III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

Resumos

New scientific articles about tuberculosis (TB) are published daily worldwide. However, it is difficult for health care workers, overloaded with work, to stay abreast of the latest research findings and to discern which information can and should be used in their daily practice on assisting TB patients. The purpose of the III Brazilian Thoracic Association (BTA) Guidelines on TB is to critically review the most recent national and international scientific information on TB, presenting an updated text with the most current and useful tools against TB to health care workers in our country. The III BTA Guidelines on TB have been developed by the BTA Committee on TB and the TB Work Group, based on the text of the II BTA Guidelines on TB (2004). We reviewed the following databases: LILACS (SciELO) and PubMed (Medline). The level of evidence of the cited articles was determined, and 24 recommendations on TB have been evaluated, discussed by all of the members of the BTA Committee on TB and of the TB Work Group, and highlighted. The first version of the present Guidelines was posted on the BTA website and was available for public consultation for three weeks. Comments and critiques were evaluated. The level of scientific evidence of each reference was evaluated before its acceptance for use in the final text.

Tuberculosis; Mycobacterium infections; Diagnosis; Tuberculosis, multidrug-resistant

DIRETRIZES DA SBPT

III Diretrizes para Tuberculose da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia

Marcus Barreto Conde (coordenador, editor)^I; Fernando Augusto Fiuza de Melo (editor)^I; Ana Maria Campos Marques^I; Ninarosa Calzavara Cardoso^I; Valeria Goes Ferreira Pinheiro^I; Paulo de Tarso Roth Dalcin^I; Almério Machado Junior^II; Antonio Carlos Moreira Lemos^II; Antônio Ruffino Netto^II; Betina Durovni^II; Clemax Couto Sant'Anna^II; Dinalva Lima^II; Domenico Capone^II; Draurio Barreira^II; Eliana Dias Matos^II; Fernanda Carvalho de Queiroz Mello^II; Fernando Cezar David^II; Giovanni Marsico^II; Jorge Barros Afiune^II; José Roberto Lapa e Silva^II; Leda Fátima Jamal^II; Maria Alice da Silva Telles^II; Mário Hiroyuki Hirata^II; Margareth Pretti Dalcolmo (editor)^II; Marcelo Fouad Rabahi^II; Michelle Cailleaux-Cesar^II; Moises Palaci^II; Nelson Morrone^II; Renata Leborato Guerra^II; Reynaldo Dietze^II; Silvana Spíndola de Miranda^II; Solange Cesar Cavalcante^II; Susie Andries Nogueira^II; Tatiana Senna Galvão Nonato^II; Terezinha Martire^II; Vera Maria Nader Galesi^II; Valdério do Valle Dettoni^II

^IComissão de Tuberculose da SBPT

^IIGrupo de Trabalho das Diretrizes para Tuberculose da SBPT

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

Diariamente novos artigos científicos sobre tuberculose (TB) são publicados em todo mundo. No entanto, é difícil para o profissional sobrecarregado na rotina de trabalho acompanhar a literatura e discernir o que pode e deve ser aplicado na prática diária juntos aos pacientes com TB. A proposta das "III Diretrizes para TB da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)" é revisar de forma crítica o que existe de mais recente na literatura científica nacional e internacional sobre TB e apresentar aos profissionais da área de saúde as ferramentas mais atuais e úteis para o enfrentamento da TB no nosso país. As atuais "III Diretrizes para TB da SBPT" foram desenvolvidas pela Comissão de TB da SBPT e pelo Grupo de Trabalho para TB a partir do texto das "II Diretrizes para TB da SBPT" (2004). As bases de dados consultadas foram LILACS (SciELO) e PubMed (Medline). Os artigos citados foram avaliados para determinação do nível de evidência científica, e 24 recomendações sobre TB foram avaliadas, discutidas por todo grupo e colocadas em destaque. A primeira versão das "III Diretrizes para TB da SBPT" foi colocada no website da SBPT para consulta pública durante três semanas, e as sugestões, críticas e o nível de evidência da referência científica que as embasavam foram avaliados e discutidos antes de serem incorporadas ou não ao texto final.

Descritores: Tuberculose; Infecções por Mycobacterium; Diagnóstico; Tuberculose resistente a múltiplos medicamentos.

Introdução

As metas do milênio para TB pactuadas pela Organização das Nações Unidas visam reduzir as taxas de incidência e de mortalidade em 50% até 2015. Apesar do Brasil ser ainda um dos 22 países responsáveis por 90% dos casos de TB do mundo, até o ano de 2007, ocorreu em nosso país uma queda de 26% na incidência e de 32% na mortalidade por TB. Essa queda se tornou expressiva a partir de 1999 com a implantação da estratégia DOTS. A taxa de incidência da TB durante esse período no Brasil está apresentada na Figura 1.

A taxa de incidência da TB por regiões variou de aproximadamente 30 casos/100.000 habitantes nas regiões sul e centro-oeste para aproximadamente 50 casos/100.000 habitantes nas regiões norte, nordeste e sudeste.

De acordo com o MS, o gênero masculino e o grupo etário 45-59 anos apresentam as maiores taxas de incidência. A comorbidade TB/HIV ocorreu em 6,2% dos casos (embora a solicitação de teste anti-HIV seja feita em menos da metade dos casos de TB), com os estados do RS, SC e SP mostrando os maiores percentuais, e AC e RR, os menores. O percentual de cura e abandono em 2006 foi, respectivamente, de 73% e 9% para os casos novos e de 57% e 14% para os casos HIV positivos. Adicionalmente, houve uma queda de 31% na taxa de mortalidade por 100.000 habitantes de 1990 para 2006. De acordo com dados do MS, em 2006, a maior taxa de mortalidade foi na região Nordeste, seguida pela região Sudeste.

A proposta das "III Diretrizes para TB da Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (SBPT)" é revisar de forma critica o que existe de mais recente na literatura científica sobre TB e apresentar aos profissionais da área de saúde as ferramentas mais atuais para o enfrentamento da TB no nosso país.

Adicionalmente, além dos aspectos científicos abordados nestas Diretrizes, é clara, para a SBPT, a necessidade de um trabalho conjunto incorporando, além de gestores e profissionais da área de saúde, a sociedade civil e seus segmentos organizados. Somente o trabalho harmônico dos atores envolvidos nesta luta possibilitará que as metas e os seis objetivos do "Segundo Plano Global para Acabar com TB no Mundo (2006-2015)" da parceria Stop TB (ampliação e aperfeiçoamento da estratégia DOTS; manuseio da associação TB/HIV, TBMR e outros desafios; fortalecimento dos sistemas de saúde; engajamento de provedores de assistência global; apoio dos portadores de TB e das comunidades; e promoção de pesquisas) sejam alcançados.

Metodologia

As atuais "III Diretrizes para TB da SBPT" foram desenvolvidas pela Comissão de TB da SBPT e pelo Grupo de Trabalho das Diretrizes a partir do texto das "II Diretrizes para TB da SBPT" de 2004. A bibliografia recente em português e inglês foi revisada nas bases de dados LILACS (SciELO) e PubMed (Medline), e as principais recomendações de cada tópico foram discutidas e colocadas em destaque. As referências se acompanham do seu nível de evidência científica (entre colchetes), conforme o entendimento dos redatores dos tópicos, em acordo com as orientações do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (http://www.cebm.net). Referências de manuais, livros-texto e guias de organizações, fundações ou sociedades científicas não estão acompanhadas da classificação do nível de evidência científica.

A primeira versão do texto atual foi redigida entre fevereiro e maio de 2009 e colocada no website da SBPT em maio de 2009 para consulta pública. Nos dias 19 e 20 de junho, foi realizada uma reunião entre os membros da Comissão de TB, do Grupo de Trabalho das Diretrizes e os colegas que enviaram sugestões a partir da consulta pública e que manifestaram à SBPT o desejo de participar. O texto final foi revisado e encaminhado ao editor do JBP em julho de 2009.

No Quadro 1 estão apresentadas as siglas e/ou abreviaturas utilizadas nas "III Diretrizes para Tuberculose da SBPT"; no Quadro 2, as definições utilizadas; e no Quadro 3, as recomendações destas Diretrizes.

