralmente de baixo PM. Os protótipos deste grupo são fenóis e indóis. Eles exercem uma variedade de efeitos tóxicos e são difíceis de remover por diálise.
Um grande número de toxinas urêmicas têm efeitos deletérios em vários órgãos e tecidos do corpo, sobretudo o sistema cardiovascular (Figura 1). Os mecanismos fisiopatológicos envolvidos são complexos e longe de estarem plenamente compreendidos. Eles incluem estresse oxidativo reativo, inflamação, glicação de proteínas e transdiferenciação celular. Nesta revisão, são apresentados os principais grupos de protótipos de toxinas, com base em características físico-químicas, efeitos clínicos e intervenções atuais ou potenciais que visam modular a sua concentração por meio de métodos de remoção extracorpórea e/ou abordagens farmacológicas capazes de se opor a seus efeitos tóxicos.
Pequenos compostos solúveis em água
Guanidinas
Um grupo importante de pequenos compostos solúveis em água é constituído
por compostos de guanidina - metabolitos da L-arginina, há muito
conhecidos por seus efeitos neurotóxicos.88. D'Hooge R, Pei YQ, Marescau B, De Deyn PP. Convulsive action and
toxicity of uremic guanidino compounds: behavioral assessment and relation to
brain concentration in adult mice. J Neurol Sci 1992;112:96-105. PMID: 1469446
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/0022-510X(92)90138-B
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Existem três tipos de resíduos metilados de arginina:
monometil arginina (MMA); dimetilarginina simétrica (SDMA) e
dimetilarginina assimétrica (ADMA), sendo este último o mais abundante.
Vários estudos têm demonstrado um aumento dos níveis séricos de ADMA na
DRC, que pode ser particularmente relevante para a presença de
proteinúria nefrótica, embora tenha sido descoberto que a sua correlação
com a taxa de filtração glomerular (TFG) é fraca.99. Eloot S, Schepers E, Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S, Van
Biesen W, et al. Estimated glomerular filtration rate is a poor predictor of
concentration for a broad range of uremic toxins. Clin J Am Soc Nephrol
2011;6:1266-73. DOI: http://dx.doi.org/10.2215/CJN.09981110
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,1010. Kielstein JT, Böger RH, Bode-Böger SM, Frölich JC, Haller H,
Ritz E, et al. Marked increase of asymmetric dimethylarginine in patients with
incipient primary chronic renal disease. J Am Soc Nephrol
2002;13:170-6. Inicialmente, pensava-se que este aumento havia sido o
resultado de menor depuração renal. Contudo, estudos posteriores
sugeriram que o aumento foi devido tanto à síntese aumentada quanto ao
reduzido catabolismo destes compostos.1111. Baylis C. Nitric oxide deficiency in chronic kidney disease. Am
J Physiol Renal Physiol 2008;294:F1-9. PMID: 17928410 Embora guanidina e uréia sejam estruturalmente
semelhantes, o volume de distribuição do primeiro é significativamente
maior, o que resulta numa redução na eficiência de remoção por
procedimentos de diálise.1212. Eloot S, van Biesen W, Dhondt A, de Smet R, Marescau B, De Deyn
PP, et al. Impact of increasing haemodialysis frequency versus haemodialysis
duration on removal of urea and guanidino compounds: a kinetic analysis. Nephrol
Dial Transplant 2009;24:2225-32. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp059
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ADMA tem sido associada à disfunção endotelial. Em 1992, Vallence e
colaboradores1313. Vallance P, Leone A, Calver A, Collier J, Moncada S. Endogenous
dimethylarginine as an inhibitor of nitric oxide synthesis. J Cardiovasc
Pharmacol 1992;20:S60-2. PMID: 1282988 DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/00005344-199204002-00018
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identificaram
MMA e ADMA como inibidores endógenos da sintase do óxido nítrico (eNOS).
No entanto, a concentração intracelular de MMA é muito pequena, enquanto
que a ADMA é a mais abundante inibidora de eNOS. ADMA foi ainda
associada à doença cardiovascular (DCV) e mortalidade, tanto na
população em geral quanto nos pacientes com DRC desde então.1414. Böger RH, Bode-Böger SM, Szuba A, Tsao PS, Chan JR, Tangphao O,
et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial
dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998;98:1842-7. PMID:
9799202,1515. Zoccali C, Bode-Böger S, Mallamaci F, Benedetto F, Tripepi G,
Malatino L, et al. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and
mortality in patients with end-stage renal disease: a prospective study. Lancet
2001;358:2113-7. PMID: 11784625 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(01)07217-8
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SDMA, a contrapartida estrutural da ADMA, foi considerada inerte até
recentemente. No entanto, é atualmente reconhecida como agente
pró-inflamatório e pró-oxidante.1616. Bode-Böger SM, Scalera F, Kielstein JT, Martens-Lobenhoffer J,
Breithardt G, Fobker M, et al. Symmetrical dimethylarginine: a new combined
parameter for renal function and extent of coronary artery disease. J Am Soc
Nephrol 2006;17:1128-34. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2005101119
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,1717. Schepers E, Barreto DV, Liabeuf S, Glorieux G, Eloot S, Barreto
FC, et al. Symmetric dimethylarginine as a proinflammatory agent in chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2374- 83. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.01720211
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Diferentemente da ADMA, a SDMA demonstrou ser capaz de aumentar as
expressões de TNF-α e interleucina-6 (IL-6), aumentar a ativação de
NFkB, na linha celular monocítica humana THP-1. Conjuntamente com esta
dados in vitro, a SDMA tem sido associada a marcadores
inflamatórios, incluindo o TNF-α e a IL-6, em pacientes pré-diálise em
diferentes fases da DRC.1717. Schepers E, Barreto DV, Liabeuf S, Glorieux G, Eloot S, Barreto
FC, et al. Symmetric dimethylarginine as a proinflammatory agent in chronic
kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2374- 83. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.01720211
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Ácido úrico
O ácido úrico (PM: 168 Da) é considerado uma toxina urêmica - há um
considerável conjunto de evidências que sugerem que concentrações
suprafisiológicas de ácido úrico têm efeitos deletérios sobre os rins e
sobre o sistema cardiovascular. Na DRC, fatores como TFG reduzida,
aumento da resistência vascular renal e coexistente resistência à
insulina, bem como a utilização de diuréticos podem levar a
hiperuricemia - definida como acúmulo de ácido úrico no soro para além
do seu ponto de solubilidade em água (6,8 mg/dL).1818. Jalal DI, Chonchol M, Chen W, Targher G. Uric acid as a target
of therapy in CKD. Am J Kidney Dis 2013;61:134-46. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2012.07.021
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Outros fatores, como dieta rica em
purina/proteína, consumo de álcool e alta rotatividade de células também
podem contribuir para aumentar a sua concentração sérica.
Classicamente, a hiperuricemia pode levar a hiperuricosúria e deposição
de cristais de ácido úrico nos rins, aumentando o risco de nefrolitíase,
inflamação renal e diminuição da taxa de filtração glomerular por
obstrução intraluminal e aumento da concentração de ácido úrico no
tecido renal.1919. Umekawa T, Chegini N, Khan SR. Increased expression of monocyte
chemoattractant protein-1 (MCP-1) by renal epithelial cells in culture on
exposure to calcium oxalate, phosphate and uric acid crystals. Nephrol Dial
Transplant 2003;18:664-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfg140
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfg140...
,2020. Spencer HW, Yarger WE, Robinson RR. Alterations of renal
function during dietary-induced hyperuricemia in the rat. Kidney Int
1976;9:489-500. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.1976.63
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Por outro lado, efeitos
não-cristal dependentes do ácido úrico têm sido propostos, mas esta
continua a ser uma questão de debate. Embora o ânion urato - a forma
predominante de ácido úrico em pH fisiológico, há muito considerado um
poderoso antioxidante em concentrações fisiológicas, dados experimentais
mostraram que em concentrações mais elevadas este ânion pode levar à
disfunção endotelial, aumento da produção de citocinas sistêmicas,
ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e por último, e não
menos importante, lesões glomerulares.2121. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S,
et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and
cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41:1183-90.
No ambiente clínico, estudos observacionais relataram resultados
conflitantes. No Estudo de Saúde Cardiovascular, não foi observada
associação entre o nível de ácido úrico plasmático e a incidência de
DRC.2222. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, Newman AB, Siscovick
DS, et al. Relationship of uric acid with progression of kidney disease. Am J
Kidney Dis 2007;50:239-47. PMID: 17660025 DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.05.013
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2007.05...
Da mesma forma, no
grupo de pacientes do Estudo MDRD, não foi relatado que o ácido úrico
seria um fator de risco independente para a progressão da DRC.2323. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck GJ, Kusek JW, et al.
Uric acid and long-term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis 2009;53:796-803. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.12.021
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2008.12...
Em contraste, Hsu e
colaboradores avaliaram uma coorte de 177.570 participantes acompanhados
ao longo de 25 anos e descobriram que os elevados níveis plasmáticos de
ácido úrico foram independentemente associados a um risco aumentado de
DRC em estágio terminal (DRCT).2424. Hsu CY, Iribarren C, McCulloch CE, Darbinian J, Go AS. Risk
factors for end-stage renal disease: 25-year follow-up. Arch Intern Med
2009;169:342-50. PMID: 19237717 DOI:
http://dx.doi.org/10.1001/archinternmed.2008.605
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Uma hipótese para explicar essas aparentes incoerências é que a
depuração do ácido úrico está prejudicada na DRC, que por sua vez pode
atuar como um fator confundente.2121. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis J, Watanabe S,
et al. Is there a pathogenetic role for uric acid in hypertension and
cardiovascular and renal disease? Hypertension 2003;41:1183-90. Levando-se em consideração os estudos de intervenção que
visam diminuir os níveis séricos de ácido úrico na DRC, os resultados,
embora promissores,2525. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Ruiz-Caro C, Ampuero
J, Rincón A, et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.01580210
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não são
relevantes o suficiente para recomendar sistematicamente o alopurinol
como uma terapia para interromper ou reduzir a progressão da DRC.
Fosfato inorgânico (Pi)
Os mecanismos de regulação responsáveis pela homeostase do Pi, tais como
a vitamina D 1,25(OH)2, o hormônio da paratireóide (PTH) e o
fator de crescimento de fibroblastos-23 (FGF23), em conjunto com o
Klotho,2626. Uribarri J. Phosphorus homeostasis in normal health and in
chronic kidney disease patients with special emphasis on dietary phosphorus
intake. Semin Dial 2007;20:295-301. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.2007.00309.x
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são prejudicados na
DRC. A Sobrecarga de Pi pode ocorrer no início do curso da DRC, enquanto
a hiperfosfatemia só aparece quando a TFG cai abaixo de 30 ml/min/1,73
m2 de superfície corporal.2727. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA,
et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in
patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early
kidney disease. Kidney Int 2007;71:31-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002009
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Quando a DRC progride e se faz necessário tratar com
diálise, o balanço positivo do Pi se torna mais pronunciado devido à
perda de função renal (i) e à remoção insuficiente por hemodiálise
convencional (HD) (ii) ou diálise peritoneal (DP) (Tabela 2). Uma discussão detalhada
da homeostase do Pi e sobre o tratamento da hiperfosfatemia podem ser
encontradas em outros lugares.2626. Uribarri J. Phosphorus homeostasis in normal health and in
chronic kidney disease patients with special emphasis on dietary phosphorus
intake. Semin Dial 2007;20:295-301. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.2007.00309.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.20...
