Catepsina S como um biomarcador precoce para doença cardiovascular em pacientes com doença renal crônica

Resumo

Introdução:

Uma alta incidência de eventos de doença cardiovascular (DCV) e mortalidade prematura é observada em pacientes com doença renal crônica (DRC). Assim, novos biomarcadores que podem ajudar a prever o desenvolvimento de DCV nos estágios iniciais da DRC estão sendo investigados juntamente com outros fatores de risco tradicionais.

Objetivo:

Investigar a catepsina S como um biomarcador precoce para DCV em pacientes com DRC.

Métodos:

Um total de 64 pacientes com DRC foram incluídos e classificados em 2 grupos: pacientes com DRC com DCV estabelecida e pacientes com DRC com DCV não estabelecida. Todos os pacientes foram submetidos a investigações de rotina incluindo hemograma completo, glicemia aleatória, hemoglobina glicada (HbA1C), eletrólitos séricos, ureia, creatinina, proteína total, albumina total, cálcio total, fósforo, ácido úrico, vitamina D, paratormônio, perfil lipídico, teste de função hepática, medição da catepsina S sérica (Cat S), e Eco 2D do coração.

Resultados:

O nível de Cat S sérica esteve aumentado em pacientes com DRC com DCV (p <0,05), bem como em estágios posteriores da DRC (p <0,05). A DCV também foi mais comum em pacientes com DRC em estágio inicial. Em estágios iniciais da DRC, a Cat S e a DCV foram positivamente correlacionadas.

Conclusão:

Estes achados sugerem que a Cat S sérica pode ser útil como um biomarcador precoce para DCV em pacientes com DRC.

Descritores:
Diabetes Mellitus; Hipertensão; Ecocardiografia; Aterosclerose; Arteriosclerose

Abstract

Introduction:

A high incidence of cardiovascular disease (CVD) events and premature mortality is observed in patients with chronic kidney disease (CKD). Thus, new biomarkers that may help predict the development of CVD in early stages of CKD are being investigated along with other traditional risk factors.

Objective:

To investigate cathepsin S as an early biomarker for CVD in patients with CKD.

Methods:

A total of 64 patients with CKD were included and classified into 2 groups: CKD patients with established CVD and CKD patients with non-established CVD. All patients were submitted to routine investigations including complete blood count, random blood sugar, glycated hemoglobin (HbA1c), serum electrolytes, urea, creatinine, total protein, total albumin, calcium total, phosphorous, uric acid, vitamin D, parathormone, lipid profile, liver function test, measurement of serum cathepsin S (Cat S), and 2D Echo of the heart.

Results:

The level of serum Cat S was increased in CKD patients with CVD (p <0.05) as well as in later stages of CKD (p <0.05). CVD was also more common in patients in early stage CKD. In early stages CKD, Cat S and CVD were positively correlated.

Conclusion:

These findings suggest that serum Cat S might be useful as an early biomarker for CVD in CKD patients.

Keywords:
Diabetes Mellitus; Hypertension; Echocardiography; Atherosclerosis; Arteriosclerosis

Introdução

A doença renal crônica (DRC) é um problema de saúde pública mundial, com desfechos adversos de insuficiência renal em estágio terminal¹. Há uma incidência muito alta de eventos de doença cardiovascular (DCV) e mortalidade prematura em pacientes com DRC², com um aumento acentuado no risco à medida que a taxa de filtração glomerular (TFG) diminui abaixo de 60 mL/min/1,72m^{2 3}. A DCV está intimamente associada à DRC e compartilha muitos fatores de risco comuns. Há relatos de que cerca de 50% dos pacientes com DRC morrem de causas cardiovasculares devido à aceleração no desenvolvimento de placas ateroscleróticas⁴.

As catepsinas são proenzimas inativas ativadas pela remoção proteolítica do pró-peptídeo N-terminal. A catepsina S ativa (Cat S) é co-localizada com a integrina 3 como um receptor na superfície das células do músculo liso vascular (CMLV), desempenhando um papel importante na degradação da matriz extracelular (MEC) mediada por CMLV. Tem sido evidenciado que as catepsinas estão implicadas em doenças vasculares arteriais através de sua ativação, liberação e modificação de fatores de crescimento angiogênicos, citocinas e proteases associadas à degradação do metabolismo lipídico, eventos celulares (migração, invasão, proliferação e apoptose), angiogênese e remodelação da proteína da matriz⁵.