Epidemiologia da TB

Os três componentes essenciais na epidemiologia são a frequência da ocorrência da doença, a distribuição da mesma e os seus fatores determinantes. Para o monitoramento da frequência da ocorrência de uma doença, é fundamental um sistema de vigilância epidemiológica que permita detectar a ocorrência do evento com boa acurácia. No Brasil, isso é feito pelo Sistema Nacional de Agravos de Notificação (SINAN) para as doenças infectocontagiosas e pelo Sistema de Informação de Mortalidade com informações sobre a mortalidade geral e específica. Embora esses sistemas estejam em implementação há anos, ainda necessitam aprimoramentos. Para que se busquem os fatores determinantes sociais da doença, são necessárias pesquisas em áreas como economia, política, sociologia, antropologia, etc. Um marco teórico abrangente abarcará aspectos da supraestrutura da sociedade, bem como aspectos da infraestrutura.

Concluindo, são listados abaixo os diferentes níveis de atuação de pesquisa necessários para a epidemiologia da TB:

• Aspectos ligados ao hospedeiro, como perfil imunogenético, nutrição, novas vacinas, dinâmica da transmissão da doença e risco de infecção.

• Aspectos clínicos, como novos kits diagnósticos com custo/benefício compatíveis e esquemas terapêuticos de duração mais curta.

• Aspectos epidemiológicos e de serviços de saúde, com análises da estrutura, do processo e dos resultados; indicadores de utilização da estrutura; indicadores dos processos; adesão ao tratamento; demanda atendida; acessibilidade; variedade de serviços; continuidade; grau de utilização; longitudinalidade; integralidade; coordenação; e avaliação da efetividade dos atributos da atenção primária. Além disso, estudos operacionais que viabilizem a utilização dos conhecimentos produzidos, que analisem os fatores que facilitam/ou inviabilizam aplicação desses conhecimentos, estudo das barreiras culturais na efetivação dos programas de saúde publica, estudos sobre o retardo no diagnóstico da doença, agilização dos serviços de saúde, estudos laboratoriais, programas de treinamento e de padronização para técnicos de laboratórios, programas de controle de TB nos hospitais, estudos sobre a epidemiologia da TB entre migrantes e a monitorização de cepas multirresistentes, bem como de cepas superresistentes.

• Aspectos da abordagem geoepidemiológica da TB, com técnicas de geoprocessamento e de geoestatística, com o objetivo de estimar as áreas de risco, identificar a distribuição de grupos populacionais e de fluxos migratórios, além de produzir informações estratégicas para os gestores dos serviços de saúde. Há a necessidade de se ampliar os estudos sobre sensibilidade, especificidade, representatividade, oportunidade, valor preditivo, simplicidade, flexibilidade e aceitabilidade do sistema de vigilância epidemiológica.

Busca de casos de TB pulmonar doença em adultos

Embora casos de TB pulmonar se apresentem geralmente como casos SR, a TB pulmonar representa apenas 1,4-3,0% do total de casos SR atendidos nos serviços de saúde e, por isso, a OMS sugere que a abordagem dos casos SR seja sistematizada e inclua a investigação de outras doenças, como infecção respiratória aguda, asma e DPOC, além da TB.^(1[2A]) Essa estratégia, conhecida como estratégia PAL, visa fortalecer o sistema de saúde através da conexão entre as atividades de controle da TB e os serviços de saúde.⁽²⁾ Como o sintoma mais comum na TB pulmonar é a tosse, para fins de busca de casos de TB pulmonar, serão considerados casos SR os indivíduos com tosse. Na Figura 2, está apresentada uma proposta de algoritmo da estratégia PAL.

O atraso na identificação de casos de TB pulmonar ocorre devido à inadequada avaliação dos casos SR ou à procura tardia do serviço de saúde. Estudos no Brasil demonstraram um intervalo de tempo de 7 semanas entre o primeiro atendimento e o início do tratamento e de 10-12 semanas entre o início dos sintomas e o início do tratamento.^{(3[2C]),(4[2C]),(5[3A])}

As principais estratégias para a busca de casos de TB são a busca passiva e a busca ativa. O MS do Brasil recomenda a coleta de duas a três amostras de escarro espontâneo para pesquisa direta de BAAR em pacientes SR com tosse por 3 ou mais semanas.⁽⁶⁾ Entretanto, estudos no Brasil e na Índia mostraram que a redução do tempo de tosse para 2 semanas aumenta o número de casos de TB com pouco aumento da carga de trabalho para o sistema de saúde.^{(7[2C]),(8[3B])}

Apenas metade dos pacientes com TB pulmonar apresenta pesquisa direta de BAAR no escarro positiva, e até 30% dos pacientes não apresentam expectoração espontânea nas formas iniciais da doença. Assim, a radiografia de tórax, na abordagem inicial dos casos SR, tem grande impacto na detecção precoce da TB pulmonar.^(9),(10[3A]) Além disso, a maioria dos casos SR tem outra doença respiratória que não a TB pulmonar e, assim, a radiografia de tórax tem papel fundamental na avaliação desses indivíduos.^{(1[2A]),(7[2C])}

A busca ativa é uma atividade multiprofissional com o objetivo de diagnosticar a TB precocemente, especialmente nos grupos com maior risco de adoecimento, como por exemplo ^{(9),(11[2A]),(12[2C]),(13[2C]),(14[2C])}:

• comunidades com alta prevalência de TB

• contatos de TB pulmonar

• portadores de HIV ou outras condições de imunodepressão

• moradores de abrigos ou asilos

• prisioneiros e profissionais da área de saúde

A primeira ferramenta utilizada na busca ativa é a identificação dos casos SR através do questionamento ativo sobre a presença de tosse por pelo menos 2 semanas.^(9),(11[2A])

A busca ativa de TB através da pesquisa de BAAR no escarro dos casos SR tem menor efetividade do que a busca passiva e as atividades de educação sobre a TB, tanto em serviços de saúde quanto na comunidade.^{(7[2C]),(15[2C]),(16[1B]),(17[ 3A]),(18[1B])} Entretanto, em regiões com alta prevalência de TB e deficiência funcional do sistema de saúde, a busca ativa de casos em serviços de saúde e na comunidade tem papel complementar à busca passiva de casos de TB ao contribuir para o diagnóstico precoce dos casos bacilíferos, com redução do tempo de transmissão da doença, ainda que a relação custo-efetividade dessa estratégia não seja conhecida. Em um estudo realizado na Índia, 70% dos casos com BAAR positivo detectados por busca ativa tinham conhecimento dos seus sintomas respiratórios, e 50% haviam procurado o serviço de saúde previamente.^(19[2C]) Além disso, a probabilidade de abandono do tratamento é maior entre os casos na comunidade detectados por busca ativa e, por isso, essa estratégia é recomendada preferencialmente nas áreas de cobertura da estratégia DOTS.^{(11[2A]),(20[3A]),(21[1B])}

Por outro lado, a busca ativa de TB em populações com risco aumentado de TB, como, por exemplo, contatos de TB pulmonar, moradores de abrigo ou asilos, prisioneiros ou profissionais da área de saúde, é a estratégia mais efetiva para reduzir custos e aumentar a detecção de casos. ^(9),(11[2A]) Nesses grupos, a radiografia de tórax está indicada nos casos SR com tosse por 2 semanas ou mais e/ou naqueles com TT positivo durante a investigação de infecção latente por Mtb, independentemente da presença de sintomas. Nos indivíduos com radiografia de tórax sugestiva de TB, estão indicadas a pesquisa de BAAR e a cultura para micobactérias em amostra respiratória.^{(6,9),(22[2C])} Devido à elevada prevalência de TB entre prisioneiros, a ATS recomenda a busca ativa de TB através da radiografia de tórax como método inicial em todos os indivíduos reclusos, independentemente da presença de sintomas respiratórios.^(9,23)

A busca de TB entre indivíduos infectados pelo HIV está apresentada no tópico "TB em situações especiais e comorbidades (incluindo HIV)".