,2828. Barreto FC, de Oliveira RA, Oliveira RB, Jorgetti V.
Pharmacotherapy of chronic kidney disease and mineral bone disorder. Expert Opin
Pharmacother 2012;12:2627-40. DOI:
http://dx.doi.org/10.1517/14656566.2011.626768
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A hiperfosfatemia tem sido classicamente vinculada à patogênese do
hiperparatiroidismo secundário (HPTs).2929. Sampaio EA, Lugon JR, Barreto FC. Fisopatologia do
hiperparatireoidismo secundário J Bras Nefrol 2008;30:6-10. Além disso, desde o final da década de 90, o papel do Pi
em complicações cardiovasculares relacionadas à uremia e mortalidade tem
ganhado interesse cada vez maior. Vários estudos de observação mostraram
uma associação entre a hiperfosfatemia e a mortalidade global e
cardiovascular, tanto em pacientes em diálise quanto naqueles em
pré-diálise.3030. Block GA, Hulbert-Shearon TE, Levin NW, Port FK. Association of
serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic
hemodialysis patients: a national study. Am J Kidney Dis 1998;31:607-17. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/ajkd.1998.v31.pm9531176
http://dx.doi.org/10.1053/ajkd.1998.v31....
,3131. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, Patterson DJ, Seliger SL,
Young B, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among people with
chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol 2005;16:520-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2004070602
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A
calcificação vascular (CV) tem sido proposta como um dos possíveis
mecanismos de associação entre hiperfosfatemia e mortalidade. Estudos
in vitro demonstraram que o Pi penetra as células
do músculo liso vascular (CMLV) através do co-transportador tipo III de
sódio e fosfato (Pit-1), ativar os genes Cbfa-1/Runx-2 e, assim,
promover a transdiferenciação das CMLV em células semelhantes a
osteoblastos/osteocondrócitos.3232. Giachelli CM. Vascular calcification: in vitro evidence for the
role of inorganic phosphate. J Am Soc Nephrol 2003;14:S300-4. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000081663.52165.66
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000081...
Apesar de estudos em animais terem demonstrado claramente
que a redução do Pi plasmático pode diminuir a progressão da CV,3333. Phan O, Ivanovski O, Nguyen-Khoa T, Mothu N, Angulo J,
Westenfeld R, et al. Sevelamer prevents uremia-enhanced atherosclerosis
progression in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation 2005;112:2875-82.
PMID: 16267260 DOI:
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA105.541854
http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA...
,3434. Phan O, Ivanovski O, Nikolov IG, Joki N, Maizel J, Louvet L, et
al. Effect of oral calcium carbonate on aortic calcification in apolipoprotein
E-deficient (apoE-/-) mice with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant
2008;23:82-90. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfm699
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfm699...
isto ainda precisa ser confirmado por estudos
clínicos adequados em pacientes com DRC.3535. Barreto DV, Barreto Fde C, de Carvalho AB, Cuppari L, Draibe SA,
Dalboni MA, et al. Phosphate binder impact on bone remodeling and coronary
calcification-results from the BRiC study. Nephron Clin Pract 2008;110:c273-83.
DOI: http://dx.doi.org/10.1159/000170783
http://dx.doi.org/10.1159/000170783...
,3636. Chertow GM, Burke SK, Raggi P; Treat to Goal Working Group.
Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in
hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:245-52. DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00434.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.20...
Mais recentemente, o papel do Pi como uma potencial toxina cardiovascular
recebeu suporte adicional. Vários estudos observacionais têm sugerido
que elevados níveis de Pi, mesmo dentro do intervalo da normalidade,
podem estar associados a um risco aumentado de incidência de DCV,3737. Dhingra R, Sullivan LM, Fox CS, Wang TJ, D'Agostino RB Sr,
Gaziano JM, et al. Relations of serum phosphorus and calcium levels to the
incidence of cardiovascular disease in the community. Arch Intern Med
2007;167:879-85. PMID: 17502528 DOI:
http://dx.doi.org/10.1001/archinte.167.9.879
http://dx.doi.org/10.1001/archinte.167.9...
hipertrofia ventricular esquerda
(HVE) e aumento do risco de insuficiência cardíaca,3838. Dhingra R, Gona P, Benjamin EJ, Wang TJ, Aragam J, D'Agostino RB
Sr, et al. Relations of serum phosphorus levels to echocardiographic left
ventricular mass and incidence of heart failure in the community. Eur J Heart
Fail 2010;12:812-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hfq106
http://dx.doi.org/10.1093/eurjhf/hfq106...
doença coronariana39 e maior mortalidade4040. Tonelli M, Sacks F, Pfeffer M, Gao Z, Curhan G; Cholesterol And
Recurrent Events Trial Investigators. Relation between serum phosphate level and
cardiovascular event rate in people with coronary disease. Circulation
2005;112:2627-33. PMID: 16246962 na população em geral.
Estudos experimentais têm trazido alguma luz aos mecanismos pelos quais o
Pi atua como uma toxina cardiovascular, além da promoção de calcificação
vascular (CV). Camundongos com apolipoproteína E inativada alimentados
com uma dieta aterogênica com alto teor de Pi (1,6%) tiveram
significativamente mais ateroma no local do seio aórtico do que
camundongos alimentados com dieta padrão (0,6%) ou de baixa (0,2%)
concentração de Pi, enquanto que o perfil lipídico e a pressão arterial
não foram impactados.4141. Ellam T, Wilkie M, Chamberlain J, Crossman D, Eastell R, Francis
S, et al. Dietary phosphate modulates atherogenesis and insulin resistance in
apolipoprotein E knockout mice-brief report. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2011;31:1988-90. DOI:
http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.231001
http://dx.doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.23...
Além
disso, dois modelos foram utilizados para demonstrar em camundongos com
DRC que baixando os níveis plasmáticos de Pi com Sevelamer - um agente
de ligação do fosfato, melhoraram a CV e as lesões
ateroscleróticas,3434. Phan O, Ivanovski O, Nikolov IG, Joki N, Maizel J, Louvet L, et
al. Effect of oral calcium carbonate on aortic calcification in apolipoprotein
E-deficient (apoE-/-) mice with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant
2008;23:82-90. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfm699
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfm699...
rigidez
da aorta, disfunção diastólica e preveniu a hipertrofia
ventricular.4242. Maizel J, Six I, Dupont S, Secq E, Dehedin B, Barreto FC, et al.
Effects of sevelamer treatment on cardiovascular abnormalities in mice with
chronic renal failure. Kidney Int 2013;84:491-500. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.110
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.110...
Estudos
in vivo demonstraram que a sobrecarga de Pi pode
levar a uma disfunção endotelial por indução de apoptose,4343. Di Marco GS, Hausberg M, Hillebrand U, Rustemeyer P, Wittkowski
W, Lang D, et al. Increased inorganic phosphate induces human endothelial cell
apoptosis in vitro. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F1381-7. PMID: 18385273
DOI: http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00003.2008
http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00003...
prejudicada vasodilatação
induzida por acetilcolina,4444. Shuto E, Taketani Y, Tanaka R, Harada N, Isshiki M, Sato M, et
al. Dietary phosphorus acutely impairs endothelial function. J Am Soc Nephrol
2009;20:1504-12. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008101106
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008101106...
,4545. Six I, Maizel J, Barreto FC, Rangrez AY, Dupont S, Slama M, et
al. Effects of phosphate on vascular function under normal conditions and
influence of the uraemic state. Cardiovasc Res 2012;96:130-9. PMID: 22822101
DOI: http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvs240
http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvs240...
inibição da produção de óxido nítrico4444. Shuto E, Taketani Y, Tanaka R, Harada N, Isshiki M, Sato M, et
al. Dietary phosphorus acutely impairs endothelial function. J Am Soc Nephrol
2009;20:1504-12. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008101106
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008101106...
e regulação negativa da anexina II.4646. Di Marco GS, König M, Stock C, Wiesinger A, Hillebrand U,
Reiermann S, et al. High phosphate directly affects endothelial function by
downregulating annexin II. Kidney Int 2013;83:213-22. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.300
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.300...
Curiosamente, diminuindo os teores de Pi no
plasma (pelo menos em modelos animais de DRC) por restrição de Pi na
dieta ou administração de Sevelamer, melhora-se a disfunção
endotelial.4343. Di Marco GS, Hausberg M, Hillebrand U, Rustemeyer P, Wittkowski
W, Lang D, et al. Increased inorganic phosphate induces human endothelial cell
apoptosis in vitro. Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F1381-7. PMID: 18385273
DOI: http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00003.2008
http://dx.doi.org/10.1152/ajprenal.00003...
,4747. Van TV, Watari E, Taketani Y, Kitamura T, Shiota A, Tanaka T, et
al. Dietary phosphate restriction ameliorates endothelial dysfunction in
adenine-induced kidney disease rats. J Clin Biochem Nutr 2012;51:27-32. DOI:
http://dx.doi.org/10.3164/jcbn.11-96
http://dx.doi.org/10.3164/jcbn.11-96...
Uma das principais limitações na interpretação dos efeitos in
vivo do Pi é a dificuldade para saber se eles são o
resultado de uma ação direta do Pi ou, ao invés disso, devido a
mecanismos indiretos, como por exemplo, através de um aumento nos níveis
séricos de PTH. Em dois estudos utilizando um modelo de rato com DRC, no
qual os animais foram submetidos à paratireoidectomia e infusão contínua
controlada da PTH, os autores foram capazes de demonstrar um efeito
direto do Pi sobre o coração, induzindo hipertrofia do miocárdio,
hiperplasia de cardiomiócitos e fibrose intersticial, e vasos na
ausência de alterações na concentração sérica de PTH.4848. Neves KR, Graciolli FG, dos Reis LM, Pasqualucci CA, Moysés RM,
Jorgetti V. Adverse effects of hyperphosphatemia on myocardial hypertrophy,
renal function, and bone in rats with renal failure. Kidney Int 2004;66:2237-44.
PMID: 15569312 DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.66013.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.20...
49. Custódio MR, Koike MK, Neves KR, dos Reis LM, Graciolli FG,
Neves CL, et al. Parathyroid hormone and phosphorus overload in uremia: impact
on cardiovascular system. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1437-45. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr447
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr447...
-5050. Graciolli FG, Neves KR, dos Reis LM, Graciolli RG, Noronha IL,
Moysés RM, et al. Phosphorus overload and PTH induce aortic expression of Runx2
in experimental uraemia. Nephrol Dial Transplant 2009;24:1416-21. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfn686
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfn686...
