Esteato-hepatite relacionada ao vírus da hepatite C: perfil clínico-histológico

Steatohepatitis related to hepatitis C virus: clinical and histological profiles

ARTIGO ORIGINAL ORIGINAL PAPER

Esteato-hepatite relacionada ao vírus da hepatite C: perfil clínico-histológico

Steatohepatitis related to hepatitis C virus: clinical and histological profiles

João Eduardo Pereira^I; Helma Pinchemel Cotrim^II; Luiz Antônio Rodrigues de Freitas^III; Raymundo Paraná^IV; Marcelo Portugal^V; Luiz Guilherme Lyra^VI

^IProfessor assistente de Gastroenterologia da Universidade Estadual de Feira de Santana (UEFS)

^IIProfessor adjunto da Faculdade de Medicina da Bahia, da Universidade Federal da Bahia (UFBA)

^IIIProfessor adjunto da Faculdade de Medicina da UFBA; pesquisador titular do Centro de Pesquisa Gonçalo Moniz – Fiocruz/Bahia

^IVProfessor livre-docente da Faculdade de Medicina da UFBA

^VMestre em Medicina Interna pela Faculdade de Medicina da UFBA

^VIProfessor titular da Faculdade de Medicina da UFBA. Trabalho baseado em dissertação de mestrado apresentada na Faculdade de Medicina da Bahia/UFBA e apresentado no Biennial Scientific Meeting of the International Association for the Study of the Liver, em 2004

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

INTRODUÇÃO: Esteatose ocorre com freqüência na hepatite crônica pelo vírus C (HCV) e parece estar relacionada a fatores clínicos e/ou virológicos. Contudo, a presença de esteato-hepatite, uma condição indutora de fibrose, tem sido pouco estudada.

OBJETIVO: Estudar a associação de HCV com esteato-hepatite em material de biópsia hepática, correlacionando-a com dados clínicos.

MÉTODOS: As biópsias hepáticas de pacientes com HCV foram avaliadas quanto a atividade, estádio e presença de alterações morfológicas de esteato-hepatite. Os dados morfológicos foram correlacionados a parâmetros clínicos que incluíam: consumo alcoólico, IMC, colesterol, triglicérides, glicemia, exposição a petroquímicos e genótipo viral.

RESULTADOS: Esteato-hepatite foi encontrada em 42 de 252 (16,6%) pacientes com HCV. Entre os 42 casos, critérios para obesidade, diabetes e dislipidemia foram encontrados em 16,7%; 16,7% e 21,4%, respectivamente. O genótipo 3 esteve presente em 38,1% dos casos. Fatores de risco para esteato-hepatite não-alcoólica (NASH) foram encontrados em 73% dos casos em genótipos diferentes do 3, enquanto tais fatores foram presentes em 37,5% dos casos com genótipo 3 (p = 0,05). O padrão morfológico mais freqüente foi a esteatose macrovacuolar de moderada intensidade (61,9%) com distribuição difusa (64,3%). Tanto o padrão de fibrose de NASH quanto o de HCV foram notados: fibrose perissinusoidal (87,8%), portal (87,8%), septal (69,0%) e cirrose (30,9%).

CONCLUSÕES: Esteato-hepatite é freqüente em pacientes com HCV, apresentando padrão peculiar de distribuição da esteatose e alta freqüência de cirrose. Em genótipos diferentes do 3, a esteato-hepatite parece estar relacionada à sobreposição de fatores de risco para NASH.

Unitermos: Esteato-hepatite, Esteatose, Hepatite, NASH, HCV

ABSTRACT

INTRODUCTION: Steatohepatitis and hepatitis C virus (HCV) have been related to several clinical and virological factors and fibrosis progression.

OBJECTIVE: To describe clinical and morphological aspects of steatohepatitis associated to HCV.

METHODS: The study included patients with HCV without treatment. Biopsies were evaluated by METAVIR score and steatohepatitis was evaluated according to criteria of Sociedade Brasileira de Patologia (SBP). Clinical parameters included alcoholic intake history and determination of risk factors for non-alcoholic steatohepatitis (NASH).