O objetivo deste estudo foi avaliar a associação de Cat S com DCV na DRC. Levantamos a hipótese de que a Cat S pode aumentar em estágios iniciais da DRC e prever o risco de DCV em pacientes com DRC.

Sujeito e métodos

Desenho do estudo e seleção de pacientes

Este foi um estudo retrospectivo transversal realizado no período de 1 ano em um hospital de centro terciário no norte da Índia.

Os critérios de inclusão foram pacientes com 18 a 65 anos de idade, com DRC estágio III (TFGe 59-30 mL/min/1,72m²), IV (TFGe 29-15 mL/min/1,72m²), e V (TFGe < 15 mL/min/1,72m²), que não foram submetidos a diálise e que assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. Foram excluídos mulheres grávidas ou lactantes e pacientes com malignidade ou infecções graves.

Participantes e Grupos

Um total de 64 pacientes com DRC foram inscritos após seu consentimento por escrito e classificados em 2 grupos: (A) pacientes com DRC com DCV estabelecida e (B) pacientes com DRC com DCV não estabelecida (Figura 1). Uma Eco 2D foi feita em todos os pacientes e os seguintes achados foram considerados para o diagnóstico de DCV: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 55 %, hipertrofia ventricular esquerda, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo, anormalidade regional do movimento da parede, regurgitação mitral (RM) / regurgitação aórtica / regurgitação tricúspide, estenose / esclerose, e diâmetro do átrio esquerdo ≥4,9 cm. Pacientes com um histórico sugestivo de uma manifestação clínica cardinal de DCV/DAC (dor torácica, palpitações, falta de ar ou síncope) ou com um achado positivo na Eco 2D, ou ambos.

Figura 1
Fluxograma do desenho do estudo.

Exame Físico e Medições

Todos os pacientes do estudo foram submetidos à avaliação do histórico médico e ao exame clínico minucioso de acordo com os registros dos pacientes. Foram realizadas investigações de rotina incluindo hemograma completo, glicemia aleatória, eletrólitos séricos, ureia, creatinina, proteína total, albumina total, cálcio total, fósforo, ácido úrico, vitamina D, paratormônio, perfil lipídico, teste de função hepática e hemoglobina glicada (HbA1C). Utilizou-se a equação do estudo Modificação Dietética na Doença Renal (MDRD, do inglês Modification of Diet in Renal Disease) para o cálculo da TFGe (mL/min/1,73m²). As investigações específicas incluíram a medição de Cat S pelo kit ELISA e a ecocardiografia 2D do coração.

Análise Estatística

Os dados coletados foram computadorizados e analisados estatisticamente usando o programa Statistical Package for Social Science (SPSS) versão 16.0. Os dados qualitativos são apresentados como frequências e porcentagens relativas. O teste qui-quadrado foi usado para calcular a diferença entre as variáveis qualitativas. Os dados quantitativos são apresentados como média ± DP (desvio padrão). Um teste T independente foi usado para comparar diferenças entre as variáveis quantitativas em dois grupos com dados de distribuição normal. O teste ANOVA F foi usado para comparar diferenças entre variáveis quantitativas em mais de dois grupos com dados de distribuição normal. Um valor de p > 0,05 indicou resultados não significativos, < 0,05 indicou resultados significativos, e < 0,01 indicou resultados altamente significativos.