Evidências clínicas recentes têm atribuído um importante papel ao Pi como um culpado pela DCV tanto na população em geral quanto nos pacientes com DRC, e trouxe este composto para o primeiro plano da toxinas urêmicas. Também é importante ressaltar que a quantidade de Pi na dieta ocidental, principalmente devido ao seu uso como aditivo alimentar, é provavelmente, muito maior do que o recomendado pelas autoridades de saúde, resultando em exposição excessiva e uma sobrecarga contínua de Pi. Portanto, dado o aumento da DCV e risco de mortalidade associada à hiperfosfatemia, a proposição foi feita para rotular produtos alimentícios com alto teor de Pi no interesse da saúde pública, à semelhança do que é atualmente recomendado para a o teor de NaCl nos alimentos.
Moléculas médias
Fator de crescimento de fibroblastos-23
O FGF23 foi descrito há mais de 10 anos por dois grupos
independentes.5151. Yamashita T, Yoshioka M, Itoh N. Identification of a novel
fibroblast growth factor, FGF-23, preferentially expressed in the ventrolateral
thalamic nucleus of the brain. Biochem Biophy Res Comm 2000;277:494-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1006/bbrc.2000.3696
http://dx.doi.org/10.1006/bbrc.2000.3696...
,5252. ADHR Consortium. Autossomal dominant hypophosphataemic rickets
is associated with mutations in FGF23. Nat Genet 2000; 26:345-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/81664
http://dx.doi.org/10.1038/81664...
Este
hormônio, secretado por osteócitos e osteoblastos, é uma proteína
constituída por aminoácidos-251 (PM: 30.000 Da). Sua principal função é
o controle do metabolismo mineral, principalmente Pi plasmático e níveis
de calcitriol, através da inibição da reabsorção renal tubular de Pi e
atividade da 1α-hidroxilase. O FGF23 também atua sobre a glândula
paratireoide, inibindo a secreção de PTH. Todas essas ações são mediados
pelo FGF23 se ligando a receptores FGF (FGFR) e seu co-receptor Klotho,
o que aumenta consideravelmente a afinidade de ligação de FGF23 para
FGFR.5353. Urakawa I, Yamazaki Y, Shimada T, Iijima K, Hasegawa H, Okawa K,
et al. Klotho converts canonical FGF receptor into a specific receptor for
FGF23. Nature 2006;444:770-4. PMID: 17086194 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/nature05315
http://dx.doi.org/10.1038/nature05315...
,5454. Ben-Dov IZ, Galitzer H, Lavi-Moshayoff V, Goetz R, Kuro-o M,
Mohammadi M, et al. The parathyroid is a target organ for FGF23 in rats. J Clin
Invest 2007;117:4003-8. PMID: 17992255
O nível sérico de FGF23 aumenta no início da DRC, provavelmente devido a
um estado de excesso primário de FGF23, resultante de uma combinação de
aumento na produção e redução na sua degradação.5555. Larsson T, Nisbeth U, Ljunggren O, Jüppner H, Jonsson KB.
Circulating concentration of FGF-23 increases as renal function declines in
patients with chronic kidney disease, but does not change in response to
variation in phosphate intake in healthy volunteers. Kidney Int 2003;64:2272-9.
PMID: 14633152 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00328.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.20...
Como a TFG cai, o FGF23 aumenta e pode atingir
níveis > 1.000 vezes acima do normal em pacientes com DRC estágio 5D.
Além disso, a depuração residual pelo rim e remoção por diálise não
parecem modificar significativamente o FGF23 plasmático.5656. Isakova T, Xie H, Barchi-Chung A, Vargas G, Sowden N, Houston J,
et al. Fibroblast growth factor 23 in patients undergoing peritoneal dialysis.
Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:2688-95. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04290511
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04290511...
Vários relatórios mostraram uma associação positiva entre níveis elevados
de FGF23 e desfechos clínicos adversos, como a progressão da DRC,5757. Fliser D, Kollerits B, Neyer U, Ankerst DP, Lhotta K, Lingenhel
A, et al. Fibroblast growth factor 23 (FGF23) predicts progression of chronic
kidney disease: the Mild to Moderate Kidney Disease (MMKD) Study. J Am Soc
Nephrol 2007;18:2600-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006080936
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006080936...
,5858. Titan SM, Zatz R, Graciolli FG, dos Reis LM, Barros RT, Jorgetti
V, et al. FGF-23 as a predictor of renal outcome in diabetic nephropathy. Clin J
Am Soc Nephrol 2011;6:241-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04250510
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.04250510...
HVE,5959. Hsu HJ, Wu MS. Fibroblast growth factor 23: a possible cause of
left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Am J Med Sci
2009;337:116-22. PMID: 19214027 DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/MAJ.0b013e3181815498
http://dx.doi.org/10.1097/MAJ.0b013e3181...
CV6060. Desjardins L, Liabeuf S, Renard C, Lenglet A, Lemke HD,
Choukroun G, et al.; European Uremic Toxin (EUTox) Work Group. FGF23 is
independently associated with vascular calcification but not bone mineral
density in patients at various CKD stages. Osteoporos Int 2012;23:2017-25. PMID:
22109743 e mortalidade em
populações em diálise e pré-diálise.6161. Gutiérrez OM, Mannstadt M, Isakova T, Rauh-Hain JA, Tamez H,
Shah A, et al. Fibroblast growth factor 23 and mortality among patients
undergoing hemodialysis. N Engl J Med 2008;359:584-92. PMID: 18687639 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706130
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa0706130...
,6262. Isakova T, Xie H, Yang W, Xie D, Anderson AH, Scialla J, et al.
Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease
in patients with chronic kidney disease. JAMA 2011;305:2432-9. PMID: 21673295
DOI: http://dx.doi.org/10.1001/jama.2011.826
http://dx.doi.org/10.1001/jama.2011.826...
Considerando-se os efeitos anteriormente descritos de FGF23 nas funções
biológicas, pode-se esperar encontrar evidências corroborando uma
relação causal a este respeito. No entanto, os resultados experimentais
disponíveis não permitem uma conclusão clara. Por exemplo, a
neutralização completa da ação do FGF23 por um anticorpo específico foi
mostrado ser prejudicial, uma vez que agrava a hiperfosfatemia, a CV, e
a mortalidade num modelo de rato com DRC e distúrbio mineral ósseo
(DMO).6363. Shalhoub V, Shatzen EM, Ward SC, Davis J, Stevens J, Bi V, et
al. FGF23 neutralization improves chronic kidney disease-associated
hyperparathyroidism yet increases mortality. J Clin Invest 2012;122:2543-53.
PMID: 22728934 DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI61405
http://dx.doi.org/10.1172/JCI61405...
Esta observação
sugere que o FGF23, assim como o PTH, exerce efeitos benéficos nos
estágios iniciais da DRC, mas que o seu aumento excessivo com a
progressão da doença renal crônica para DRCT é uma síndrome de
maladaptação, com consequências altamente deletérias.
Quanto à HVE, evidências experimentais convincentes foram recentemente
relatadas por Faul e colaboradores, a favor de um efeito nocivo direto
do FGF23.6464. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, et al.
FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011;121:4393-408.
PMID: 21985788 DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI46122
http://dx.doi.org/10.1172/JCI46122...
Os autores
demonstraram que a injeção intravenosa ou intramiocárdica de FGF23 em
camundongos do tipo selvagem, induziu HVE, independente de Klotho, que
não é expresso no miocárdio.6464. Faul C, Amaral AP, Oskouei B, Hu MC, Sloan A, Isakova T, et al.
FGF23 induces left ventricular hypertrophy. J Clin Invest 2011;121:4393-408.
PMID: 21985788 DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI46122
http://dx.doi.org/10.1172/JCI46122...
Além disso, os autores relataram que elevados níveis de FGF23 foram
independentemente associados à HVE em um grande e etnicamente diverso
grupo de pacientes com DRC, em linha com os resultados de outros autores
na população em geral.6565. Mirza MA, Larsson A, Melhus H, Lind L, Larsson TE. Serum intact
FGF23 associate with left ventricular mass, hypertrophy and geometry in an
elderly population. Atherosclerosis 2009;207:546-1. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2009.05.013
http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclero...
Entretanto, nem todos os autores foram capazes de encontrar uma
associação entre altos níveis de FGF23 com calcificação vascular6666. Scialla JJ, Lau WL, Reilly MP, Isakova T, Yang HY, Crouthamel
MH, et al. Fibroblast growth factor 23 is not associated with and does not
induce arterial calcification. Kidney Int 2013;83:1159-68. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.3
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2013.3...
ou mortalidade.5959. Hsu HJ, Wu MS. Fibroblast growth factor 23: a possible cause of
left ventricular hypertrophy in hemodialysis patients. Am J Med Sci
2009;337:116-22. PMID: 19214027 DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/MAJ.0b013e3181815498
http://dx.doi.org/10.1097/MAJ.0b013e3181...
,6767. Olauson H, Qureshi AR, Miyamoto T, Barany P, Heimburger O,
Lindholm B, et al. Relation between serum fibroblast growth factor-23 level and
mortality in incident dialysis patients: are gender and cardiovascular disease
confounding the relationship? Nephrol Dial Transplant
2010;25:3033-8. Aparentes inconsistências podem ser explicadas
pelo pequeno tamanho da amostra, diferentes abordagens para ajustar
fatores de confusão, a imagem de diferentes leitos arteriais, a falta de
dados prospectivos e, finalmente, os diferentes mecanismos de toxicidade
do FGF23.
Portanto, ainda não está claro se o FGF23 é apenas um marcador de
DRC-DMO, progressão da DRC e doença cardiovascular ou é se também é um
agente ativo e, portanto, um potencial alvo terapêutico. Para uma
análise mais detalhada do FGF23, o leitor deve referir-se a recentes e
abrangentes artigos de revisão.6868. Oliveira RB, Moysés RM. FGF-23: state of the art . J Bras Nefrol
2010;32:323-1. DOI:
http://dx.doi.org/10.1590/S0101-28002010000300015
http://dx.doi.org/10.1590/S0101-28002010...
,6969. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney
disease. Kidney Int 2012;82:737-47. PMID: 22622492 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.176
http://dx.doi.org/10.1038/ki.2012.176...
Leptina
O hormônio leptina é uma proteína de 167 aminoácidos (PM: 16.000 Da),
expresso principalmente no tecido adiposo. Ele foi originalmente
proposto como um fator anti-obesidade. No entanto, a maioria dos
indivíduos saudáveis obesos têm níveis elevados de leptina. Assim nasceu
a hipótese de resistência à leptina na obesidade humana.7070. Considine RV, Sinha MK, Heiman ML, Kriauciunas A, Stephens TW,
Nyce MR, et al. Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and
obese humans. N Engl J Med 1996;334:292-5. PMID: 8532024 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM199602013340503
http://dx.doi.org/10.1056/NEJM1996020133...
As ações clássicas da leptina
incluem o controle do comportamento alimentar, balanço energético,
fertilidade e a função imunológica. Recentemente, foram descritas outras
ações da leptina, tais como a sua influência sobre a massa óssea e o
sistema cardiovascular.7171. Friedman JM, Halaas JL. Leptin and the regulation of body weight
in mammals. Nature 1998;395:763-70. PMID: 9796811 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/27376
http://dx.doi.org/10.1038/27376...
Em
nível celular, a leptina estimula a atividade da fosfatase alcalina, bem
como a proliferação, migração e calcificação de CMLV.7272. Parhami F, Tintut Y, Ballard A, Fogelman AM, Demer LL. Leptin
enhances the calcification of vascular cells: artery wall as a target of leptin.