RESULTS: Steatohepatitis was observed in 42 out of 252 patients (16.6%) with HCV, and 76.2% were male. Risk factors for NASH were present in 37.5% of the patients with genotype 3 and in 73% of the patients with other genotypes (p = 0.05). Obesity was present in 16.7%, diabetes in 16.7%, hyperlipidemia in 21.4%, and genotype 3 in 38.1%. Macrovacuolar steatosis presented mild intensity in 61.9% and was diffuse in 64.3%. Cirrhosis was present in 33.3% of the patients.

CONCLUSIONS: Diffuse steatosis and ballooning of mild to moderate intensity characterized steatohepatitis related to HCV. Patients with genotype different from genotype 3 presented with known risk factors for NASH, whereas most of the patients with genotype 3 had only viral genotype as risk factor for steatosis. The frequency of cirrhosis was relevant and suggests that the association of steatohepatitis with HCV contribute to fibrosis progression.

key words: Steatohepatitis, Steatosis, NASH, Hepatitis, HCV

Introdução

A hepatite crônica pelo vírus da hepatite C (HCV) apresenta um espectro ampliado histológico que compreende diversas lesões morfológicas fundamentais (inflamação, necrose, fibrose, agressão a ductos biliares, etc.). A esteatose é uma alteração morfológica freqüente entre os pacientes com HCV e, recentemente, quadros histológicos de esteato-hepatite, pólo mais agressivo da nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD), vêm sendo descritos no curso dessa infecção^{(11, 22, 26, 34, 37)}.

É possível que fatores de risco para a esteato-hepatite, como obesidade, diabetes, dislipidemia e consumo de álcool, tenham influência na gênese da esteatose na infecção pelo HCV^{(2, 12, 34, 37)}. Contudo, um efeito citopático do vírus (em particular do genótipo 3) e a agressão mitocondrial induzida pelo vírus têm ganhado destaque como possíveis mecanismos de agressão viral na indução da esteatose^{(1, 29, 30, 36, 41, 42, 46, 47)}.

A presença de esteatose no curso da infecção pelo HCV parece favorecer a progressão da fibrose hepática^{(2, 21, 24-26, 47)}. Ademais, existe correlação entre a presença de fatores como obesidade e diabetes e a presença de esteatose^{(21, 25, 33, 34, 37)}. Características virológicas (genótipo e a carga viral) e aspectos histológicos (grau da fibrose) são também correlacionados à presença de esteatose^{(1, 2, 25, 29, 34, 41, 42, 47)}. Todavia, existem poucos dados sobre a presença e as conseqüências de esteato-hepatite, e não apenas esteatose, no curso da infecção pelo HCV.

Estudando pacientes com infecção crônica pelo HCV, Ong et al.⁽³⁷⁾ encontraram um quadro histológico de esteato-hepatite em 10% dos casos. Em tais pacientes, o índice de massa corpórea (IMC) médio foi de 33,8, sendo 14% deles diabéticos. Os autores descrevem idade, diabetes e presença de esteato-hepatite à biópsia como fatores de risco para progressão da fibrose em pacientes com HCV. De modo semelhante, sabe-se que idade, obesidade, diabetes e presença de fibrose perissinusoidal são reconhecidos fatores implicados na progressão da fibrose em pacientes com esteato-hepatite não-alcoólica (NASH)^{(4, 8, 17, 18, 38)}.

O objetivo deste estudo foi descrever aspectos clínicos e histológicos da esteato-hepatite no curso da infecção pelo HCV, correlacionando tais aspectos a fatores prognósticos conhecidos.

Material e métodos

O estudo foi conduzido no serviço de gastro-hepatologia do Hospital Universitário Professor Edgar Santos (HUPES) da Universidade Federal da Bahia (UFBA), no período de janeiro de 1995 a dezembro de 2003. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição.