Diagnóstico da TB

Bacteriológico

Os primeiros exames a serem solicitados são a radiografia de tórax e a pesquisa de BAAR no escarro, que tem elevado valor preditivo positivo em nosso meio (> 95%), mas baixa sensibilidade (40-60%). No Brasil, o padrão é a coloração por Ziehl-Neelsen.⁽²⁴⁾ A coloração por auramina com leitura em microscópio de imunofluorescência é indicada para a triagem em laboratórios que processam de 30-50 amostras/dia, reduzindo o tempo de leitura dos negativos. Devem ser coletadas duas amostras de escarro espontâneo, uma no momento que o caso SR procura o atendimento e outra pela manhã ao acordar. Nos pacientes sem expectoração espontânea e radiografia sugestiva de TB, a indução de escarro com solução salina hipertônica está indicada por ter rendimento diagnóstico semelhante ao da broncoscopia com LBA.^(25[2B]) A realização de três escarros induzidos em dias diferentes é mais custo-efetiva do que uma broncoscopia para o diagnóstico de TB pulmonar.^(26[2B])

A cultura permite a identificação do Mtb e a realização do teste de sensibilidade, além de aumentar o rendimento diagnóstico em 20-40%. Os meios sólidos mais recomendados são o Löwenstein-Jensen e o Ogawa-Kudoh. Esse último é recomendado para a utilização nos laboratórios de menor complexidade porque não requer o uso de centrífuga.^(27[3B]) A cultura em meio sólido tem como limitação o tempo do resultado (2-8 semanas). Por isso, quando possível, deve ser utilizado o meio líquido através de sistemas automatizados não radiométricos (resultados em 10-40 dias).

Indicações da realização de cultura:

• Suspeita clínica de TB e pesquisa negativa de BAAR

• Suspeita de TB pulmonar na radiografia de tórax

• Casos de retratamento

• Pacientes HIV positivos

• Populações vulneráveis (detentos, profissionais da área de saúde, moradores de rua e populações institucionalizadas em albergues, hospitais psiquiátricos e asilos)

• Suspeitos de resistência

• Suspeita de TB extrapulmonar

A identificação de espécies consiste em distinguir as micobactérias do complexo Mtb das MNTB.

O teste de sensibilidade tem as mesmas indicações da realização da cultura. Os métodos padronizados utilizados no Brasil são: método das proporções, razão de resistência e concentração absoluta. Alguns laboratórios de referência utilizam sistemas automatizados a partir de culturas líquidas (BACTEC MGIT 960 System; Becton Dickinson, Sparks, MD, EUA) para reduzir o tempo do resultado (10 dias).⁽²⁴⁾

Radiológico

TB primária

Embora a radiografia de tórax seja um importante meio de diagnóstico da TB primária, alterações pulmonares não são demonstradas em até 15% dos casos.^(28[2B]) As principais alterações são:

• Opacidades parenquimatosas: frequentemente unifocais e predominantemente no pulmão direito, acometendo os lobos superiores na infância e os lobos médio e inferior em adultos. Opacidades arredondadas persistentes, medindo até 3 cm de diâmetro (tuberculomas) são manifestações não habituais (descritas em até 10% dos casos), mais comuns em lobos superiores e podem estar associadas à calcificação de linfonodos hilares.⁽²⁹⁾

• Linfonodomegalia: observada na maioria das crianças e em até 40% dos adultos. Habitualmente é unilateral, podendo ser bilateral em até 30% dos casos. As regiões mais comprometidas são a região hilar e a paratraqueal direita. Frequentemente está associada com opacidades parenquimatosas e atelectasia segmentar ou lobar.

• Atelectasia: decorre da compressão extrínseca das vias aéreas por linfonodomegalias e é a principal manifestação em crianças abaixo de 2 anos. Os segmentos mais comprometidos são o anterior dos lobos superiores e o medial do lobo médio.⁽³⁰⁾

• Padrão miliar: pequenas opacidades nodulares medindo 1-3 mm de diâmetro e distribuídas de forma simétrica, podendo ser assimétrica em até 15% dos casos. Pode haver associação com opacidades parenquimatosas em 40% dos casos em crianças e, com menor frequência, em adultos. Linfonodomegalias são observadas em 95% das crianças e em cerca de 10% dos adultos.^(29,31)

• Derrame pleural: considerado uma manifestação tardia da TB primária, ocorre em 25% dos casos. É raro na infância.⁽²⁸⁾

TB pós-primária

As principais alterações na TB pós-primária são:

• Alterações parenquimatosas: tênues opacidades nodulares agrupadas, de limites imprecisos, localizadas principalmente nos ápices pulmonares e regiões infraclaviculares e intercleido-hilares, correspondendo aos segmentos apical e posterior dos lobos superiores e ao segmento superior dos lobos inferiores. Podem progredir para aspecto heterogêneo segmentar ou lobar, bilaterais em até 2/3 dos casos. A disseminação linfática local é caracterizada por linhas e faixas de permeio a opacidades parenquimatosas. A disseminação broncogênica é caracterizada por pequenas opacidades lineares e nodulares agrupadas (melhor identificadas por TCAR). O padrão clássico da TB pós-primária é a cavidade, única ou múltipla, em média com cerca de 2 cm de diâmetro, localizada preferencialmente nos segmentos apicais e dorsais. Raramente tem nível líquido no seu interior. Após a cura, essas lesões tornam-se fibróticas, eventualmente calcificadas, associadas com distorção da arquitetura parenquimatosa, bronquiectasias de tração, desvio das estruturas mediastinais e tuberculomas.^(28-30) As apresentações atípicas se localizam em segmentos anteriores dos lobos superiores e em segmentos basais. As manifestações radiográficas da TB associada à AIDS dependem do grau de imunossupressão. Naqueles com CD4 abaixo de 200 células/mm³, a radiografia do tórax pode ser normal em até 20% dos casos.

• Alterações das vias aéreas: 9-40% dos casos têm envolvimento brônquico, caracterizado por estenose demonstrada por atelectasia.^(28,29)

TCAR

A TCAR pode ser indicada em casos SR com BAAR negativo no escarro ou incapazes de fornecer material para exames micobacteriológicos quando a radiografia é insuficiente para o diagnóstico. As principais alterações são nódulos do espaço aéreo ou nódulos acinares associados a ramificações lineares, configurando o padrão de árvore em brotamento. As opacidades acinares traduzem as alterações inflamatórias granulomatosas do bronquíolo terminal e dos ductos alveolares. São observadas na radiografia de metade dos casos de TB, mas a TCAR é capaz de demonstrá-las em até 98% dos casos. Outros achados incluem o espessamento das paredes brônquicas, a dilatação e a aproximação das mesmas. Em relação à TB miliar, a TCAR é mais sensível do que a radiografia de tórax na definição e distribuição dos micronódulos e na avaliação mediastinal; porém, é pouco específica. Podem ser visualizadas opacidades parenquimatosas, pequenas cavidades, nódulos acinares, linfonodomegalias e derrame pleural associado.^{(29,31),(32[4]),(33[2B])}

Diagnóstico da TB BAAR negativo

Em países com limitados recursos econômicos, está indicado um curso de antibiótico inespecífico (deve ser evitado o uso de fluoroquinolonas pelo potencial efeito em micobactérias) para a exclusão de infecção bacteriana. Não existem evidências científicas que justifiquem dois cursos de antibióticos inespecíficos sucessivos em pacientes ambulatoriais. Um teste terapêutico com drogas anti-TB não está indicado como instrumento diagnóstico a princípio. Exames inespecíficos, como marcadores de inflamação (proteína C reativa, VHS, etc.) não mostram boa acurácia. Algoritmos/sistemas de pontos são úteis na condução dos casos, mas ainda precisam ser validados para utilização em adultos nos diferentes contextos epidemiológicos.^(34[2B])

Diagnóstico da TB extrapulmonar

Embora a TB extrapulmonar seja paucibacilar, o diagnóstico bacteriológico (assim como o diagnóstico histopatológico) deve ser buscado. Todo material coletado por biópsia deve ser também armazenado em água destilada ou soro fisiológico (ambos estéreis) para viabilizar a realização da cultura.