Circ Res 2001;88:954-60. PMID: 11349006 DOI:
http://dx.doi.org/10.1161/hh0901.090975
http://dx.doi.org/10.1161/hh0901.090975...
,7373. Oda A, Taniguchi T, Yokoyama M. Leptin stimulates rat aortic
smooth muscle cell proliferation and migration. Kobe J Med Sci 2001;47:141-50.
PMID: 11729375
Embora os estudos clínicos na população em geral têm mostrado uma relação
entre a leptina e a DCV,7474. Singhal A, Farooqi IS, Cole TJ, O'Rahilly S, Fewtrell M,
Kattenhorn M, et al. Influence of leptin on arterial distensibility: a novel
link between obesity and cardiovascular disease? Circulation 2002;106:1919-24.
PMID: 12370213,7575. Wallace AM, McMahon AD, Packard CJ, Kelly A, Shepherd J, Gaw A,
et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of
Scotland coronary prevention study (WOSCOPS). Circulation 2001;104:3052-6. PMID:
11748099 DOI: http://dx.doi.org/10.1161/hc5001.101061
http://dx.doi.org/10.1161/hc5001.101061...
o
papel da leptina na DRC parece ser mais complexo. Um grupo de autores
têm sugerido que pacientes em diálise com altos níveis de leptina têm
melhores resultados do que aqueles com baixos níveis séricos deste.7676. Scholze A, Rattensperger D, Zidek W, Tepel M. Low serum leptin
predicts mortality in patients with chronic kidney disease stage 5. Obesity
(Silver Spring) 2007;15:1617-22. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/oby.2007.191
http://dx.doi.org/10.1038/oby.2007.191...
No entanto, não houve associação
entre a leptina sérica e o índice de massa corporal (IMC). Claramente, a
relação entre a leptina sérica e o IMC é complexo na DRCT, e outro grupo
não encontrou nenhuma vantagem na sobrevida de pacientes obesos em HD,
quando comparados a pacientes magros em HD.7777. de Mutsert R, Snijder MB, van der Sman-de Beer F, Seidell JC,
Boeschoten EW, Krediet RT, et al. Association between body mass index and
mortality is similar in the hemodialysis population and the general population
at high age and equal duration of follow-up. J Am Soc Nephrol 2007;18:967-74.
DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006091050
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2006091050...
Além da questão não resolvida do papel da leptina na evolução clínica de
pacientes com DRC, a leptina parece estar relacionada à síndrome
metabólica. Em um estudo clínico com 142 pacientes com DRC estágios
2-5D, acompanhados por um período mínimo de 20 meses, a leptina
plasmática foi um preditor independente da síndrome metabólica, mas não
de desfecho clínico. Curiosamente, o PTH foi um preditor independente
dos níveis de leptina plasmática.7878. de Oliveira RB, Liabeuf S, Okazaki H, Lenglet A, Desjardins L,
Lemke HD, et al. The clinical impact of plasma leptin levels in a cohort of
chronic kidney disease patients. Clin Kidney J 2013;6:63-70. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfs176
http://dx.doi.org/10.1093/ckj/sfs176...
Levando em conta esses dois resultados, pode-se especular
que a leptina está relacionada a fatores que exercem um impacto maior
sobre os desfechos clínicos de pacientes com DRC, tais como distúrbios
minerais e fatores metabólicos. Esta hipótese ainda precisa ser
comprovada em estudos clínicos futuros de longo prazo.
Hormônio da Paratireóide
O hiperparatiroidismo secundário, caracterizado por um aumento do PTH
(PM: 9,4 kDa) - síntese e secreção, e por hiperplasia da glândula
paratireóide, é uma complicação comum de DRC. Níveis elevados de PTH são
geralmente encontrados desde as fases iniciais da DRC (TFG > 60
ml/min/1,73 m2 ), ou seja, muito mais cedo do que a
hiperfosfatemia.2727. Levin A, Bakris GL, Molitch M, Smulders M, Tian J, Williams LA,
et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in
patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early
kidney disease. Kidney Int 2007;71:31-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002009
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5002009...
Como um
dos reguladores mais importantes do metabolismo ósseo, o PTH em excesso
induz alterações significativas na estrutura e função dos ossos, levando
ao desenvolvimento de doença óssea de alta rotatividade celular que, em
associação com a DRC, é chamada osteíte fibrosa,2929. Sampaio EA, Lugon JR, Barreto FC. Fisopatologia do
hiperparatireoidismo secundário J Bras Nefrol 2008;30:6-10.,7979. Mac Way F, Lessard M, Lafage-Proust MH. Pathophysiology of
chronic kidney disease-mineral and bone disorder. Joint Bone Spine
2012;79:544-9. PMID: 23177912 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012.09.014
http://dx.doi.org/10.1016/j.jbspin.2012....
e é caracterizada por um aumento na fragilidade
do osso, o que pode explicar, pelo menos em parte, a associação entre
PTH e aumento no risco de fratura.8080. Jadoul M, Albert JM, Akiba T, Akizawa T, Arab L, Bragg-Gresham
JL, et al. Incidence and risk factors for hip or other bone fractures among
hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study.
Kidney Int 2006;70:1358- 66. PMID: 16929251 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001754
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001754...
Além disso, O PTH pode causar fibrose da medula óssea e
prejudicar a eritropoiese. Tem sido sugerido que os níveis muito
elevados de PTH contribuem para desenvolvimento de polineuropatia,
intolerância à glicose, dislipidemia e inflamação no estado
urêmico.8181. Rodriguez M, Lorenzo V. Parathyroid hormone, a uremic toxin.
Semin Dial 2009;22:363-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.2009.00581.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.20...
É importante reconhecer que níveis tóxicos de PTH podem ter efeitos
prejudiciais sobre muitos outros órgãos e tecidos, devido à expressão
ubíqua do seu principal receptor, o PTH1R, incluindo o sistema
cardiovascular. Estudos observacionais têm encontrado associações entre
níveis elevados de PTH e DCV no contexto da DRC, como calcificação
vascular (CV),8282. Hernandes FR, Barreto FC, Rocha LA, Draibe SA, Canziani ME,
Carvalho AB. Evaluation of the role of severe hyperparathyroidism on coronary
artery calcification in dialysis patients. Clin Nephrol 2007;67:89-95. PMID:
17338428 DOI: http://dx.doi.org/10.5414/CNP67089
http://dx.doi.org/10.5414/CNP67089...
função
ventricular esquerda prejudicada8383. Drüeke T, Fauchet M, Fleury J, Lesourd P, Toure Y, Le Pailleur
C, et al. Effect of parathyroidectomy on left-ventricular function in
haemodialysis patients. Lancet 1980;1:112-4. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(80)90602-9
http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(80)...
e mortalidade.8484. Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, Ofsthun N, Lowrie EG, Chertow
GM. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in maintenance hemodialysis. J
Am Soc Nephrol 2004;15:2208-18. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000133041.27682.A2
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000133...
Estudos observacionais têm apontado para uma associação entre PTH e
mortalidade cardiovascular na população em geral.8585. van Ballegooijen AJ, Reinders I, Visser M, Dekker JM, Nijpels G,
Stehouwer CD, et al. Serum parathyroid hormone in relation to all-cause and
cardiovascular mortality: the Hoorn study. J Clin Endocrinol Metab
2013;98:E638-45. DOI: http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-4007
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2012-4007...
Pacientes com DRC com PTH elevado frequentemente
desenvolvem CV grave, que são particularmente localizados na camada
arterial, como as observadas nas artérias digitais das mãos e dos pés, e
que pode regredir completamente após paratireoidectomia cirúrgica.8686. Rostand SG, Drüeke TB. Parathyroid hormone, vitamin D, and
cardiovascular disease in chronic renal failure. Kidney Int 1999;56:383-92.
PMID: 10432376 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.1999.00575.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.19...
O efeito do PTH sobre o sistema CV é um problema sob contínua
investigação. Os estudos experimentais utilizando um modelo de rato com
DRC (nefrectomia 5/6), no qual os animais foram submetidos à
paratireoidectomia; a infusão contínua de taxas suprafisiológicas de PTH
sintético foi associada ao desenvolvimento de uma ampla CV -
independentemente dos níveis séricos de Pi ou da presença de
uremia.4848. Neves KR, Graciolli FG, dos Reis LM, Pasqualucci CA, Moysés RM,
Jorgetti V. Adverse effects of hyperphosphatemia on myocardial hypertrophy,
renal function, and bone in rats with renal failure. Kidney Int 2004;66:2237-44.
PMID: 15569312 DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.66013.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.20...
Em outro estudo
utilizando o mesmo modelo de rato com DRC, os níveis de PTH mais
elevados foram associados à hipertrofia miocárdica e fibrose, juntamente
com a expressão mais elevada de marcadores de inflamação e estresse
oxidativo.4949. Custódio MR, Koike MK, Neves KR, dos Reis LM, Graciolli FG,
Neves CL, et al. Parathyroid hormone and phosphorus overload in uremia: impact
on cardiovascular system. Nephrol Dial Transplant 2012;27:1437-45. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr447
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr447...
Além disso,
estudos têm relatado a interação entre PTH por um lado e aldosterona e
liberação de noradrenalina por outro lado, sugerindo caminhos
fisiopatológicos adicionais pelos quais o PTH pode levar a dano
cardiovascular.8787. Tomaschitz A, Ritz E, Pieske B, Fahrleitner-Pammer A, Kienreich
K, Horina JH, et al. Aldosterone and parathyroid hormone: a precarious couple
for cardiovascular disease. Cardiovasc Res 2012;94:10-9. PMID: 22334595 DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvs092
http://dx.doi.org/10.1093/cvr/cvs092...
,8888. Potthoff SA, Janus A, Hoch H, Frahnert M, Tossios P, Reber D, et
al. PTH-receptors regulate norepinephrine release in human heart and kidney.
Regul Pept 2011;171:35-42. PMID: 21756942 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.regpep.2011.06.002
http://dx.doi.org/10.1016/j.regpep.2011....
Finalmente, há evidências crescentes de que os fragmentos circulantes de
PTH, que são elevados no estado urêmico, são hormonalmente ativos,
exercendo efeitos parcialmente opostos aos do PTH intacto. Assim, tem
sido sugerido que os fragmentos de PTH 7-84 podem estar envolvidos na
resistência esquelética ao PTH, observada na DRC.8989. Iwasaki Y, Yamato H, Nii-Kono T, Fujieda A, Uchida M, Hosokawa
A, et al. Insufficiency of PTH action on bone in uremia. Kidney Int Suppl
2006:S34-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001600
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001600...