Critérios de inclusão: portadores de infecção pelo HCV, com AST > 1,5 o valor de referência para o método; anti-HCV positivo (ELISA III); HCV-RNA positivo (RT-PCR); sem tratamento antiviral prévio; idade > 18 anos; com quadro histológico de esteato-hepatite.

Definição de esteato-hepatite: para caracterização do quadro histológico de esteato-hepatite foram adotados os critérios dos National Institutes of Health (NIH)⁽⁵⁾ (esteatose macro e/ou microvacuolar, inflamação lobular e portal, balonização e fibrose).

Critérios de exclusão: pacientes com anti-HCV positivo e HCV-RNA negativo e aqueles que apresentavam co-infecção com HIV e/ou vírus B (HBV).

Foram registrados dados de anamnese (obesidade, diabetes, exposição a produtos da indústria petroquímica, uso de drogas ou medicamentos, determinação do consumo alcoólico, etc.) e exame físico. Todos os pacientes tiveram determinações séricas dos seguintes exames laboratoriais: tempo de protrombina, AST, ALT, fosfatase alcalina, gama-GT, bilirrubinas, albumina, colesterol total e frações, triglicérides, glicemia, hemograma; anti-HCV, anti-HIV, anti-HBc total, HBsAg, auto-anticorpos e HCV-RNA qualitativo. Procedeu-se à genotipagem do HCV nos casos que apresentavam quadro histológico com indicação terapêutica ou, independentemente da indicação terapêutica, naqueles casos com quadro histológico de esteato-hepatite.

Os fragmentos das biópsias hepáticas, por agulha ou em cunha, foram fixados em líquido de Bouin ou formol a 10%, processados com álcool e xilol, incluídos em parafina e secionados em cortes de 3-5µm de espessura. Estes foram corados pela hematoxilina-eosina (HE), picro-sirius vermelho (avaliação de colágeno), tricômio de Masson (avaliação de colágeno), ácido periódico de Schiff (PAS) com e sem diastase e Perls (avaliação de sobrecarga de ferro). A análise histológica incluiu aspectos qualitativos e quantitativos das seguintes alterações morfológicas: fibrose, esteatose, balonização, inflamação, corpúsculos de Mallory e sobrecarga de ferro. Os aspectos da esteato-hepatite avaliados seguiram a proposição do Clube de Hepatopatologia da Sociedade Brasileira de Patologia (SBP). A esteatose foi classificada segundo tipo (macro ou microvacuolar), distribuição (zona 1, zona 2, zona 3 ou difusa) e intensidade (leve: < 25% dos hepatócitos com esteatose, moderada: 25% a 75% e grave: > 75%). A análise da balonização obedeceu aos mesmos critérios de distribuição e intensidade usados para esteatose. O infiltrado inflamatório foi classificado segundo a localização (lobular ou portal) e o tipo celular (mononuclear, polimorfonuclear ou misto). A fibrose foi avaliada segundo os parâmetros da Sociedade Brasileira de Patologia⁽⁴⁵⁾, do METAVIR⁽²⁰⁾ e também de acordo com o padrão de distribuição (portal, septal, perissinusoidal, centrolobular). A sobrecarga de ferro foi avaliada quanto à distribuição (hepatocitária ou Kupferiana) e, de modo semiquantitativo, quanto à intensidade.

O banco de dados foi construído utilizando-se o software SPSS para análises estatísticas, sendo aplicados os testes de c² (Pearson) e teste exato de Fischer (quando necessário). Valores de p inferiores a 5% (p < 0,05) foram considerados significativos.

Resultados

Quadros histológicos de esteato-hepatite foram encontrados em 42 (16,6%) dos 252 pacientes portadores de hepatite crônica pelo HCV avaliados no período do estudo. A média de idade foi 46,5 anos (25 a 67 anos) e 32 (76,2%) eram do sexo masculino. A Tabela 1 mostra o perfil clínico dos 42 casos estudados.