TB pleural

A cultura associada ao exame histopatológico do fragmento pleural permite o diagnóstico em até 90% dos casos.^(35[2B]) A determinação da ADA é o método acessório principal e faz parte de um conjunto de parâmetros que autorizam o início do tratamento: exsudato com mais de 75% de linfócitos, ADA > 40 U/L e ausência de células neoplásicas.^{(36[2B]),(37[1A]),(38[2B]),(39[2B])} Deve ser utilizado o método de Giusti ou outro método validado para a dosagem de ADA.^(40[1B]) A determinação do IFN-γ tem boa evidência, mas seu custo é muito alto.^(41[2B]) Entre os métodos moleculares, nested PCR tem potencial utilidade, mas sem evidências para o uso clínico. O escarro induzido em indivíduos HIV negativos tem cultura positiva em 50% dos casos, mesmo quando a radiografia de tórax não apresenta outra alteração além do derrame pleural, chegando a 75% em pacientes HIV positivos.^(35[2B])

TB ganglionar periférica

Os gânglios podem fistulizar, liberando secreção onde a pesquisa de BAAR pode ser positiva. A punção/biópsia do gânglio é indicada, e o produto deve ser encaminhado para análise histopatológica, baciloscopia direta e cultura para micobactérias.⁽⁴²⁾ O método molecular de melhor desempenho é nested PCR, mas não há estudos sobre sua acurácia no uso rotineiro.^{(43[1A]),(44[1B])}

TB do SNC

Pode se apresentar como TB de meninge (meningite basal exsudativa) ou como TB do parênquima cerebral (tuberculoma, abscesso e cerebrite). Na suspeita, está indicada a radiografia de tórax (imagem sugestiva de TB em metade dos casos). O exame de neuroimagem (TC ou ressonância magnética) com contraste deve ser o primeiro exame a ser realizado. Os três achados de imagem mais comuns na meningite por TB são hidrocefalia, espessamento meníngeo basal e infartos do parênquima cerebral. A punção liquórica (após avaliação tomográfica) mostra pleocitose (raramente > 1.000 células/ mm³), leucócitos de 100 a 500/mm³, com predomínio de linfócitos, proteína alta (100 a 500 mg%) e glicose baixa (< 40 mg%). O diagnóstico diferencial deve ser feito com causas de meningite linfocitária, sendo fundamentais a suspeita clínica, a história epidemiológica e a avaliação do estado imunológico do paciente. ^(45[2A]) A pesquisa de BAAR no liquor é positiva em 5-20% dos casos, mas pode chegar a 40% se o liquor for centrifugado. A cultura é positiva na metade dos casos. A utilização de métodos de cultivo automatizados, como o BACTEC MGIT 960, pode aumentar o rendimento, com resultados em 2-3 semanas.

O teste terapêutico é válido após a avaliação clínica e laboratorial com exclusão das demais causas de meningite linfocitária.^{(45[2A]),(46[1B])} A AAN e a dosagem de ADA no liquor são promissores, mas sem força de evidência para o uso rotineiro, assim como IFN-γ.

TB das vias urinárias

O achado clássico é de leucocitúria asséptica. Hematúria isolada é incomum.^(47[2B]) A cultura de urina positiva define o diagnóstico. No mínimo três (até seis) amostras de urina matinal devem ser coletadas e enviadas ao laboratório no mesmo dia da coleta. Os achados radiológicos vão desde pequenas corrosões calicinais até fenômenos obstrutivos com hidronefrose.^{(48[3B]),(49[2B])} A urografia excretora está indicada na suspeita de TB urinária. A cistoscopia com biópsia é importante para o diagnóstico de cistite. O uso de AAN e ADA não está validado.^(41[2B])

Novas técnicas de diagnóstico da TB

Métodos moleculares

Os testes moleculares para o diagnóstico da TB são baseados na amplificação e detecção de sequências específicas de ácidos nucleicos do complexo Mtb em espécimes clínicos, fornecendo resultados em 24-48 h. Os sistemas desenvolvidos em laboratórios de pesquisa, de caráter manual, são denominados in house. Alguns sistemas já estão comercialmente disponíveis sob a forma de kits padronizados.^{(50[2A]),(51[2A]),(52[1A])} A acurácia de diferentes métodos in house de AAN para o diagnóstico da TB pulmonar é heterogênea.^(53[1A]) Os métodos comerciais apresentam elevadas sensibilidade (96%) e especificidade (85%) em amostras com pesquisa de BAAR positiva, mas limitada sensibilidade (66%), apesar de alta especificidade (98%), em amostras BAAR negativas.^(53[1A]) Na prática clínica, os testes de AAN permitem o diagnóstico precoce de TB em cerca de 60% dos casos com BAAR negativo (e posterior cultura positiva) e a diferenciação entre TB e MNTB em pacientes com BAAR positivo (em regiões com alta prevalência de doença pulmonar por MNTB).

Os testes de AAN foram aprovados pelo FDA apenas para uso em amostras respiratórias, ou seja, para a investigação de TB pulmonar. Os testes de AAN não devem ser utilizados para o monitoramento do tratamento e não substituem o exame de cultura para micobactérias.⁽⁵⁴⁾

Estudos de acurácia de novos métodos estão sendo testados no Brasil para a validação para diagnóstico, como por exemplo, o método com fita GenoType^® MTBDR (Hain Lifescience GmbH, Nehren, Alemanha) e GeneXpert^® System (Cepheid, Sunnyvale, CA, EUA).

Métodos sorológicos

Não estão padronizados ou validados para o diagnóstico de TB pulmonar ou extrapulmonar.

Novas técnicas de avaliação de sensibilidade aos medicamentos

O único novo teste recomendado pela OMS para uso na rotina é a fita GenoType^®, que identifica o complexo Mtb e sua resistência à H e R. ^(51[2A]) Esse teste é baseado na detecção das mutações mais comuns nos genes rpoB e katG. Os métodos fenotípicos baseados em indicadores colorimétricos ainda não estão aprovados pela OMS. No entanto, alguns, por serem muito simples e por apresentarem acurácia semelhante à do método das proporções, são amplamente utilizados. Dentre esses métodos, aquele denominado de ensaio do nitrato redutase é o mais promissor, em razão de gerar resultados mais rápidos do que os demais métodos fenotípicos clássicos.^{(54[1B]),(55[1A])}

Dosagens de citocinas

A alternativa para o diagnóstico de TB infecção latente, atualmente feito pelo TT, são os chamados IGRA. Atualmente, há dois desses testes disponíveis comercialmente: QuantiFERON^®-TB Gold (Cellestis Inc., Valencia, CA, EUA) e T-SPOT^®.TB (Oxford Immunotec, Abdingdon, Reino Unido). O uso de IGRA ainda não está validado para o uso de rotina no Brasil. ^{(56[1B]),(57[1A])}

Infecção latente por Mtb

A infecção latente por Mtb, ou TBL, é o período entre a penetração do bacilo no organismo e o aparecimento da TB doença, oferecendo a oportunidade para a adoção de medidas medicamentosas, que são denominadas atualmente de tratamento da TBL, em substituição ao termo anteriormente utilizado, quimioprofilaxia.

O diagnóstico da TBL é feito pela positividade do TT associado à exclusão de TB doença. Nos últimos anos, tem sido estudada a liberação de IFN-γ quando linfócitos do investigado são expostos a fragmentos do bacilo não presentes no BCG (ver "Dosagem de citocinas" no tópico "Novos métodos diagnósticos")

O tamanho da enduração cutânea do TT com o PPD orienta a necessidade de tratamento da TBL nos diferentes contextos epidemiológicos, conforme apresentado no Quadro 4. Um estudo recente em nosso meio demonstrou que contatos recentes com idade > 12 anos, HIV negativos e com TT > 5 mm tem um risco seis vezes maior de apresentar TBL do que contatos com TT < 5 mm; além disso, os autores demonstraram que o ponto de corte do TT de 5 mm pode ser utilizado mesmo em regiões com alta prevalência de TB.^(58[2B])

Embora existam várias definições de "contato" na literatura, a definição, com base em evidências cientificas, é a de Rose (contato de pelo menos 200 h de exposição a focos com BAAR positivo ou de 400 h de exposição a focos com cultura positiva, sendo valorizados apenas contatos no mesmo espaço físico).^(59-61)

Pacientes imunodeprimidos, pacientes curados da doença sem tratamento com medicamentos, pacientes com indicação de cirurgia pulmonar com suspeita ou evidência de doença anterior ou candidatos a transplantes devem ser incluídos nesse grupo. O tratamento da TBL em grávidas e em populações indígenas obedece às mesmas regras.

É importante assinalar que:

• não há necessidade de pesquisar efeito booster nem em profissionais da área de saúde e nem em contatos de TB.^{(62),(63[2B]),(64[2B])}

• a repetição periódica do TT nos indivíduos com TT inicial negativo deve ser feita nos grupos de risco (por exemplo, pacientes em uso de drogas anti-TNF-α ou com infecção pelo HIV).

• contatos recentes que apresentem TT negativo (< 5 mm) devem ser submetidos a um novo teste após 6-12 semanas para avaliação de viragem (conversão) tuberculínica.