Existe uma relação complexa entre o PTH e outros fatores envolvidos nos
distúrbios do metabolismo mineral em DRC, que pode mascarar a
importância do PTH por si só como um fator de risco para complicações
relacionadas à uremia. Os resultados inconclusivos, não-definitivos do
recente estudo EVOLVE contribuíram ainda mais para essa incerteza, uma
vez que na análise de intenção de tratar não relatou qualquer vantagem
significativa do tratamento com cinacalcet sobre o melhor tratamento
padrão atualmente disponível no ponto-de-interesse primário combinado do
estudo (eventos cardiovasculares acrescido de morte), apesar de
acentuada redução no PTH sérico.9090. EVOLVE Trial Investigators; Chertow GM, Block GA, Correa-Rotter
R, Drüeke TB, Floege J, Goodman WG, et al. Effect of cinacalcet on
cardiovascular disease in patients undergoing dialysis. N Engl J Med
2012;367:2482-94. PMID: 23121374 DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1205624
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1205624...
No entanto, ao realizar correções pré-especificados de
grandes fatores confundentes, como idade e estudo de descontinuação da
droga, um melhor controle do hiperparatireoidismo foi associado à
superioridade nominalmente significativa nos desfechos complicados. É
importante notar que vários estudos clínicos e experimentais anteriores
corroboram a hipótese de que o PTH atue como toxina urêmica sistêmica,
com efeitos diretos e indiretos sobre uma variedade de tecidos e órgãos,
e o hiperparatireoidismo secundário (HPTS) severo é uma grande ameaça
para os desfechos de pacientes com DRC. Portanto, o HPTS permanece como
um alvo terapêutico importante para evitar complicações ósseas e
cardiovasculares nesses pacientes.
Produtos terminais avançados de glicosilação (AGE) e produtos proteicos de oxidação avançada (PPOA)
Os AGE representam um grupo heterogêneo de moléculas formadas por meio de
reações não-enzimáticas de glicosilação com açúcares, lipídeos e ácidos
nucleicos. Os seres humanos estão expostos a duas principais fontes de
AGE. As formas exógenas vêm da dieta enquanto os endógenos são formados
no corpo. A transformação de nutrientes em AGE ocorre quando os
alimentos são processados sob altas temperaturas. Em contraste, a
transformação endógena resulta da exposição a elevados níveis de
glicose, tais como ocorrem em pacientes com diabetes, envelhecimento, e
a partir de uremia.9191. Semba RD, Nicklett EJ, Ferrucci L. Does accumulation of advanced
glycation and products contribute to the aging phenotype? J Gerontol A Biol Sci
Med Sci 2010;65:963-75. PMID: 20478906,9292. Schwedler S, Schinzel R, Vaith P, Wanner C. Inflammation and
advanced glycation end products in uremia: simple coexistence, potentiation or
causal relationship? Kidney Int Suppl 2001;78:S32-6. PMID: 11168979 Os
AGE resultam de uma primeira etapa de glicosilação não enzimática de
proteínas por aldeídos e cetonas para formar uma base Schiff. Depois do
rearranjo dessas estruturas, os produtos intermediários são formados
(produtos de Amadori) e, finalmente, os AGE em uma segunda etapa.9393. Piperi C, Adamopoulos C, Dalagiorgou G, Diamanti-Kandarakis E,
Papavassiliou AG. Crosstalk between advanced glycation and endoplasmic reticulum
stress: emerging therapeutic targeting for metabolic diseases. J Clin Endocrinol
Metab 2012;97:2231-42. PMID: 22508704 DOI:
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-3408
http://dx.doi.org/10.1210/jc.2011-3408...
Há mais de 20 compostos AGE,
incluindo os compostos precursores glioxal 1,2-dicarbonílicos,
metilglioxal, e os produtos finais, N-carboximetil-lisina, a pentosidina
e a hidroimidasolona - os melhores caracterizados, que servem como
marcadores de acúmulo de AGE em uma ampla gama de tecidos.9494. Thornalley PJ, Rabbani N. Highlights and hotspots of protein
glycation in end-stage renal disease. Semin Dial 2009;22:400-4. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.2009.00589.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1525-139X.20...
A principal via de eliminação de
AGE do corpo é através da urina, ou por meio de diálise no caso de
substituição da função renal.9595. Alhamdani MS, Al-Azzawie HF, Abbas FK. Decreased formation of
advanced glycation end-products in peritoneal fluid by carnosine and related
peptides. Perit Dial Int 2007;27:86-9.
Pacientes em DP são mais suscetíveis do que pacientes em HD com relação
à formação sistêmica e local de AGE, não só como resultado do estado
urêmico, mas também da exposição constante do peritônio a altos níveis
de glicose e produtos de degradação da glicose gerados durante a
esterilização do líquido de diálise por calor.9595. Alhamdani MS, Al-Azzawie HF, Abbas FK. Decreased formation of
advanced glycation end-products in peritoneal fluid by carnosine and related
peptides. Perit Dial Int 2007;27:86-9. Além disso, os AGE se acumulam progressivamente
na camada do mesotélio peritoneal com o aumento no tempo de residência
do dialisato.9696. Brunkhorst R, Kruse M, Ehlerding G, Mahiout A. Advanced
glycosylated end-products (AGEs) in non-diabetic patients undergoing dialysis.
Clin Nephrol 1996;46:265-6. Outra causa de
aumento na formação de AGE no estado urêmico é o estresse oxidativo,
gerado por um desequilíbrio entre as forças pró-oxidantes (tal como um
aumento na proporção de glutationa oxidada para glutationa reduzida) e
um sistema de defesa antioxidante (tal como atividade reduzida de
superóxido dismutase/peroxidase).
Os AGE exercem vários efeitos potencialmente nocivos ao organismo. No
sistema cardiovascular, o seu acúmulo contribui para alterações do
miocárdio, disfunção endotelial, rigidez arterial, e a formação de placa
aterosclerótica. Quando essas moléculas se ligam a colágeno e elastina,
se acumulam na matriz de vasos sanguíneos de uma forma não funcional e
desordenada, alterando a modulação endotelial do tônus vasomotor, adesão
plaquetária e proliferação celular.9797. Zieman S, Kass D. Advanced glycation end product cross-linking:
pathophysiologic role and therapeutic target in cardiovascular disease. Congest
Heart Fail 2004;10:144-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1527-5299.2004.03223.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1527-5299.20...
Os AGE exercem seus efeitos no sistema vascular através
de ligação a um receptor específico, chamado RAGE. A ativação dos RAGE
induz uma resposta inflamatória, conduzindo aos efeitos descritos acima
e também ao aumento da produção de moléculas de adesão, aumentando a
proliferação da camada íntima do vaso, angiogênese e estresse
oxidativo.9898. Xu Y, Wang S, Feng L, Zhu Q, Xiang P, He B. Blockade of PKC-beta
protects HUVEC from advanced glycation end products induced inflammation. Int
Immunopharmacol 2010;10:1552-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2010.09.006
http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2010....
O RAGE é
expresso em todas as células envolvidas na aterogênese, incluindo
monócitos, macrófagos, células endoteliais e das CMLV.
Interessantemente, estas células não expressam quantidades
significativas de RAGE sob condições fisiológicas, mas podem ser
induzidas a expressar RAGE mais vigorosamente em condições nas quais os
seus ligantes e/ou fatores de transcrição se acumulam, como acontece na
uremia.9999. Figarola JL, Shanmugam N, Natarajan R, Rahbar S.
Anti-inflammatory effects of the advanced glycation end product inhibitor LR-90
in human monocytes. Diabetes 2007;56:647-55. PMID: 17327432 DOI:
http://dx.doi.org/10.2337/db06-0936
http://dx.doi.org/10.2337/db06-0936...
Produtos proteicos de oxidação avançada (PPOA) são uma classe de produtos
proteicos contendo ditirosina, que surgem a partir da reação entre
oxidantes clorados e proteínas do plasma. Aumento dos níveis de PPOA são
detectados no soro urêmico desde a fase pré-dialítica. Tem sido sugerido
que os PPOA são, não apenas marcadores fiáveis de estresse oxidativo,
mas também mediadores da inflamação, por desencadear a ativação de
monócitos.100100. Witko-Sarsat V, Friedlander M, Capeillère-Blandin C,
Nguyen-Khoa T, Nguyen AT, Zingraff J, et al. Advanced oxidation protein products
as a novel marker of oxidative stress in uremia. Kidney Int 1996;49:1304-13.
PMID: 8731095 DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ki.1996.186
http://dx.doi.org/10.1038/ki.1996.186...
Eles têm sido
associados à lesão podocitária,101101. Zhou LL, Hou FF, Wang GB, Yang F, Xie D, Wang YP, et al.
Accumulation of advanced oxidation protein products induces podocyte apoptosis
and deletion through NADPH-dependent mechanisms Kidney Int 2009;76:1148-60.
PMID: 19727064 eventos de CV atereroscleróticos trombo-oclusivos na
pré-diálise102102. Descamps-Latscha B, Witko-Sarsat V, Nguyen-Khoa T, Nguyen AT,
Gausson V, Mothu N, et al. Advanced oxidation protein products as risk factors
for atherosclerotic cardiovascular events in nondiabetic predialysis patients.
Am J Kidney Dis 2005;45:39- 47. PMID: 15696442 DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.09.011
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2004.09...
e
aterosclerose da carótida em pacientes com DRCT.103103. Drüeke T, Witko-Sarsat V, Massy Z, Descamps-Latscha B, Guerin
AP, Marchais SJ, et al. Iron therapy, advanced oxidation protein products, and
carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease. Circulation
2002;106:2212- 7. PMID: 12390950 DOI:
http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000035250.66458.67
http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.0000035...
Estes resultados corroboram a hipótese de que
os PPOA devem ser considerados toxinas urêmicas.
Toxinas urêmicas ligadas a proteínas
Sulfato de indoxil
O sulfato de indoxil (SI) é uma toxina urêmica de baixo PM (213,21 Da),
derivado de proteína na dieta. É um indol derivado do aminoácido
triptofano por ação de bactérias intestinais.104104. Niwa T. Uremic toxicity of indoxyl sulfate. Nagoya J Med Sci
2010;72:1-11. Ele é normalmente excretado na urina, com a
sua taxa média de excreção urinária variando entre 50-70 mg/dia, em
pessoas saudáveis. Em pacientes com DRC, à medida que a função renal
diminui, ele se acumula no soro, devido à sua reduzida depuração
renal.105105. Bolati D, Shimizu H, Yisireyili M, Nishijima F, Niwa T. Indoxyl
sulfate, a uremic toxin, downregulates renal expression of Nrf2 through
activation of NF-κB. BMC Nephrol 2013;14:56. DOI:
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2369-14-56
http://dx.doi.org/10.1186/1471-2369-14-5...
A parte principal
do SI está no sangue de pacientes com DRC, ligado à albumina sérica, o
que significa que a sua excreção urinária ocorre principalmente por
secreção tubular, principalmente pelas células tubulares proximais, e,
secundariamente, por filtração glomerular. O transportador aniônico
orgânico (OAT) 1, o transportador protótipo para-amino hipurato, está
localizado em células tubulares renais e interage com uma vasta gama de
substâncias endógenas pequenas, incluindo o SI. O SI é captado pelo
sangue por OAT1 e OAT3 na membrana basolateral das células tubulares e
acumula-se nas células em altas concentrações.106106. Taki K, Nakamura S, Miglinas M, Enomoto A, Niwa T. Accumulation
of indoxyl sulfate in OAT1/3-positive tubular cells in kidneys of patients with
chronic renal failure. J Ren Nutr 2006;16:199-203. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2006.04.020
http://dx.doi.org/10.1053/j.jrn.2006.04....