O consumo referido de álcool foi inferior a 20g/dia em 69% dos casos e superior a 20g/dia em 26,2% dos casos. Todavia foi inferior a 60g/dia em 40 casos (95,2%). Em dois casos (4,8%) não foi possível mensurar com precisão o consumo alcoólico. O consumo de álcool superior a 20g/dia não apresentou associação com parâmetros clínicos ou histológicos peculiares, exceto com os níveis de gama-GT (168,8 x 87; p = 0,02) e triglicérides (249,8 x 115,6; p = 0,06).

O genótipo 1 foi encontrado em 21 (50%) casos e o genótipo 3 em 16 (38,1%). Os portadores do genótipo 3 apresentavam média de idade e níveis de gama-GT, IMC, colesterol total e triglicérides inferiores aos encontrados em portadores de outros genótipos (Tabela 2). A presença de um ou mais fatores de risco para o desenvolvimento de esteato-hepatite não-alcoólica foi notada em seis (37,5%) casos de portadores do genótipo 3 e em 19 (73,0%) portadores de outros genótipos ( p = 0,05).

Os principais parâmetros histológicos avaliados foram a esteatose, a balonização, os corpúsculos de Mallory, os infiltrados (portal e lobular), a fibrose e a sobrecarga de ferro (Tabela 3).

Esteatose

Todos os 42 casos apresentavam esteatose macrovacuolar, cuja intensidade foi discreta em 61,9% dos casos, moderada em 38,1% e grave em apenas 2,4%. Em 33,3% dos casos estava restrita à zona 3, contudo em 64,3% apresentou distribuição difusa no ácino portal (Figura 1). A distribuição difusa da esteatose, em comparação com a esteatose localizada na zona 3, apresentou associação com níveis mais elevados de AST (100,3 x 67,4; p = 0,02), ALT (147,7 x 114,3; p = 0,08), e com a presença de cirrose (13/27 x 0/15; p = 0,009). Esteatose microvacuolar foi encontrada em 38 casos (80,5%), sendo de intensidade moderada e distribuição difusa em 19% e 54,8% dos casos.

Balonização

Balonização foi vista em 85,7% dos casos. Foi de intensidade leve em 45,2% e moderada em 40,5% (Figura 2). Distribuição difusa foi notada em 52,4% dos casos, enquanto em 33,3% a distribuição era restrita à zona 3. Assim como para a esteatose, a distribuição difusa da balonização correlacionou-se a níveis mais elevados de AST (109,9 x 65; p = 0,03), ALT (152 x 115; p = 0,05) e à presença de cirrose (10/22 x 2/19; p = 0,01).

Corpúsculos de Mallory e sobrecarga de ferro

Os corpúsculos de Mallory foram identificados em cinco (11,9%) casos. Sua presença esteve associada a níveis mais elevados de gama-GT (157 x 103,9; p = 0,04), idade > 45 anos (5/25 x 0/17; p = 0,05) e presença de cirrose (5/13 x 0/29; p = 0,01).

Sobrecarga de ferro foi encontrada em 11 (26,2%) casos, com localização predominante em células de Kupfer (16,7% dos casos). Contudo, não se evidenciaram associações com outros parâmetros clínicos ou histológicos peculiares.

Infiltrados lobular e portal

Infiltração inflamatória lobular (presente em 95,2% dos casos) foi de intensidade discreta em 64,2% e moderada em 31% dos casos. Os casos com infiltração inflamatória moderada apresentavam níveis mais elevados de IMC (28,8 x 25,1; p = 0,02) e AST (107 x 79,9; p = 0,06) que aqueles com inflamação lobular discreta. Infiltrado portal de intensidade leve foi notado em 11,9% dos casos, moderada em 52,4% e grave em 33,3% (Figura 3). O padrão mononuclear foi encontrado em 88,1% dos casos. Inflamação portal acentuada, em comparação com os quadros leves a moderados, foi observada em pacientes com idade mais elevada (47,4 x 40; p = 0,03) e níveis mais elevados de AST (92,8 x 67,4; p = 0,06).