Resultados

Um total de 64 pacientes com DRC foram inscritos, dos quais 46 (71,88%) pacientes com DRC eram homens e 18 (28,13%) eram mulheres. A maioria dos pacientes estava na faixa etária de 41 - 60 anos (47%). Quarenta e quatro por cento dos pacientes eram diabéticos, a hipertensão esteve presente em 42,2%, e 39% dos pacientes apresentaram doença renal diabética. Nossos resultados mostraram que à medida que o estágio da DRC aumentou, houve uma diminuição significativa na hemoglobina e no cálcio com um aumento significativo dos níveis de ácido úrico, fósforo, paratormônio e Cat S (Tabela 1). No entanto, não houve associação significativa da Cat S com os parâmetros bioquímicos acima. Procuramos por fatores independentes para DCV estabelecida em pacientes com DRC e, na análise de regressão múltipla sequencial, encontramos como significativos o cálcio, fósforo, produto cálcio-fósforo, lipoproteína de alta densidade (HDL) e lipoproteína de baixa densidade (LDL). No entanto, a Cat S não foi considerada um fator de risco independente (Tabela 2). Idade, glicemia aleatória, HbA1C e Cat S foram estatisticamente significativos (Tabela 3) entre pacientes com DRC com DCV estabelecida, com DCV não estabelecida com fatores de risco (54, grupo C) e com DCV não estabelecida sem fatores de risco (10, grupo B2) (Figura 1). No ponto de corte de 6,8 para Cat S, a odds ratio para DCV foi significativa para DRC com DCV estabelecida (n=43, grupo A) em comparação com DRC com DCV não estabelecida (n=21, grupo B) (valor de p = 0,03). Após comparação de todos os pacientes agrupados de DRC com DCV estabelecida, bem como pacientes com fatores de risco para DCV (n=54, grupo C) versus DCV não estabelecida sem fatores de risco (n=10, grupo B2), a odds ratio para DCV aumentou ainda mais (valor de p = 0,006) (Figura 1 e Tabela 4).

Tabela 1
Parâmetros bioquímicos com diferentes estágios de DRC

Variáveis	Estágio 3		Estágio 4		Estágio 5		Valor de p
	Média	±DP	Média	±DP	Média	±DP
Hb (gm/dl)	12,69	1,93	9,87	2,27	9,18	1,95	<0,001*
GA (mg/dl)	128,60	39,61	139,45	38,42	130,88	56,67	0,737
Ureia (mg/dl)	58,50	58,26	72,45	25,23	138,33	45,48	<0,001*
Creatinina (mg/dl)	1,76	0,39	2,52	0,56	6,51	2,70	<0,001*
TFGe (ml/min/1,73m2)	42,55	9,19	24,05	2,82	10,08	3,72	<0,001*
Proteína Total (gm/dl)	7,03	0,87	6,56	1,18	6,63	1,23	0,369
Albumina Total (gm/dl)	3,99	0,60	3,77	0,61	3,68	0,89	0,348
Cálcio (mg/dl)	8,70	0,68	8,43	1,03	8,10	0,96	0,098
Fósforo (mg/dl)	4,45	1,88	5,25	1,65	5,80	2,39	0,094
Ca X PO4 (mg/dl)	38,36	14,65	44,70	16,84	46,54	18,16	0,256
Ácido Úrico (mg/dl)	7,09	2,19	7,13	2,01	8,94	3,11	0,025*
Vitamina D (ng/ml)	27,51	17,70	20,67	9,50	18,53	23,63	0,258
PTHi (pg/ml)	87,60	45,49	89,15	60,96	219,29	190,77	0,001*
Colesterol (mg/dl)	152,20	44,12	159,40	37,68	148,96	43,10	0,707
Triglicérides (mg/dl)	157,90	78,53	163,80	79,42	126,50	58,81	0,184
HDL (mg/dl)	55,60	34,00	47,75	11,50	50,17	24,92	0,602
VLDL (mg/dl)	45,20	20,42	47,20	28,35	34,63	18,84	0,145
LDL (mg/dl)	52,30	26,81	50,40	29,30	62,75	36,47	0,374
HbA1C (%)	6,38	1,32	6,80	2,23	5,76	1,38	0,124
Catepsina S (ng/ml)	7,8	3,9	8,2	2,9	10,57	3,77	0,028*

• Hb: Hemoglobina, GA: Glicemia Aleatória, TFGe: Taxa de Filtração Glomerular estimada, Ca X PO₄: produto cálcio-fósforo, PTHi: Paratormônio intacto, HDL: lipoproteína de alta densidade, LDL: lipoproteína de baixa densidade, VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa, HbA1C: Hemoglobina glicada.
• ^*
  Um valor de p < 0,05 é significativo.