• candidatos ao uso de bloqueadores de TNF-α devem completar pelo menos um mês de tratamento para TBL antes do início da terapia.

• a proteção do tratamento da TBL nos contatos se estende por praticamente toda a vida (exceto em caso de reinfecção), embora seja mais marcante nos primeiros anos.^(65[1B])

Tratamento da TBL

O tratamento da TBL está indicado para os grupos apresentados no Quadro 4, assintomáticos e com radiografia de tórax normal.⁽⁶⁶⁾ O medicamento atualmente indicado é a H na dose de 5-10 mg/kg de peso até 300 mg/dia por 6 meses; o prolongamento para 9 meses traz poucas vantagens em relação à probabilidade de doença futura.⁽⁶⁷⁾ A possibilidade do diagnóstico de TB doença deve ser sempre afastada antes de ser iniciado o tratamento da TBL.

Reações adversas

Pouco frequentes e em geral não determinam sua suspensão. A hepatopatia ocorre raramente, ao contrário do que se pensava, não havendo necessidade de acompanhamento laboratorial. ^{(68[2C]),(69[2C])} Queixas gástricas, urticária, prejuízo da memória, dificuldades no aprendizado, sonolência excessiva, insônia, alterações na caligrafia, entre outros, são também incomuns.^(68[2C]) Como a população bacilar nesses indivíduos é pequena, não há risco de seleção de cepas resistentes durante o tratamento da TBL com H.

Exames laboratoriais antes e durante o tratamento da TBL

São as mesmas indicações apontadas em "Tratamento da TB em hepatopatias", apresentado no tópico "TB em situações especiais e comorbidades (incluindo HIV)". A suspensão da H está indicada no caso de ALT > 3 × LSN, se associada com sinais ou sintomas, e em caso de ALT > 5 × LSN, mesmo em pacientes assintomáticos.

A possibilidade de tratamentos mais curtos é desejável e, nesse sentido, algumas alterna-tivas foram sugeridas. A associação de RZ por 2-3 meses é contraindicada pelo risco elevado de hepatopatia e óbito. A associação HR por 3 meses ou apenas R por 2-4 meses tem se mostrado eficaz, associada à toxicidade mínima, e pode ser indicada aos que não toleram H.^(70[2A])

Os contatos de pacientes portadores de bacilos resistentes devem ser submetidos ao tratamento da TBL, mas não há evidência científica quanto ao melhor esquema. As associações EZ ou E+fluoroquinolona têm sido preconizadas se houver resistência à H e à R; a lógica indica que contatos de casos de TBMR devem ser tratados com os medicamentos aos quais os bacilos sejam sensíveis, mesmo com aqueles com menor poder bactericida ou bacteriostático.^(71[2C])

A repetição do tratamento da TBL deve ser considerada em duas condições:

• persistência da imunodepressão (a cada 2 ou 3 anos)

• re-exposição a focos bacilíferos (sempre que ocorrer)

Tratamento da TB

O sistema de tratamento para TB recomendado pelo PNCT/MS desde 1979, com a introdução da R e unificações de ações, está sendo modificado. As principais mudanças propostas pelo CTA do PNCT/MS são:

• Introduzir um quarto fármaco, o E, na fase de ataque (esquema 2RHZE/4RH).

• Adotar a associação dos fármacos em forma de comprimidos, com doses fixas combinadas 4 em 1 (RHZE), para a fase de tratamento intensivo, e 2 em 1 (RH), para fase de continuação.

• Utilizar formulações de comprimidos em substituição às cápsulas anteriormente disponíveis.

• Adequar as doses de H e Z em adultos para 300 mg/dia e 1.600 mg/dia, respectivamente.

Assim, os esquemas de tratamento da TB preconizados pelo PNCT serão:

Esquema básico (2RHZE/4RH)

Indicado para todos os casos novos de todas as formas de TB pulmonar e extrapulmonar (exceto meningoencefalite), bem como para todos os casos de recidiva e retorno após abandono (Quadro 5).

O PNCT propõe ainda que os pacientes que apresentarem pesquisa direta de BAAR positiva no final do segundo mês de tratamento realizem cultura com identificação da micobactéria e teste de sensibilidade ao final do segundo mês pela possibilidade de TB resistente.

Esquema para meningoencefalite (2RHZE/7RH)

Na forma meningoencefálica, é recomendado o uso concomitante de corticosteroide v.o. (prednisona na dose de 1-2 mg/kg/dia por 4 semanas) ou i.v. nos casos graves (dexametasona na dose de 0,3-0,4 mg/kg/dia por 4-8 semanas) com redução gradual da dosagem nas 4 semanas subsequentes (Quadro 6).⁽⁷²⁾

Esquema para crianças

Para crianças (pacientes com menos de 10 anos de idade), continua o tratamento atual com três medicamentos: R (10 mg/kg), H (10 mg/kg) e Z (35 mg/kg). Novas formulações em comprimidos dispersíveis estão sendo elaboradas. Uma das justificativas para a não utilização do E em crianças é a dificuldade de identificar precocemente a neurite ótica (reação adversa ao uso do E) nessa faixa etária.

Outras propostas do CTA/MS

Esquema para TBMR (2S₅EOZT/4S₃EOZT/12EOT)

Será padronizado e composto de cinco medicamentos (SEOZT) na fase intensiva e três medicamentos na fase de manutenção (EOT), conforme detalhado no Quadro 7.

A S deverá ser utilizada 5 dias por semana nos 2 primeiros meses, seguido de 3 vezes por semana nos 4 meses subsequentes. O regime de tratamento deve ser supervisionado, com duração de 18 meses, e acompanhado em uma unidade de referência terciária.^{(73[2B]),(74)} Existe alguma discussão sobre a fluoroquinolona (componente obrigatório dos esquemas de tratamento de TBMR) a ser utilizada. A O é uma opção, por ter menor custo e pela experiência com 3.900 pacientes registrados no banco de dados do sistema de notificação de casos de TBMR do MS. A levofloxacina e a moxifloxacina também estão sendo consideradas. Porém, a falta de estudos sobre a utilização da moxifloxacina por períodos prolongados e as evidências sugerindo esse fármaco como uma alternativa futura para a diminuição do tempo de tratamento em pacientes virgens de tratamento falam contra a moxifloxacina para pacientes com TBMR.^(75[1B]) São necessários estudos adicionais comparando esquemas contendo O vs. levofloxacina para o tratamento de TBMR.

As indicações de 2S₅EOZT/4S₃EOZT/12EOT são as seguintes:

• Falência ao esquema básico, com resistência à R + H ou R + H + outro fármaco de primeira linha.

• Impossibilidade de uso do esquema básico por intolerância a dois ou mais medicamentos.

Observações

• Na impossibilidade do uso da S, utilizar a amicacina na mesma frequência.

• Na suspeita de falência, prolongar a utilização do esquema básico até o resultado da cultura e do teste de sensibilidade. Considerar também as possibilidades de: (a) infecção por MNTB; (b) erro de dosagens dos medicamentos; (c) irregularidade de uso dos medicamentos em caso de regimes autoadministrados e; (d) absorção inadequada dos medicamentos (mais rara).

Esquema para superresistência (TBXDR)

Deve ser feito o encaminhamento para referência terciária e a utilização de esquemas individualizados com fármacos de reserva. Serão disponibilizados nas referidas unidades de referência os seguintes fármacos: capreomicina, moxifloxacina, PAS e etionamida.

Esquema para TB polirresistente

Esquemas individualizados de acordo com o teste de sensibilidade.

Esquema em caso de intolerância a um medicamento

• Intolerância à R: 2HZES₅\10HE

• Intolerância à H: 2RZES₅\7RE

• Intolerância à Z: 2RHE\7RH

• Intolerância ao E :2RHZ\4RH

Esquema para caso de doença hepática antes ou durante o tratamento

Ver tópico "TB em situações especiais e comorbidades (incluindo HIV)"

Recomendações finais do CTA/MS

• Todos os casos de falência ou de TBMR, além dos que necessitem de esquemas especiais, devem ser encaminhados para os centros de referência, notificados no Sistema TBMR e encerrados no SINAN.^{(73[ 2B])}

• Até que a formulação 4 em 1 esteja disponível e a capacitação dos profissionais de saúde do PCT realizada, continua sendo preconizado o esquema RHZ.