Fibrose

Fibrose portal e/ou septal foi notada em 69% dos casos. Os casos com fibrose septal apresentavam média de idade superior à daqueles sem fibrose septal (48,2 x 42,5 anos; p = 0,07). Fibrose perissinusoidal foi encontrada em 88% dos casos e foi de leve e moderada intensidade em 47,6% e 35,7% dos casos, respectivamente. Em 54,8% dos casos a fibrose perissinusoidal estava restrita à zona 3 (Figura 4). Padrão centrolobular de deposição de fibrose foi encontrado em 69% dos casos.

Quadro histológico de cirrose constituída foi encontrado em 13 (30,9%) dos casos. Tais casos foram mais freqüentes em pacientes com idade superior a 45 anos (11/25 x 2/17; p = 0,04).

Discussão

O presente estudo teve como objetivo descrever peculiaridades clínicas e histológicas em pacientes com esteato-hepatite no curso de infecção pelo HCV. Nesse contexto, a freqüência encontrada de esteato-hepatite foi de 16,6%, o que é ligeiramente superior àquela descrita na literatura (6% a 16%)^{(7, 34, 37)}, refletindo possivelmente a presença, em 9,5% dos casos, de exposição a produtos petroquímicos, um conhecido fator de risco para esteato-hepatite em nosso meio^{(13, 14)} e que não é descrito nos outros estudos.

Embora não seja possível afastar o efeito do consumo de bebida alcoólica na indução da esteato-hepatite, já que alguns pacientes apresentavam consumo > 20g de etanol/dia, não houve correlação entre consumo de álcool e quadro histológico mais agressivo. Essa ausência de correlação já foi descrita na literatura⁽²⁵⁾ e pode ser explicada, em nossa série, por um consumo invariavelmente inferior a 60g de etanol/dia (uso leve a moderado de bebida alcoólica). A associação de diabetes com NASH e HCV^{(3, 27, 37, 40)}, presente em 16,7% dos casos, está de acordo com os dados da literatura, todavia não foi encontrada associação entre diabetes e estágio da fibrose, descrita em estudos prévios^{(4, 35, 37, 39)}. A freqüência de obesidade (16,7%) foi inferior àquela descrita por Ong et al.⁽³⁷⁾ (76,5%), entretanto 40,5% dos pacientes apresentavam sobrepeso (IMC > 25)⁽¹⁰⁾.

A freqüência do genótipo 3 foi superior àquela descrita em nossa região por Carrilho et al. em uma revisão da literatura⁽⁹⁾ (38,1 x 18,2%, p < 0,05). Não se encontrou correlação entre o genótipo 3 e o grau de esteatose, a despeito de essa associação ser suscitada na literatura⁽³³⁾ e esses pacientes apresentarem média de idade, IMC, níveis de gama-GT e colesterol inferiores quando comparados aos pacientes com outros genótipos. Sobreposição a fatores de risco para NASH foi notada em 37,5% dos pacientes com genótipo 3 e em 73% dos pacientes com outros genótipos. Esse dado corrobora a hipótese de que a gênese da esteato-hepatite em pacientes com genótipos diferentes do 3 pode estar relacionada à sobreposição a fatores de risco para NASH^{(2, 12, 25, 26, 34, 37)}, sobretudo se considerado que os mecanismos intrínsecos atribuídos ao HCV na indução da esteatose/esteato-hepatite são mais bem descritos apenas para o genótipo 3^{(29-31, 41, 42, 47)}.