Vários estudos têm mostrado um impacto do acúmulo de SI em pacientes com
DRC. Concentrações aumentadas de SI competem por ligação proteica ou sua
excreção com outras moléculas. Ele provavelmente medeia sua toxicidade
por indução direta de uma variedade de genes envolvidos no processo
inflamatório e fibrose.107107. Lowenstein J. The anglerfish and uremic toxins. FASEB J
2011;25:1781-5. DOI: http://dx.doi.org/10.1096/fj.11-0602ufm
http://dx.doi.org/10.1096/fj.11-0602ufm...
O SI
desempenha um papel chave na lesão endotelial e desencadeia a produção
de moléculas pró-inflamatórias, inibição da regeneração e reparo do
endotélio, e produção endotelial de radicais livres.108108. Dou L, Bertrand E, Cerini C, Faure V, Sampol J, Vanholder R, et
al. The uremic solutes p-cresol and indoxyl sulfate inhibit endothelial
proliferation and wound repair. Kidney Int 2004;65:442-51. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.2004.00399.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1523-1755.20...
Além disso, a participação de
SI na CV, a liberação endotelial de micropartículas, ruptura das junções
aderentes de células endoteliais, proliferação de CMLV, fibrose renal e
cardíaca, e comprometimento da diferenciação e função dos osteoclastos
também foi relatado.109109. Bammens B, Evenepoel P, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Removal of
middle molecules and protein-bound solutes by peritoneal dialysis and relation
with uremic symptoms. Kidney Int 2003;64:2238-43. DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2003.00310.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.20...
110. Neirynck N, Vanholder R, Schepers E, Eloot S, Pletinck A,
Glorieux G. An update on uremic toxins. Int Urol Nephrol 2013;45:139-50. DOI:
http://dx.doi.org/10.1007/s11255-012-0258-1
http://dx.doi.org/10.1007/s11255-012-025...
111. Mozar A, Louvet L, Godin C, Mentaverri R, Brazier M, Kamel S,
et al. Indoxyl sulphate inhibits osteoclast differentiation and function.
Nephrol Dial Transplant 2012;27:2176-81. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr647
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfr647...
-112112. Mozar A, Louvet L, Morlière P, Godin C, Boudot C, Kamel S, et
al. Uremic toxin indoxyl sulfate inhibits human vascular smooth muscle cell
proliferation. Ther Apher Dial 2011;15:135-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1744-9987.2010.00885.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1744-9987.20...
Foi proposto que o SI pode afetar os néfrons remanescentes,
principalmente as células tubulares proximais; estimular a fibrose
tubulointersticial, a esclerose glomerular e a progressão da DRC
aumentando a expressão gênica de TGF-β1, TIMP-1, e colágeno pró-α1,
levando a uma maior perda de néfrons, completando o círculo vicioso da
lesão renal progressiva.104104. Niwa T. Uremic toxicity of indoxyl sulfate. Nagoya J Med Sci
2010;72:1-11.
Diversos estudos clínicos têm mostrado que níveis elevados de SI estão
associados a altos níveis de IL-6, doença arterial coronariana, lesão
vascular, progressão da DRC e mortalidade (Figura 2).112112. Mozar A, Louvet L, Morlière P, Godin C, Boudot C, Kamel S, et
al. Uremic toxin indoxyl sulfate inhibits human vascular smooth muscle cell
proliferation. Ther Apher Dial 2011;15:135-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1744-9987.2010.00885.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1744-9987.20...
113. Lee CT, Kuo CC, Chen YM, Hsu CY, Lee WC, Tsai YC, et al.
Factors associated with blood concentrations of indoxyl sulfate and p-cresol in
patients undergoing peritoneal dialysis. Perit Dial Int 2010;30:456-63. DOI:
http://dx.doi.org/10.3747/pdi.2009.00092
http://dx.doi.org/10.3747/pdi.2009.00092...
114. Chiu CA, Lu LF, Yu TH, Hung WC, Chung FM, Tsai IT, et al.
Increased levels of total P-Cresylsulphate and indoxyl sulphate are associated
with coronary artery disease in patients with diabetic nephropathy. Rev Diabet
Stud 2010;7:275-84. DOI:
http://dx.doi.org/10.1900/RDS.2010.7.275
http://dx.doi.org/10.1900/RDS.2010.7.275...
115. Barreto FC, Barreto DV, Liabeuf S, Meert N, Glorieux G, Temmar
M, et al.; European Uremic Toxin Work Group (EUTox). Serum indoxyl sulfate is
associated with vascular disease and mortality in chronic kidney disease
patients. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1551-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.03980609
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.03980609...
-116116. Wu IW, Hsu KH, Lee CC, Sun CY, Hsu HJ, Tsai CJ, et al. p-Cresyl
sulphate and indoxyl sulphate predict progression of chronic kidney disease.
Nephrol Dial Transplant 2010;26:938-47.
Estimativas de Kaplan-Meyer de várias probabilidades de sobrevida para pacientes com DRC em função dos tercis dos níveis plasmáticos de sulfato de indoxil. Nota de rodapé: reimpresso sob permissão de Barreto FC (ref.115).
Para-cresol (P-cresol) sulfato de p-cresol (PCS)
P-cresol (4-metilfenol) é outra toxina urêmica (PM: 108 Da) ligada a proteínas séricas, com vários efeitos deletérios. Esta molécula origina do metabolismo da tirosina e fenilalanina por fermentação da microbiota bacteriana no intestino grosso. Durante a sua passagem através da mucosa do cólon e do fígado ele é metabolizado por processos de conjugação (sulfatação e glucoronidação) formando dois compostos, PCS e ρ-cresilglucoronidato.
Em pacientes com DRC é possível encontrar estes dois derivados do
ρ-cresol, tanto na forma conjugada quanto na não-conjugada.117117. de Loor H, Bammens B, Evenepoel P, De Preter V, Verbeke K. Gas
chromatographic-mass spectrometric analysis for measurement of p-cresol and its
conjugated metabolites in uremic and normal serum. Clin Chem 2005;51:1535-8.
DOI: http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2005.050781
http://dx.doi.org/10.1373/clinchem.2005....
Os primeiros estudos com
compostos fenólicos usaram o ρ-cresol; No entanto, descobriu-se
subsequentemente que este composto é encontrado apenas em pequenas
concentrações no corpo, uma vez que é rapidamente metabolizado em seus
conjugados pela microbiota intestinal. Também importante é o fato de ter
sido demonstrado que o impacto bioquímico do ρ-cresol não é
necessariamente o mesmo que o impacto de seus conjugados.118118. Vanholder R, Van Laecke S, Glorieux G. What is new in uremic
toxicity? Pediatr Nephrol 2008;23:1211-21. Estudos anteriores
demonstraram que estas toxinas urêmicas são primeiro absorvidas pelos
rins, vasos sanguíneos, ossos e através da barreira hematoencefálica por
meio das OATs e, em seguida, induzem a produção de radicais livres de
oxigênio e citocinas inflamatórias nos respectivos órgãos.119119. Deguchi T, Ohtsuki S, Otagiri M, Takanaga H, Asaba H, Mori S,
et al. Major role of organic anion transporter 3 in the transport of indoxyl
sulfate in the kidney. Kidney Int 2002;61:1760-8. PMID: 11967025 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.00318.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.20...
120. Tsutsumi Y, Deguchi T, Takano M, Takadate A, Lindup WE, Otagiri
M. Renal disposition of a furan dicarboxylic acid and other uremic toxins in the
rat. J Pharmacol Exp Ther 2002;303:880-7. DOI:
http://dx.doi.org/10.1124/jpet.303.2.880
http://dx.doi.org/10.1124/jpet.303.2.880...
121. Enomoto A, Niwa T. Roles of organic anion transporters in the
progression of chronic renal failure. Ther Apher Dial 2007;1:S27- 31. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1744-9987.2007.00515.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1744-9987.20...
-122122. Miyamoto Y, Watanabe H, Noguchi T, Kotani S, Nakajima M,
Kadowaki D, et al. Organic anion transporters play an important role in the
uptake of p-cresyl sulfate, a uremic toxin, in the kidney. Nephrol Dial
Transplant 2011;26:2498-502. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfq785
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfq785...
O ρ-cresol afeta a resposta
inflamatória, que interfere com a ativação de leucócitos
polimorfonucleares e da resposta endotelial a citocinas.123123. Dou L, Cerini C, Brunet P, Guilianelli C, Moal V, Grau G, et
al. P-cresol, a uremic toxin, decreases endothelial cell response to
inflammatory cytokines. Kidney Int 2002;62:1999-2009. PMID: 12427124 DOI:
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.2002.t01-1-00651.x
http://dx.doi.org/10.1046/j.1523-1755.20...
No entanto, essa molécula não
pode ser detectada na sua forma não conjugada nos pacientes urêmicos nem
nas pessoas normais, em contraste com o PCS.124124. Liabeuf S, Barreto DV, Barreto FC, Meert N, Glorieux G,
Schepers E, et al.; European Uraemic Toxin Work Group (EUTox). Free
p-cresylsulphate is a predictor of mortality in patients at different stages of
chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1183-91. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp592
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp592...
Meijers e colaboradores demonstraram que o PCS
induz a liberação de micropartículas endoteliais, mesmo na ausência de
lesão endotelial, o que sugere que esta toxina está envolvida na
disfunção endotelial.125125. Meijers BK, Van Kerckhoven S, Verbeke K, Dehaen W,
Vanrenterghem Y, Hoylaerts MF, et al. The uremic retention solute p-cresyl
sulfate and markers of endothelial damage. Am J Kidney Dis 2009;54:891-901.
PMID: 19615803 DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2009.04.022
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2009.04...
Além
disso, Schepers e colaboradores relataram um efeito pró- inflamatório do
PCS, medido por aumento da formação de radicais livres produzidos por
leucócitos, que contribuem para a lesão vascular em pacientes com
DRC.126126. Schepers E, Meert N, Glorieux G, Goeman J, Van der Eycken J,
Vanholder R. P-cresylsulphate, the main in vivo metabolite of p-cresol,
activates leucocyte free radical production. Nephrol Dial Transplant
2007;22:592-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfl584
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfl584...
De forma importante,
níveis elevados de PCS têm sido associadas à mortalidade em DRC.124124. Liabeuf S, Barreto DV, Barreto FC, Meert N, Glorieux G,
Schepers E, et al.; European Uraemic Toxin Work Group (EUTox). Free
p-cresylsulphate is a predictor of mortality in patients at different stages of
chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1183-91. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp592
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp592...
Além disso, Koppe e
colaboradores relataram que ratos normais tratados com o PCS durante 4
semanas, desenvolviam resistência à insulina, perda de massa gorda, e
redistribuição ectópica de lipídios no músculo e no fígado, mimetizando
características associadas à DRC.127127. Koppe L, Pillon NJ, Vella RE, Croze ML, Pelletier CC, Chambert
S, et al. p-Cresyl sulfate promotes insulin resistance associated with CKD. J Am
Soc Nephrol 2013;24:88-99. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012050503
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012050503...