• Continuarão disponíveis as medicações em formulações individualizadas em comprimidos (R, 300 mg; R, 150 mg; H, 100 mg; H, 300 mg; Z, 500 mg; e E, 400 mg), e em suspensão (R a 2% e Z a 3%) para a composição dos esquemas especiais.

• Para os casos de coinfecção TB\HIV-AIDS que necessitem de terapia ARV incompatível com o uso de R (inibidores de protease), a rifabutina estará disponível para a composição do esquema básico, no lugar da R.

Comentários sobre as propostas do PNCT

A principal modificação do tratamento da TB apresentada na nota técnica do CTA/PNCT/MS (acrescentar o E ao esquema RHZ) é consequência dos dados do "II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos anti-TB (2007-2008)", que mostraram um aumento da taxa de resistência primária à H de 3,5% para 6,0% e à R de 0,2% para 1,5%, entre os anos de 1997 (período do "I Inquérito Nacional de Resistência") e 2007 no Brasil. (Ministério da Saúde. II Inquérito Nacional de Resistência aos Fármacos anti-TB, 2008 - dados não publicados). O risco de falência ao tratamento em pacientes com TB e resistência inicial à H ou à R tratados com RHZ (esquema atualmente utilizado) existe, mas é baixo. Por outro lado, o risco de recidiva de doença é maior do que o habitual, que costuma ficar em torno de 5%.^{(76),(77[2B]),(78[2B]),(79[2B])} A escolha do E como quarto medicamento se baseia em dados de ensaios clínicos das décadas de 1960 e 1970, que demonstraram que a R, a S e o E eram os medicamentos que, associados à H, tinham maior capacidade de reduzir a falência de tratamento devido à seleção de cepas resistentes.⁽⁸⁰⁾ Assim, a adição do E ao esquema praticamente elimina o risco de falência e reduz o risco de recidiva nos pacientes com resistência primária isolada à H ou à R. Entretanto, a adição do E não altera as taxas de falência ou recidiva em pacientes que apresentem outros padrões de resistência.⁽⁷⁶⁾ Adicionalmente, o esquema RHZE já é utilizado em praticamente todos os países há anos, com os mesmos objetivos.

A combinação dos fármacos anti-TB com doses fixas no mesmo comprimido (FDC) tem sido recomendada pela OMS e pela IUATLD como uma medida adicional com o objetivo de aumentar a adesão ao tratamento pela diminuição do número de comprimidos a serem ingeridos.^(81,82) Em uma meta-análise publicada em 2007, encontraram-se dois estudos em TB comparando a adesão ao tratamento entre medicação FDC e comprimidos individuais entre 1966 e 2005.^(83[2A]) Em ambos os estudos, a utilização de medicação FDC reduziu o risco de abandono do tratamento em cerca de 11%, mas com IC95% muito amplos (ambos passando por 1, ou seja, pelo efeito nulo). As vantagens dos medicamentos sob a forma de FDC são: (a) menos erros de prescrição; (b) menor número de comprimidos; e (c) impossibilidade do paciente selecionar o medicamento a ser ingerido. As principais desvantagens descritas da combinação de três ou mais fármacos em um só comprimido são: (a) um erro de prescrição pode ocasionar superdosagem ou subdosagem; (b) alterações na biodisponibilidade da R; e (c) dificuldades para determinar qual o fármaco responsável quando da ocorrência de reações adversas. Adicionalmente, não está claro ainda se haveria ou não problemas de absorção em pacientes HIV positivos (sobretudo com dosagem sérica de CD4 baixa), como pode ocorrer mesmo com os fármacos em comprimidos individuais. ^(84[2B]) Dessa forma, uma recomendação destas Diretrizes é que estudos, com dados coletados sob "boas práticas clínicas", sejam conduzidos em alguns centros, de forma que o impacto dessas modificações possa ser avaliado.

O Study 22 - The Tuberculosis Trials Consortium demonstrou que 21% dos pacientes do braço controle (tratamento intermitente RH 2 × semana na fase de continuação), que apresentavam cavitação na radiografia de tórax de admissão e cultura positiva ao final do segundo mês, tiveram recidiva de TB; em contraste, apenas 6% dos pacientes que tinham radiografia de tórax demonstrando cavidade ou cultura positiva aos 2 meses e 2% dos pacientes sem cavitação e sem cultura positiva tiveram recidivas.^(85[1B]) Dados ainda não publicados de um estudo secundário de um ensaio clínico demonstraram que 25% dos pacientes com TB sensível a todos os medicamentos e 24% dos pacientes com TB resistente a pelo menos um medicamento do esquema RHZE tinham BAAR positivo no final do segundo mês de tratamento, mostrando não haver relação entre o resultado do BAAR no escarro e resistência.^(75[1B]) Dessa forma, não há evidências científicas que dêem base à recomendação da realização de cultura com teste de sensibilidade somente para pacientes com BAAR positivo ao final do segundo mês de tratamento.

TB em situações especiais e comorbidades (incluindo HIV)

TB/HIV

A infecção pelo HIV aumenta muito o risco de adoecimento por TB, e mesmo pacientes sob terapia ARV têm elevada incidência de TB.⁽⁸⁶⁾

Pacientes HIV positivos têm menor rendimento da pesquisa de BAAR no escarro, maior prevalência de infecção por MNTB e maior incidência de TBMR.^{(74),(87[2C])} Assim, além da pesquisa de BAAR, devem ser solicitadas cultura, identificação e teste de sensibilidade.

Em pacientes com TB/HIV, deve ser dada prioridade ao tratamento para TB e, quando indicado, iniciar ARV 2-4 semanas após o inicio do tratamento da TB. Os esquemas recomendados são os mesmos dos pacientes HIV negativos (ver tópico "Tratamento da TB"), com a possibilidade de substituição da R pela rifabutina em paciente utilizando ARV incompatível com R.^(88,89) A melhor opção para compor o esquema ARV é o efavirenz associado a dois ITRN, não sendo necessária a alteração da dose quando administrado com R.^(89,90)

A ocorrência de SIRI não indica a suspensão de nenhum dos tratamentos. Seu manejo inclui o uso de corticosteroides nos casos mais graves.^(89,90)

TBL

Ver tópico "Infecção latente por Mtb".

TB em diabéticos

Considerar a extensão do tratamento para 9 meses e substituir o hipoglicemiante oral por insulina durante o tratamento (manter glicemia de jejum < 160 mg/dL).

TB na gestante

Indicada a piridoxina (50 mg/dia) durante a gestação pelo risco de crise convulsiva no recém-nato (devido à H). O esquema RHZE pode ser administrado nas doses habituais. No entanto, a R não deve ser administrada em doses aumentadas em esquemas intermitentes devido ao risco de hipoprotrombinemia e sangramento. Há contraindicação de uso de Et, S e quinolonas em grávidas.^(89,91,92)

TB na insuficiência renal

R, H e Z são seguras e podem ser prescritas nas dosagens normais. O tratamento somente é modificado em casos de insuficiência renal com clearance de creatinina < 30 mL/min ou em diálise. Recomenda-se evitar S e E; caso não haja outra alternativa, administrá-las em doses redu-zidas e com intervalos maiores. O esquema mais seguro é 2HRZ/4HR.⁽⁸⁹⁾ Na impossibilidade do uso do esquema básico, outros medicamentos são recomendados (Quadro 8).

Hepatopatias e TB

Solicitar exames laboratoriais (ALT/AST, bilirrubinas e fosfatase alcalina) no início e durante o tratamento de paciente adulto com história de:

• consumo de álcool

• doença hepática ou hepatite (passada ou atual)

• em uso de outras medicações hepatotóxicas

• infecção pelo HIV

Em caso de hepatite ou doença hepática sem fator etiológico aparente, solicitar também marcadores de hepatite viral. O aumento de fosfatase alcalina e/ou bilirrubina, com pouco ou nenhum aumento da ALT (anteriormente denominada TGP), indica colestase. O aumento de ALT (TGP) é mais específico para dano hepatocelular que AST (TGO), que pode também ser indicativo de anormalidades em músculo, coração ou rim.