O quadro histológico apresentou um aspecto peculiar: esteatose macrovacuolar de intensidade leve a moderada e distribuição difusa. Esse padrão é diferente daquele descrito em pacientes com NASH (esteatose localizada em zona 3)⁽⁸⁾. A presença desse padrão de distribuição da esteatose apresentou associação com quadros mais agressivos da infecção pelo HCV, com níveis mais elevados de aminotransferases e cirrose constituída. A intensidade da esteatose foi associada aos níveis de ALT e ao IMC, como já descrito na literatura^{(2, 4, 25, 33, 34, 37)}, o que sugere que podemos usar esses índices como indicativos da presença de esteatose em pacientes com HCV. A associação entre a intensidade da esteatose e a probabilidade de progressão da fibrose foi descrita por Fartoux et al.⁽¹⁹⁾. Nesse estudo, pacientes com esteatose superior a 30% da biópsia apresentaram probabilidade de progressão da fibrose superior a 30% em seis anos. Nosso estudo mostra que, além da intensidade da esteatose, o padrão desta é peculiar nos pacientes com quadros laboratoriais e histológicos mais agressivos. Contudo, entre os diversos estudos, existe uma grande heterogeneidade entre os critérios para avaliação dos diversos aspectos morfológicos que compõem o quadro histológico da esteatose/esteato-hepatite. Esse aspecto dificulta a comparação dos dados obtidos entre os diferentes estudos. Recentemente, Kleiner et al.⁽²⁸⁾ descreveram e validaram um sistema de escore para avaliação histológica da doença gordurosa não-alcoólica do fígado que permitirá uma maior uniformização dos dados para efeito comparativo nos futuros estudos sobre o tema.

Quanto à fibrose, um padrão característico descrito para casos de esteato-hepatite (alcoólica e não-alcoólica) foi freqüentemente encontrado. Desse modo, fibrose perissinusoidal e centrolobular foram descritas em 88% e 69% dos casos, respectivamente (freqüências superiores àquelas encontradas em pacientes com HCV sem esteatose)⁽¹²⁾. A presença desse padrão de fibrose chama a atenção para a coexistência de dois padrões distintos de deposição de fibrose: o portal/periportal, característico do HCV; e o lobular/perissinusoidal, característico da esteato-hepatite, o que pode sugerir que tais pacientes, sujeitos a diferentes mecanismos de produção de fibrose, podem ter uma evolução menos favorável. Isso é reforçado ao observarmos a elevada freqüência de cirrose nesses pacientes (30,9%), que é superior àquelas descritas em pacientes com NASH (7% a 16%)⁽¹⁶⁾ e com HCV sem esteato-hepatite (20%)⁽⁴⁴⁾. A freqüência de cirrose foi mais elevada entre os pacientes com idade superior a 45 anos (11/25 x 2/17). Esse dado confirma 45 anos como o ponto de corte a partir do qual existe maior probabilidade de progressão da fibrose, tanto em pacientes com HCV quanto naqueles com esteato-hepatite^{(4, 6, 25, 35, 43)}.

Foi notada associação entre os corpúsculos de Mallory, presentes em 11,9% dos casos – próximo às freqüências descritas em pacientes com NASH^{(32, 40)} – e quadros histológicos mais graves (maior intensidade da esteatose e maior freqüência de cirrose, em comparação com o grupo sem hialinos de Mallory). Com relação ao metabolismo do ferro, o estudo não encontrou associações clínicas ou histológicas, a despeito de algumas evidências na literatura, contudo este ainda é um tema controverso^{(10, 11, 23, 40)}.

Em conclusão, o estudo chama a atenção para: a freqüência da esteato-hepatite no curso da infecção pelo HCV em nosso meio; a associação de fatores de risco para NASH em pacientes com genótipo diferente do 3; a existência de um padrão peculiar de distribuição das alterações morfológicas na esteato-hepatite relacionada ao HCV e a associação deste padrão com quadros mais graves de deposição da fibrose; e, por fim, a elevada freqüência de cirrose em tais pacientes, o que enfatiza a importância prognóstica da associação esteato-hepatite e HCV.

Primeira submissão em 07/11/05

Última submissão em 22/03/06

Aceito para publicação em 24/03/06

Publicado em 20/04/06

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Jul 2006
• Data do Fascículo
  Abr 2006

Histórico

• Aceito
  24 Mar 2006
• Revisado
  22 Mar 2006
• Recebido
  07 Nov 2005