Estratégias terapêuticas
Como discutido acima, a síndrome urêmica é uma condição complexa resultante dos efeitos de grande variedade de toxinas. Abordagens recentes, voltadas para diminuir a sua concentração sérica são intervenções nutricionais e farmacológicas, principalmente através da modulação da capacidade de absorção intestinal através de efeitos e/ou redução de quantidades ingeridas das toxinas ou seus precursores de ligação, e remoção extracorpórea via DP e HD. Notavelmente, a remoção de toxinas urêmicas médias e daquelas ligadas a proteínas por HD convencional e DP é insuficiente. As principais abordagens terapêuticas destinadas a reduzir o nível destes compostos e possíveis vantagens estão brevemente discutidas a seguir.
Intervenção nutricional
Toxinas urêmicas ligadas à proteínas são geralmente produzidas a partir do
metabolismo de aminoácidos no intestino. Assim, a dieta baixa em proteínas é
frequentemente considerada como uma possível abordagem nutricional para
reduzir a concentração destas toxinas no plasma. Experiências em animais
mostraram que ratos alimentados com uma dieta de baixo teor em proteína
tinha uma concentração mais baixa de solutos ligados a proteínas.128128. Brunet P, Dou L, Cerini C, Berland Y. Protein-bound uremic
retention solutes. Adv Ren Replace Ther 2003;10:310-20. DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.arrt.2003.08.002
http://dx.doi.org/10.1053/j.arrt.2003.08...
Recentemente, foi demonstrado que
reduzidos consumos de proteína e Pi, associados a uma dieta bastante pobre
em proteínas, suplementado com cetoanálogos e aminoácidos essenciais,
reduziram significativamente o SI em pacientes com DRC.129129. Marzocco S, Dal Piaz F, Di Micco L, Torraca S, Sirico ML,
Tartaglia D, et al. Very low protein diet reduces indoxyl sulfate levels in
chronic kidney disease. Blood Purif 2013;35:196-201. DOI:
http://dx.doi.org/10.1159/000346628
http://dx.doi.org/10.1159/000346628...
No entanto, nefrologistas devem estar cientes do
fato de que a redução excessiva do consumo de proteína pode deteriorar o
estado nutricional de pacientes com DRC e que é essencial contar com
avaliações nutricionais contínuas por uma nutricionista especialista. Outra
questão interessante que precisa de uma investigação mais aprofundada é a
influência de dietas vegetarianas na produção de toxinas urêmicas. As
excreções urinárias de PCS e SI são 62% e 59% inferiores, respectivamente,
em vegetarianos do que nos participantes que consomem uma dieta sem
restrições, o que foi associado à maior ingestão de fibras e baixo consumo
de proteína.130130. Patel KP, Luo FJ, Plummer NS, Hostetter TH, Meyer TW. The
production of p-cresol sulfate and indoxyl sulfate in vegetarians versus
omnivores. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:982-8. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.12491211
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.12491211...
Finalmente, o uso de
pré e probióticos tem sido sugerido como abordagem interessante para reduzir
os níveis plasmáticos de SI e PCS.131131. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel
P. p-Cresyl sulfate serum concentrations in haemodialysis patients are reduced
by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol Dial Transplant
2010;25:219-24. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp414
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp414...
,132132. Rossi M, Klein K, Johnson DW, Campbell KL. Pre-, pro-, and
synbiotics: do they have a role in reducing uremic toxins? A systematic review
and meta-analysis. Int J Nephrol 2012;2012:673631. PMID: 23316359
Intervenção farmacológica
A base racional para o uso de adsorventes orais para reduzir a concentração
de toxinas ligadas a proteínas em circulação vem do fato delas serem
derivadas do metabolismo intestinal de aminoácidos. Estudos clínicos
demonstraram que o adsorvente oral, AST-120 (KREMEZIN® ) está
associado com níveis mais baixos de SI,133133. Schulman G, Agarwal R, Acharya M, Berl T, Blumenthal S, Kopyt
N. A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging
study of AST- 120 (Kremezin) in patients with moderate to severe CKD. Am J
Kidney Dis 2006;47:565-77. PMID: 16564934 DOI:
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.12.036
http://dx.doi.org/10.1053/j.ajkd.2005.12...
progressão mais lenta da DRC134134. Shimizu H, Okada S, Shinsuke OI, Mori M. Kremezin (AST-120)
delays the progression of diabetic nephropathy in Japanese type 2 diabetic
patients. Diabetes Care 2005;28:2590. DOI:
http://dx.doi.org/10.2337/diacare.28.10.2590
http://dx.doi.org/10.2337/diacare.28.10....
e maior sobrevida após o início da diálise.135135. Ueda H, Shibahara N, Takagi S, Inoue T, Katsuoka Y. AST-120
treatment in pre-dialysis period affects the prognosis in patients on
hemodialysis. Ren Fail 2008;30:856-60. DOI:
http://dx.doi.org/10.1080/08860220802356531
http://dx.doi.org/10.1080/08860220802356...
Estudos experimentais mostraram
também efeitos terapêuticos potencialmente úteis do AST-120 em evitar
alterações patológicas induzidas por SI, como a CV.136136. Fujii H, Nishijima F, Goto S, Sugano M, Yamato H, Kitazawa R,
et al. Oral charcoal adsorbent (AST-120) prevents progression of cardiac damage
in chronic kidney disease through suppression of oxidative stress. Nephrol Dial
Transplant 2009;24:2089-95. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp007
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfp007...
,137137. Iwasaki Y, Yamato H, Nii-Kono T, Fujieda A, Uchida M, Hosokawa
A, et al. Administration of oral charcoal adsorbent (AST-120) suppresses
low-turnover bone progression in uraemic rats. Nephrol Dial Transplant
2006;21:2768-74. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfl311
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfl311...
Resultados de dois ensaios EPPIC, que avaliaram a eficácia
do AST-120 adicionado ao tratamento padrão da DRC moderada a grave, não
corroboram a eficácia desta droga em retardar a progressão da DRC. No
entanto, uma análise de subgrupo indicou uma tendência do AST-120 em
desacelerar a progressão da DRC em pacientes com rápido declínio da função
renal.138138. Schulman G, Bel T, Beck GJ, Remuzzi G, Ritz E. EPPIC
(Evaluating Prevention of Progression in Chronic Kidney Disease): Results from 2
Phase III, Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trials of AST-120 in
Adults with CKD (Abstract). J Am Soc Nephrol 2012;23:7. Mais estudos são
necessários para confirmar a realidade desta tendência.
A utilização de tipos específicos de quelantes de fosfato também tem sido
proposta como um possível meio para diminuir as concentrações de várias
toxinas urêmicas, além da sua utilização terapêutica principal no controle
da hiperfosfatemia. Recentemente, dois pequenos estudos clínicos apontaram
para a possibilidade de alcançar uma modulação farmacológica nos níveis
séricos de leptina139139. de Oliveira RB, Graciolli FG, dos Reis LM, Cancela AL, Cuppari
L, Canziani ME, et al. Disturbances of Wnt/ß-catenin pathway and energy
metabolism in early CKD: effect of phosphate binders. Nephrol Dial Transplant
2013;28:2510-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gft234
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gft234...
e FGF23140140. Oliveira RB, Cancela AL, Graciolli FG, Dos Reis LM, Draibe SA,
Cuppari L, et al. Early control of PTH and FGF23 in normophosphatemic CKD
patients: a new target in CKD-MBD therapy? Clin J Am Soc Nephrol
2010;5:286-91. em uma coorte de pacientes com DRC
em estágios iniciais através do uso de Sevelamer. Além disso, Vlassara e
colaboradores demonstraram em pacientes com diabetes e doença renal crônica
inicial que o Sevelamer reduziu os marcadores de inflamação e o estresse
oxidativo, independente de mudanças no Pi, possivelmente devido à capacidade
do Sevelamer de se ligar a AGE no lúmen intestinal.141141. Vlassara H, Uribarri J, Cai W, Goodman S, Pyzik R, Post J, et
al. Effects of sevelamer on HbA1c, inflammation, and advanced glycation and
products in diabetic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:934-42. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.12891211
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.12891211...
Em um recente estudo observacional transversal em
pacientes em DP, o uso de Sevelamer foi também associado a níveis mais
baixos de ρ-cresol.142142. Guida B, Cataldi M, Riccio E, Grumetto L, Pota A, Borrelli S,
et al. Plasma p-cresol lowering effect of sevelamer in peritoneal dialysis
patients: evidence from a Cross-Sectional Observational Study. PLoS One
2013;8:e73558. DOI:
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0073558
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0...
Em um estudo
piloto envolvendo voluntários saudáveis em tratamento com acarbose - um
inibidor da alfa-glicosidase, houve redução na geração e nas concentrações
séricas do soluto urêmico ρ-cresol ligado a proteína.143143. Evenepoel P, Bammens B, Verbeke K, Vanrenterghem Y. Acarbose
treatment lowers generation and serum concentrations of the protein-bound solute
p-cresol: a pilot study. Kidney Int 2006;70:192-8. PMID: 16688114 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001523
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5001523...
Ainda não foi demonstrado se estas ações podem
conduzir a uma melhoria nas complicações especificamente relacionadas à
uremia e ao desfecho geral de pacientes com DRC.
Hemodiálise com membranas de alto fluxo
Vários ensaios clínicos randomizados (ECR) foram destinados a demonstrar que
um aumento na depuração de moléculas de peso mais elevados através do uso de
membranas de alto fluxo em diálise levou a um benefício de sobrevida em
comparação com membranas convencionais de baixo fluxo. O primeiro ECR em
larga escala foi o estudo HEMO.144144. Eknoyan G, Beck GJ, Cheung AK, Daugirdas JT, Greene T, Kusek
JW, et al.; Hemodialysis (HEMO) Study Group. Hemodialysis (HEMO) Study Group.
Effect of dialysis dose and membrane flux in maintenance hemodialysis. N Engl J
Med 2002;347:2010-9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa021583
http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa021583...
Entretanto, ele não conseguiu encontrar uma diferença na mortalidade entre
os dois grupos. Ele também não foi capaz de demonstrar um benefício de alta
dose de diálise, em comparação com a dose padrão de diálise. Análises
post hoc secundárias do estudo HEMO apontaram para um
benefício do uso de membranas de alto fluxo em termos de desfechos
cardíacos,145145. Cheung AK, Levin NW, Greene T, Agodoa L, Bailey J, Beck G, et
al. Effects of high-flux hemodialysis on clinical outcomes: results of the HEMO
study. J Am Soc Nephrol 2003;14:3251-63. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000096373.13406.94
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000096...
e reduziu a
mortalidade por problemas cerebrovasculares em subcategorias de
pacientes,145145. Cheung AK, Levin NW, Greene T, Agodoa L, Bailey J, Beck G, et
al. Effects of high-flux hemodialysis on clinical outcomes: results of the HEMO
study. J Am Soc Nephrol 2003;14:3251-63. DOI:
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000096373.13406.94
http://dx.doi.org/10.1097/01.ASN.0000096...
possivelmente como
resultado de uma melhor remoção de moléculas médias devido ao maior tamanho
de poro deste tipo de membrana. Vale ressaltar que a HD de alto fluxo não
tem efeito sobre os níveis de toxinas urêmicas ligadas à proteínas. De forma
semelhante ao estudo HEMO, o ensaio MPO posteriormente conduzido também não
conseguiu demonstrar uma vantagem de sobrevida com o uso de alto fluxo, em
comparação com diálise usando membranas de baixo fluxo.146146. Locatelli F, Martin-Malo A, Hannedouche T, Loureiro A,
Papadimitriou M, Wizemann V, et al.; Membrane Permeability Outcome (MPO) Study
Group. Effect of membrane permeability on survival ofhemodialysis patients. J Am
Soc Nephrol 2009;20:645- 54. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008060590
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2008060590...