Tabela 2
Análise de regressão logística binária multivariada (forward-wald) do grupo DRC com DCV estabelecida (43) para determinar os fatores de risco independentes para DCV em pacientes com DRC

	B	Erro Padrão	Wald	Valor de p	Exp (B)	IC 95%
						Limite Inferior	Limite Superior
Hb (gm/dl)	0,04	0,36	0,01	0,907	1,04	0,52	2,10
GA (mg/dl)	-0,01	0,02	0,27	0,605	0,99	0,95	1,03
Ureia (mg/dl)	-0,02	0,03	0,22	0,641	0,99	0,93	1,05
Creatinina (mg/dl)	-0,48	0,49	0,94	0,331	0,62	0,24	1,62
TFGe (ml/min/1,73m2)	-0,08	0,08	0,85	0,357	0,93	0,79	1,09
Proteína (gm/dl)	-0,67	1,07	0,39	0,531	0,51	0,06	4,18
Albumina (gm/dl)	-2,33	1,78	1,71	0,191	0,10	0,00	3,19
Cálcio (mg/dl)	-6,34	3,15	4,06	0,044*	0,00	0,00	0,84
Fósforo (mg/dl)	-10,48	5,08	4,26	0,039*	0,00	0,00	0,59
Ca x PO4 (mg/dl)	1,32	0,62	4,44	0,035*	3,73	1,10	12,67
Ácido Úrico (mg/dl)	0,52	0,36	2,17	0,141	1,69	0,84	3,39
Vitamina D (ng/ml)	-0,04	0,03	1,31	0,252	0,97	0,91	1,03
PTHi (pg/ml)	-0,02	0,01	3,86	0,050	0,98	0,96	1,00
Colesterol (mg/dl)	-0,09	0,06	2,49	0,114	0,92	0,82	1,02
Triglicérides (mg/dl)	-0,01	0,01	1,12	0,291	0,99	0,97	1,01
HDL (mg/dl)	0,15	0,07	5,15	0,023*	1,16	1,02	1,32
VLDL (mg/dl)	0,09	0,06	2,44	0,118	1,10	0,98	1,23
LDL (mg/dl)	0,13	0,06	4,82	0,028*	1,14	1,01	1,28
HbA1C (%)	-0,38	0,63	0,36	0,549	0,69	0,20	2,36
Catepsina S (ng/ml)	-0,07	0,07	0,88	0,35	0,93	0,81	1,08

• Hb: Hemoglobina, GA: Glicemia Aleatória, TFGe: Taxa de Filtração Glomerular estimada, Ca X PO₄: produto cálcio-fósforo, PTHi: Paratormônio intacto, HDL: lipoproteína de alta densidade, LDL: lipoproteína de baixa densidade, VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa, HbA1C: Hemoglobina glicada.
• ^*
  Um valor de p < 0,05 é significativo.

Tabela 3
Investigação bioquímica de pacientes com DRC com DCV não estabelecida e sem fatores de risco e patientes com DRC com DCV estabelecida e não estabelecida com fatores de risco

	DRC com DCV não estabelecida e sem fatores de risco (10)		DRC com DCV estabelecida e DCV não estabelecida com fatores de risco (54)		Valor de p
	Média	±DP	Média	±DP
Idade (anos)	34,60	14,27	49,54	10,55	<0,001
Hb (gm/dl)	10,06	3,11	10,57	2,43	0,631
GA (mg/dl)	103,00	23,36	138,37	47,10	0,001*
Ureia (mg/dl)	77,60	31,27	95,61	60,53	0,175
Creatinina (mg/dl)	3,81	2,04	3,77	2,85	0,961
TFGe (ml/min/1,73m2)	21,60	11,13	25,15	15,27	0,398
Proteína (gm/dl)	6,78	1,37	6,73	1,08	0,907
Albumina (gm/dl)	3,72	0,87	3,82	0,70	0,729
Cálcio (mg/dl)	8,24	1,0,1	8,41	0,92	0,624
Fósforo (mg/dl)	5,88	1,34	5,08	2,17	0,140
Ca X PO4 (mg/dl)	48,63	12,76	42,44	17,40	0,205
Ácido Úrico (mg/dl)	8,65	1,31	7,64	2,80	0,082
Vitamina D (ng/ml)	17,26	9,63	22,88	19,59	0,177
PTHi (pg/ml)	111,40	88,28	142,30	145,75	0,378
Colesterol (mg/dl)	179,20	56,32	148,43	36,70	0,126
Triglicérides (mg/dl)	154,50	90,24	146,76	70,15	0,802
HDL (mg/dl)	65,40	39,75	48,46	20,73	0,218
VLDL (mg/dl)	37,30	18,89	42,70	23,77	0,439
LDL (mg/dl)	73,60	52,92	52,30	25,15	0,241
HbA1C (%)	5,28	0,64	6,46	1,78	0,001*
Catepsina S (ng/ml)	6,90	3,77	9,38	3,64	0,045*