Tratamento da TB e hepatopatia^(1,88,93,94)

Hepatopatia antes do inicio do tratamento:

• Doença hepática (porém sem cirrose) estável ou instável + exames basais (antes do início do tratamento), mostrando:

› ALT/AST > 3 × LSN = RHE por 9 meses

› ALT/AST < 3 × LSN = RHZE por 6 meses

• Cirrose hepática = RE + (levofloxacina ou moxifloxacina ou O ou cicloserina) por 12-18 meses

• Doença hepática crônica estabelecida

› Sem evidências clínicas de doença e com ALT/AST < 3 × LSN

» RHZE normalmente (mesmo que sejam portadores de vírus da hepatite ou tenham antecedentes de hepatite aguda ou hábitos alcoólicos excessivos). Acompanhar com exames laboratoriais periódicos.⁽⁸⁸⁾

› Com evidências clínicas de doença ou com ALT/AST > 3 × LSN

» 2HRES/6HE ou 2HRE/6HE ou 2HSE/10HE ou 3SEO/9EO

Observações

• Tanto R, quanto H e Z são hepatotóxicas. No entanto, R é a que menos causa dano hepatocelular (embora possa causar icterícia colestática), e Z é a mais hepatotóxica delas. Em função da eficácia de H e, sobretudo, de R, pode ser sempre tentado seu uso, mesmo quando da pré-existência de dano hepático.^(89,95,96)

• A hepatotoxidade é causada pela dupla R+H. A R raramente provoca alteração hepática sozinha. Assim, teoricamente, a alternativa pode ser também o esquema 2RSE/7RE ou 6RE+levofloxacina, embora não existam evidencias cientificas para nenhum desses dois esquemas.

• E causa dano hepático raramente.

Hepatite aguda

Se não for possível retardar o inicio do tratamento da TB até a resolução da hepatite, prescrever 3SE/6RH ou 3SEO/6RH (em TB extensa). Administrar a O em dose única matinal. A dose para paciente < 45 kg é de 400 mg/dia. Para pacientes > 45 kg, existem evidências para o uso de 400 mg/dia^(97[2B]) e para o uso de 600 mg (3 comprimidos de 200 mg/dia).^(98[2C]) Em função da indisponibilidade de comprimidos de O com 200 mg e pela impossibilidade da fragmentação do comprimido de 400 mg em duas metades idênticas, alguns centros prescrevem dois comprimidos de 400 mg (800 mg/dia) de O para pacientes > 45 kg (aparentemente sem problemas), embora não haja evidência cientifica para essa dosagem.

Hepatotoxicidade após o início do tratamento

• ALT/AST > 5 × LSN (com ou sem icterícia), ou icterícia (com ou sem aumento de ALT/AST) ou sintomas hepáticos: suspender o esquema e investigar abuso de álcool, doença biliar ou uso de outras drogas hepatotóxicas.

• Em casos graves e até que se detecte a causa da anormalidade ou em casos em que as enzimas e/ou bilirrubinas não normalizam após 4 semanas sem tratamento, utilizar 3SEO/9EO, acrescido ou não de H.^(97,98)

Reintrodução do esquema RHZE ^(1,88,93,94)

• ALT/AST < 2 × LSN: reiniciar RHZ um a um. Primeiro R (com ou sem E); 3-7 dias após a reintrodução, solicitar exames; se não houver aumento de ALT/AST, reintroduzir H; 1 semana após a reintrodução de H, se não houver aumento de ALT/AST, reiniciar Z

• Caso os sintomas reapareçam ou ALT/AST aumente, suspender o último medicamento adicionado.

• Em pacientes com hepatotoxicidade prolongada ou grave, não reintroduzir Z e prolongar o tratamento por 9 meses.

Observações

• Pode ocorrer um aumento transitório de ALT/AST durante as primeiras semanas de tratamento com o esquema RHZE. Somente suspender o esquema se houver aumento ALT/AST > 3 × LSN acompanhado de sintomas (anorexia ou mal-estar ou vômitos) ou aumento de ALT/AST > 5 × LSN, com ou sem sintomas, ou aumento de bilirrubina (ou icterícia clínica) ou de fosfatase alcalina.

• Alterações hepáticas podem ser causadas pela TB e melhoram após o inicio do tratamento.

• Se houver história de alcoolismo, utilizar piridoxina 50mg/dia para a prevenção da neurite periférica.

Transplantados, portadores de silicose ou de neoplasia maligna ou pacientes usando medicamento imunossupressor

O tratamento pode ser prolongado para 9 meses, e o acompanhamento deve ser realizado por 2 anos após a cura, através de consultas trimestrais.⁽⁹⁹⁾

Novos medicamentos para o tratamento da TB

Os estudos para o desenvolvimento e a validação de novos medicamentos anti-TB devem objetivar:

• encurtar o tempo de tratamento da TB doença e da TBL

• reduzir a interação medicamentosa com os ARV

• encontrar alternativas terapêuticas para o tratamento da TBMR

No Quadro 9, estão listados os principais medicamentos para o tratamento da TB avaliados em ensaios clínicos.

Já foi demonstrado que as fluoroquinolonas possuem atividade bactericida in vitro e in vivo contra o Mtb.^(100,101) Estudos clínicos demonstraram que a associação de uma fluoroquinolona ao esquema de primeira linha aumentou de forma significativa a taxa de conversão da cultura no segundo e no terceiro mês de tratamento e que os esquemas contendo moxifloxacina foram melhores do que aqueles contendo E ou O ou gatifloxacina. Entretanto, não houve diferença entre o esquema R + moxifloxacina + ZE e o esquema RHZE.^{(75[1B]),(101[1B]),(102[1B])} Portanto, a moxifloxacina é potencialmente útil em esquemas terapêuticos com vistas ao encurtamento do tempo de tratamento. No Quadro 10, estão listados os ensaios clínicos com fluoroquinolonas recentemente concluídos.

Tratamento cirúrgico da TB pulmonar

As principais indicações cirúrgicas em casos de TB pulmonar ativa são:

• TBMR

• Efeitos adversos graves aos fármacos anti-TB

• Hemoptise não controlada e/ou de repetição

• Complicações: empiema, pneumotórax e fístula broncopleural

• Linfoadenomegalias com compressão da árvore traqueobrônquica

As indicações de tratamento cirúrgico sem TB em atividade (sequela ou resíduo) são:

• Resíduo pulmonar sintomático (infecções repetidas e/ou hemoptise)

• Lesão pulmonar cavitária sintomática colonizada por fungos

• Hemoptise não controlada e/ou de repetição

• Complicações: empiema, pneumotórax e fístula broncopleural

• Para diferenciar entre TB e câncer pulmonar

As indicações cirúrgicas na TBMR são^{(103[3B]),(104[3B]),(105[3B]),(106[3B]),(107[3B]),(108[3B]),(109[3B])} :

a) Persistência da positividade no escarro

b) Doença localizada, geralmente cavitária, com grande risco de recidiva e que mantém cavernas sem sinais de regressão durante o tratamento e nos casos de pulmão destruído

c) Perfil de grande resistência a pelo menos quatro fármacos

d) Múltiplas recidivas

e) Hemoptises repetidas e/ou infecção secundária

A negativação do escarro antecedendo à cirurgia ou a diminuição da população bacteriana é desejável com o objetivo de diminuir o risco de recidiva. Os pacientes com Mtb resistente à quase todos os fármacos geralmente são operados mais precocemente (1-2 meses após o início da terapia para multirresistência). Pacientes com bacilos sensíveis a alguns dos fármacos devem ser tratados durante 3-4 meses com a finalidade de negativar o escarro ou diminuir a população bacilar. A presença de lesão cavitária reforça a indicação cirúrgica precoce em função da dificuldade de penetração dos fármacos e da maior população bacilar.^{(104[3B]),(105[3B]),(109[3B]),(110[3B])}

Após a cirurgia, os fármacos devem ser mantidos por 18-24 meses.^{(104[3B]),(110[3B])} O estado nutricional e a extensão da doença são fatores decisivos para o sucesso do tratamento operatório. Em séries recentes, a doença foi controlada com o tratamento operatório adjuvante em até 98% dos casos, a mortalidade operatória variou de 0-3%, a morbidade de 6-30% e as principais complicações pós-operatórias foram fístula broncopleural e empiema.^{(103[3B]),(107[3B]),(108[3B]),(110[3B]),(111[3B]),(112[3B]),(113)}

A cirurgia como terapia adjuvante para casos de TBXDR foi indicada em pacientes com lesão localizada e ausência de resposta inicial ao tratamento.^{(112[3B]),(113)}

Em algumas circunstâncias, mesmo pacientes com TB sensível aos fármacos podem ter indicação cirúrgica^{(114[4]),(115[3B])}:

• Intolerância extrema aos medicamentos anti-TB

• Tratamento não concluído, mesmo após várias tentativas

• Hemoptises volumosas incontroláveis

• Lesões nodulares ou massas, em que não é possível excluir malignidade.