Deve -se salientar que os resultados positivos
obtidos por análises secundárias podem fortalecer, mas não comprovam, a
hipótese de que o tratamento com membranas de alto fluxo pode ser útil em
eventos cardiovasculares e sobrevida em certas subpopulações de pacientes em
HD.
Estratégias convectivas (hemofiltração ou hemodiafiltração)
Demonstrou-se que as estratégias convectivas melhoram a remoção de moléculas
médias e toxinas urêmicas ligadas à proteínas.147147. Ward RA, Schmidt B, Hullin J, Hillebrand GF, Samtleben W. A
comparison of on-line hemodiafiltration and high-flux hemodialysis: a
prospective clinical study. J Am Soc Nephrol 2000;11:2344-50.,148148. Meert N, Eloot S, Waterloos MA, Van Landschoot M, Dhondt A,
Glorieux G, et al. Effective removal of protein-bound uraemic solutes by
different convective strategies: a prospective trial. Nephrol Dial Transplant
2009;24:562-70. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfn522
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfn522...
Comparando três principais estratégias convectivas em
paralelo, a hemodiafiltração pré-diluição (HDF), HDF pós-diluição e a
pré-hemofiltração (HF), Meert e colaboradores informaram que em volumes
convectivos semelhantes, a HDF pré-e pós-diluição tiveram efeitos
semelhantes na remoção de moléculas ligadas a proteínas, embora a primeira
pareceu ser melhor para pequenos compostos solúveis em água e
β2-microgobulina. A pré-HF foi superior à pré-HDF apenas para remoção de
β2-microgobulina e não foi ao pós-HDF.148148. Meert N, Eloot S, Waterloos MA, Van Landschoot M, Dhondt A,
Glorieux G, et al. Effective removal of protein-bound uraemic solutes by
different convective strategies: a prospective trial. Nephrol Dial Transplant
2009;24:562-70. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfn522
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfn522...
Em resumo, concluiu-se que a pós-HDF foi a estratégia mais
eficaz para remoção convectiva de solutos. A HDF de diluição média, uma nova
estratégia que permite a infusão simultânea na pré - e pós-diluição, parece
ser tão eficiente quanto a HDF pós-diluição para a remoção de pequenos
solutos solúveis em água e de solutos ligados a proteínas.149149. Eloot S, Dhondt A, Van Landschoot M, Waterloos MA, Vanholder R.
Removal of water-soluble and protein-bound solutes with reversed mid-dilution
versus post-dilution haemodiafiltration. Nephrol Dial Transplant 2012;27:3278-
83. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs060
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs060...
No entanto, um impacto benéfico das terapias convectivas sobre os resultados
clínicos ainda está longe de ser firmemente estabelecido. Apesar dos
benefícios sugeridos por estudos observacionais,150150. Canaud B, Bragg-Gresham JL, Marshall MR, Desmeules S, Gillespie
BW, Depner T, et al. Mortality risk for patients receiving hemodiafiltration
versus hemodialysis: European results from the DOPPS. Kidney Int
2006;69:2087-93. PMID: 16641921 DOI:
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5000447
http://dx.doi.org/10.1038/sj.ki.5000447...
,151151. Vilar E, Fry AC, Wellsted D, Tattersall JE, Greenwood RN,
Farrington K. Long-term outcomes in online hemodiafiltration and high-flux
hemodialysis: a comparative analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4:1944-53. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.05560809
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.05560809...
os resultados obtidos em ensaios clínicos randomizados
recentes são menos assertivos.152152. Grooteman MP, van den Dorpel MA, Bots ML, Penne EL, van der
Weerd NC, Mazairac AH, et al.; CONTRAST Investigators. Effect of online
hemodiafiltration on all-cause mortality and cardiovascular outcomes. J Am Soc
Nephrol 2012;23:1087-96. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2011121140
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2011121140...
,153153. Ok E, Asci G, Toz H, Ok ES, Kircelli F, Yilmaz M, et al.;
Turkish Online Haemodiafiltration Study. Mortality and cardiovascular events in
online haemodiafiltration (OL-HDF) compared with high-flux dialysis: results
from the Turkish OL-HDF Study. Nephrol Dial Transplant 2013;28:192-202. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs407
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs407...
Assim, Grooteman e colaboradores conduziram um recente ECR multicêntrico e
relataram que pacientes em diálise utilizando HDF em linha pós-diluição de
alta eficiência apresentaram menos eventos cardiovasculares, mas não houve
diferença entre os dois grupos no tocante ao ponto primário de investigação,
ou seja, a mortalidade por todas as causas.152152. Grooteman MP, van den Dorpel MA, Bots ML, Penne EL, van der
Weerd NC, Mazairac AH, et al.; CONTRAST Investigators. Effect of online
hemodiafiltration on all-cause mortality and cardiovascular outcomes. J Am Soc
Nephrol 2012;23:1087-96. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2011121140
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2011121140...
Ok e colaboradores elaboraram um ECR comparando o efeito da
HDF em linha àquele da HD de alto fluxo.153153. Ok E, Asci G, Toz H, Ok ES, Kircelli F, Yilmaz M, et al.;
Turkish Online Haemodiafiltration Study. Mortality and cardiovascular events in
online haemodiafiltration (OL-HDF) compared with high-flux dialysis: results
from the Turkish OL-HDF Study. Nephrol Dial Transplant 2013;28:192-202. DOI:
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs407
http://dx.doi.org/10.1093/ndt/gfs407...
O desfecho primário (composto de morte por qualquer causa e
eventos cardiovasculares não fatais) não foi diferente entre os dois grupos.
No entanto, em uma análise ajustada de regressão de Cox, o tratamento com HD
de alta eficiência em linha foi associado a uma redução de 46% no risco de
mortalidade. Em um recente ECR, Asci e colaboradores não conseguiram
encontrar uma vantagem na sobrevida livre de evento cardiovascular fatal ou
não fatal com o uso de HD de alto fluxo em comparação com HD
convencional.154154. Asci G, Tz H, Ozkahya M, Duman S, Demirci MS, Cirit M, et al.;
EGE Study Group. The impact of membrane permeability and dialysate purity on
cardiovascular outcomes. J Am Soc Nephrol 2013;24:1014-23. DOI:
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012090908
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012090908...
Só Maduell e
colaboradores foram capazes de demonstrar que os pacientes em diálise
randomizados para HDF em linha tiveram uma sobrevida melhor do que aqueles
randomizados para a HD padrão.155155. Maduell F, Moreso F, Pons M, Ramos R, Mora-Macià J, Carreras J,
et al.; ESHOL Study Group. High-efficiency postdilution online hemodiafiltration
reduces all-cause mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol
2013;24:487-97. DOI: http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012080875
http://dx.doi.org/10.1681/ASN.2012080875...
A
superioridade do HDF devido a uma melhor depuração de toxinas urêmicas na
faixa de peso molecular de médio a grande ainda carece de comprovação.
Adsorção
Outras estratégias terapêuticas possíveis que poderiam ser utilizadas para
melhorar a remoção por diálise de toxinas urêmicas ligadas à proteínas são:
a adição de carvão ativado ou de 5% de albumina ao dialisato; utilização de
membranas de diálise altamente permeáveis para promover a passagem de
albumina; separação e adsorção de plasma fraccionado.156156. Neirynck N, Glorieux G, Schepers E, Pletinck A, Dhondt
A,Vanholder R. Review of protein-bound toxins, possibility for blood
purification therapy. Blood Purif 2013;35:45-50. DOI:
http://dx.doi.org/10.1159/000346223
http://dx.doi.org/10.1159/000346223...
Entretanto, estas ainda não foram utilizados em
grandes ensaios clínicos. O risco de agravar a desnutrição limitou sua
eficácia devido à saturação dos sítios de adsorção, e as complicações
trombóticas são potenciais restrições destes tratamentos.157157. Meijers BK, Verhamme P, Nevens F, Hoylaerts MF, Bammens B,
Wilmer A, et al. Major coagulation disturbances during fractionated plasma
separation and adsorption. Am J Transplant 2007;7:2195- 9. DOI:
http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.2007.01909.x
http://dx.doi.org/10.1111/j.1600-6143.20...
Ainda necessitamos de mais estudos
antes de recomendar essas estratégias para uso clínico de rotina.
Diálise peritoneal
Dados sobre toxinas urêmicas em DP são escassos. Apesar da concentração
sérica de toxinas urêmicas ligadas à proteínas serem menor em DP quando
comparada àquela de pacientes em HD, a sua remoção é pior no primeiro
grupo.158158. Pham NM, Recht NS, Hostetter TH, Meyer TW. Removal of the
protein-bound solutes indican and p-cresol sulfate by peritoneal dialysis. Clin
J Am Soc Nephrol 2008;3:85-90. DOI:
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02570607
http://dx.doi.org/10.2215/CJN.02570607...
Estas observações
sugerem que fatores além do método de diálise, como a geração e/ou
metabolismo intestinal, podem desempenhar um papel na determinação dos
níveis séricos.
Apesar de vários estudos terem sugerido um benefício de intervenção terapêutica em moléculas médias e de toxinas urêmicas ligadas a proteínas, a maioria destes dados vieram de análise post hoc ou de estudos de pequeno porte. Necessitamos ECR maiores, prospectivos e melhor concebidos com o objetivo identificar o impacto da redução dos níveis de diferentes toxinas urêmicas sobre os desfechos primários gerais e associados a mortalidade cardiovascular.
Conclusões gerais
O estudo de toxinas urêmicas é de crescente interesse em nefrologia. Evidências
de estudos clínicos e experimentais têm demonstrado o impacto destes compostos
em uma variedade de órgãos e sistemas. Notadamente, as toxinas urêmicas foram
recentemente postuladas como novos fatores de risco cardiovascular, atraindo o
interesse de outros campos da medicina.159159. Massy ZA, Barreto DV, Barreto FC, Vanholder R. Uraemic toxins
for consideration by the cardiologist-Beyond traditional and non-traditional
cardiovascular risk factors. Atherosclerosis 2010;211:381-3. PMID: 20471651 DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2010.04.010
http://dx.doi.org/10.1016/j.atherosclero...
Compreender os efeitos das toxinas urêmicas pode nos trazer uma
visão mais abrangente da DRC e suas complicações e, muito provavelmente, novos
alvos terapêuticos para retardar a progressão da DRC e neutralizar suas
complicações cardiovasculares.
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Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
Apr-Jun 2014
Histórico
-
Recebido
18 Fev 2014 -
Aceito
07 Mar 2014