• Hb: Hemoglobina, GA: Glicemia Aleatória, TFGe: Taxa de Filtração Glomerular estimada, Ca X PO4: produto cálcio-fósforo, PTHi: Paratormônio intacto, HDL: lipoproteína de alta densidade, LDL: lipoproteína de baixa densidade, VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa, HbA1C: Hemoglobina glicada.
• ^*
  Um valor de p < 0,05 é significativo.

Tabela 4
Comparação de catepsinas em diferentes grupos

Nível de Catepsina S (ng/ml)	DRC com DCV estabelecida (43)		DRC com DCV não estabelecida (21)		Odds ratio	1Valor de p
≥ 6,8	n	%	n	%
	34	79,0	11	52,3	3,4	0,03
< 6,8	9	21,0	10	47,7
Nível de Catepsina S (ng/ml)	DRC com DCV estabelecida e DCV não estabelecida com fatores de risco (54)		DRC com DCV não estabelecida e sem fatores de risco (10)		Odds Ratio	1Valor de p
	n	%	n	%
≥6,8	42	77,8	3	30,00	8,1	0,006*
<6,8	12	22,2	7	70,00

• ^*
  Um valor de p < 0,05 é significativo. DRC: doença renal crônica; DCV: doença cardiovascular.

De acordo com o estágio, os pacientes com DRC com DCV estabelecida foram 13 (65%), 14,(70%) e 16,(66,6%) nos estágios 3, 4, e 5, respectivamente.

Um ponto de corte de 6,8 para a Cat S sérica mostrou que a probabilidade de DCV foi de 55%, 70% e 83% nos estágios 3, 4 e 5, respectivamente. Assim, a Cat S, pode ser usada como um biomarcador precoce para DCV em pacientes com DRC.

Discussão

A alta incidência de eventos cardiovasculares na DRC garante uma avaliação precisa do risco com o objetivo de reduzir a carga da doença e suas consequências. Vários biomarcadores têm sido usados para identificar pacientes de alto risco na população em geral.

A inflamação vascular crônica combinada com o desequilíbrio no distúrbio mineral ósseo decorrente do metabolismo do fosfato de cálcio aumenta o risco de doença cardiovascular devido à aterosclerose e arteriosclerose aceleradas. A Cat S desempenha um papel crucial em várias condições que envolvem grandes sistemas biológicos, tais como doença autoimune, cardiomiopatia, doença valvular cardíaca e aterosclerose. Entre várias catepsinas, como a catepsina B, C, F, H, K, L, O, S, V, W e Z, acredita-se que a catepsina S gera peptídeos bioativos de elastina devido à potente cisteína protease, que cliva a elastina e leva à promoção de inflamação cardiovascular e calcificação⁴.

Aqui avaliamos a Cat S como um biomarcador em pacientes com DRC. Descobrimos que a Cat S aumentou à medida que a TFGe diminuiu e o estágio da DRC avançou. Constatou-se que à medida que a taxa de filtração glomerular decresce, a Cat S e os marcadores de disfunção endotelial relacionada à inflamação aumentam e, portanto, a Cat S é sugestiva de disfunção endotelial relacionada à inflamação para predição de morbidade e mortalidade cardiovascular. Isto indicou que a atividade da Cat S aumenta com a progressão da DRC, sugerindo que a Cat S pode ser um alvo terapêutico para prevenir complicações cardiovasculares na DRC^4,6.

Em nosso estudo, a prevalência geral de DCV entre 64 pacientes com DRC foi de 67,19% (n=43), o que também foi encontrado em outros estudos. Descobriu-se também que a DRC é um fator de risco independente para a DCV e que a maioria dos pacientes vai a óbito devido à DCV e não devido ao progresso para doença renal em estágio terminal (DRET)⁷.

O diabetes mellitus e a hipertensão foram fatores de risco importantes para a DCV na DRC, o que está de acordo com outros estudos^8-10. Entretanto, o diabetes mellitus foi significativamente associado à DCV no grupo DRC.

Com o avanço da idade, o risco de diabetes mellitus e suas complicações, como a aterosclerose, também aumentou. Neste subgrupo, a Cat S foi significativamente associada à DCV. O aumento do nível sérico de Cat S em pacientes com ateroma foi mais significativo do que em pacientes não envolvidos¹¹.

Neste estudo, encontramos cálcio, fósforo, produto cálcio-fósforo, HDL e LDL como fatores significativos para a DCV em pacientes com DRC^12-17. As partículas de HDL são altamente heterogêneas e sob condições patológicas, incluindo DRC, as propriedades do HDL podem ser alteradas, resultando em maior risco cardiovascular¹².

A Cat S na calcificação cardiovascular está associada ao desequilíbrio mineral encontrado em diabetes e DRC. Ao observar o papel dos fibroblastos na calcificação vascular medial, verificou-se que os nódulos calcificados se formam na presença de produtos de degradação da elastina e fator de transformação do crescimento beta 1 (TGF-b1). Tem sido demonstrado que os peptídeos de degradação da elastina podem induzir a calcificação das células mesenquimais in vitro. Estes achados sugerem que a degradação da elastina pode induzir a calcificação de CMLV e miofibroblastos valvares e assim mediar a calcificação⁷. Além disso, a liberação de Cat S por macrófagos ativados dentro da parede vascular degrada as fibras elásticas da túnica elástica, um processo que contribui para a degeneração da parede vascular, a calcificação da média e a formação de aneurisma^4,18.

Em nosso estudo, usando um valor de corte de 6,8 para a Cat S, foi encontrado um risco maior de DCV quando comparado com pacientes com DRC com e sem DCV estabelecida (p=0,03; odds ratio=3,4). Foi demonstrado que a inibição da Cat S reduz a progressão de lesões ateroscleróticas, reduzindo assim o risco de DCV¹⁹. Além disso, em um modelo animal experimental de lúpus eritematoso sistêmico e nefrite lúpica, a inibição da Cat S pelo inibidor RO5444101 mostrou benefícios terapêuticos com uma diminuição significativa na Cat S, degradação da elastina, calcificação e tamanho da placa^2,20.

Em nosso estudo, verificou-se que os valores de Cat S, idade, HbA1C e GA aumentaram significativamente em pacientes com DRC com DCV estabelecida e com fatores de risco; o que se encontra de acordo com outro estudo¹¹. Também descobrimos que um valor de corte de 6,8 para a Cat S foi significativo neste grupo (valor de p = 0,006, OR: 8,1).

Os níveis circulantes de Cat S e a mortalidade foram correlacionados, assim como a atividade de Cat S e o desenvolvimento de DCV devido ao aumento na formação e desestabilização de placas ateroscleróticas. Isto indica que a atividade da Cat S aumenta com a progressão da DRC, sugerindo que a inibição da Cat S pode ser um alvo terapêutico para prevenir complicações cardiovasculares na DRC^9,21.

Conclusão

O diabetes mellitus e a hipertensão são os principais fatores de risco para DRC e DCV. A Cat S aumentou à medida que a TFGe diminuiu e o estágio da DRC avançou. Em pacientes com DRC com DCV e com fatores de risco como idade, o HbA1C demonstrou ser significativamente maior com níveis mais altos de Cat S. A Cat S mostrou uma associação significativa com a DCV e pode ser usada como um biomarcador precoce para DCV na DRC, como evidenciado pelo aumento do nível de Cat S na DRC em estágio inicial. São necessários grandes estudos prospectivos multicêntricos para validar os achados do presente estudo.

Agradecimentos

Os autores agradecem ao Conselho Indiano de Pesquisa Médica (CIPM), a todos os participantes do estudo, aos colegas e à equipe do departamento.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Jan 2022
• Data do Fascículo
  Jul-Sep 2022

Histórico

• Recebido
  17 Maio 2021
• Aceito
  08 Out 2021