Hemoptise

A condição ideal é transformar o procedimento de emergência em eletivo, com a hemoptise controlada e a função pulmonar conhecida, reduzindo o risco anestésico e ressecções pulmonares extensas e desnecessárias.^{(114[4]),(115[3B]),(116[4])}

TB endobrônquica

A broncoscopia para a avaliação de doença endobrônquica está indicada na TB pulmonar quando ocorre redução volumétrica pulmonar significativa, tosse crônica inexplicável, hemoptise ou sibilos localizados.^(104[3B]) A broncoplastia e/ou a traqueoplastia estão indicadas quando, apesar do uso dos medicamentos anti-TB, ocorre estenose brônquica progressiva. Opções pouco utilizadas são: a) dilatação, que pode ser resolutiva em casos de estenose curta; b) uso de stent; e c) uso de laser.

Linfoadenopatia tuberculosa

Em crianças com linfoadenopatia hilar ou mediastinal, pode ocorrer compressão aguda ou crônica da árvore traqueobrônquica causando atelectasia, ulceração e perfuração brônquicas e a calcificação dos linfonodos com a formação de cálculos nos brônquios (broncolitíase) que erodem e migram para a luz brônquica. O tratamento operatório está reservado às falhas do tratamento clínico. A remoção profilática não é recomendável.^(116[4])

Sequelas pleurais da TB

O derrame pleural por TB tem boa evolução e o encarceramento pulmonar é raro. A descorticação é considerada quando ocorre um déficit importante na função pulmonar e na capacidade laborativa. A presença de lesões broncopulmonares relevantes inviabiliza a descorticação.^{(115[4]),(117[4])}

TB na infância

Diagnóstico TB doença

Devido à dificuldade em demonstrar o Mtb nos espécimes clínicos da criança, o diagnóstico da TB doença é fundamentado em bases clínicas, epidemiológicas e radiológicas associados à interpretação do TT cutâneo, embora a confirmação do agente infeccioso deva ser feita sempre que possível.^(118[2B])

As manifestações clínicas são:

• febre > 15 dias (moderada e vespertina) e/ ou irritabilidade

• tosse

• perda de peso

• sudorese noturna

Casos de pneumonia com evolução lenta (> 2 semanas), sem resposta a antimicrobianos também são suspeitos de TB pulmonar. ^{(118[2B]),(119[4])} O TT e a radiografia de tórax estão indicados em toda criança com suspeita de TB. O aspecto mais comum na radiografia de tórax é o de TB primária (ver tópico "Diagnóstico" subtópico "Radiológico; TB primária"), assim como opacidades persistentes e /ou atelectasias que não melhoram após o uso de antibióticos. Nos adolescentes, o padrão radiológico é semelhante ao do em adultos (com infiltrados apicais com ou sem cavitação ou derrames pleurais), embora às vezes possa ser igual ao do padrão em crianças. ^(120[3B]) O diagnóstico é feito na prática diária através do sistema de pontuação, conforme o Quadro 11, que apresenta sensibilidade e especificidade elevadas tanto em crianças HIV negativas, quanto em HIV positivas.^{(118[2B]),(121[2B])}

O LG não deve ser empregado como rotina e somente está indicado se e a pontuação do sistema de escore for negativa para TB e houver a possibilidade de realizar cultura para Mtb.^(122[2B]) A sensibilidade da pesquisa de BAAR é de 10-15%, e a da cultura é de 30-50%.^{(123[1B]),(124[2B]),(125[3B])} A broncoscopia pode ser útil, embora o seu rendimento não seja superior à coleta de três amostras de LG.^(126[4]) A indução de escarro é um procedimento pouco invasivo e tem mostrado rendimento superior ao do LG.^{(123[1B]),(124[2B])} O valor dos testes sorológicos e dos testes de IGRA no diagnóstico da TB está discutido no tópico "Novas técnicas de diagnóstico da TB".

TBL

A radiografia de tórax e o TT devem ser feitos em todo contato de TB pulmonar ativa bacilífera.⁽⁶⁸⁾ Em crianças contatos de TB pulmonar, sem sintomas e com radiografia de tórax normal, o TT é considerado positivo se a enduração cutânea for > 5 mm (crianças não vacinadas com BCG ou vacinadas > 2 anos) ou > 10 mm (crianças vacinadas com BCG < 2 anos). Nos imunodeprimidos, o TT > 5 mm é considerado positivo, independentemente da faixa etária e do status vacinal por BCG. Na Figura 3, é descrita a conduta em crianças com contatos de adultos com TB. O tratamento da TBL está apresentado no tópico "Infecção latente por Mtb".

TB extrapulmonar

Cerca de 20% dos casos de TB em crianças têm apresentação extrapulmonar.^(127[3B]) As formas mais frequentes são: ganglionar periférica, pleural, óssea e a meningoencefálica.^(127[3B])

TB ganglionar periférica

Pode se apresentar sob a forma de escrófula ou escrofuloderma. Acomete mais a cadeia ganglionar cervical, unilateral ou bilateralmente, e quase sempre é assimétrica. Os gânglios têm consistência endurecida, aderentes entre si e aos planos profundos, evolução subaguda e podem fistulizar. O diagnóstico diferencial é com a paracoccidioidomicose e com a doença da arranhadura do gato. O diagnóstico é obtido através de aspirado por agulha e/ou biópsia ganglionar. A TB ganglionar geralmente é paucibacilar enquanto na paracoccidioidomicose os fungos estão presentes em grande número.

TB pleural

Ver no tópico "Diagnóstico da TB"

TB óssea

A TB óssea corresponde a 10-20% das lesões extrapulmonares na infância. As manifestações mais comuns são espondilite, artrite e osteomielite. A espondilite tuberculosa acomete o disco intervertebral mais tardiamente no curso da doença, e a disseminação subligamentar da infecção pode levar ao envolvimento múltiplo dos corpos vertebrais, de forma contínua ou intercalada, e pode levar a grave deformidade torácica (mal de Pott). A artrite tuberculosa resulta da disseminação metafisária da infecção para a articulação. A osteomielite pode apresentar-se radiologicamente como lesões císticas bem definidas, áreas de osteólise ou como lesões infiltrativas. A radiografia, bem como a ultrassonografia e a TCAR, mostram o acometimento de tecidos moles, esclerose óssea e destruição dos elementos posteriores do corpo vertebral. A ressonância magnética é capaz de avaliar o envolvimento precoce da medula óssea e da extensão da lesão para os tecidos moles.^(128[3B]) O diagnóstico definitivo é por biópsia.

Meningoencefalite tuberculosa

Evolução subaguda, mais lenta que a meningite bacteriana. O período prodrômico (dias a semanas) cursa com febre, queda do estado geral, anorexia, podendo ou não haver tosse. Posteriormente surge cefaleia, vômitos, paralisia de pares cranianos (II, III, IV, VI e VII), sinais meníngeos, paresias, queda do nível de consciência e coma. A avaliação diagnóstica na suspeita de meningoencefalite por TB está apresentada no tópico "Diagnóstico da TB".

TB e infecção pelo HIV em crianças

Ver tópico "TB em situações especiais e comorbidades (incluindo HIV)".

Síndrome da reconstituição imune

Em crianças imunodeprimidas e com alta carga de micobactérias, o inicio da terapia ARV altamente ativa pode levar a uma síndrome de reconstituição imune, com pronunciada reação inflamatória nos locais afetados pelo Mtb. Essa cursa com febre, perda de peso e aumento ganglionar, bem como consolidação pulmonar e derrame pleural. Histologicamente observa-se reação granulomatosa com ou sem caseificação. A baciloscopia direta pode ser positiva, e a cultura invariavelmente é positiva.⁽¹²⁹⁾ Na África do Sul, em crianças com reconstituição imunológica e TB, a duração do tratamento com ARV variou de 6-105 dias e a duração do tratamento para TB de 21-59 dias. As crianças apresentaram reação paradoxal ao tratamento de ambas as doenças.^(130[3B])

Tratamento

O tratamento da TB em crianças está apresentado no tópico "Tratamento da TB".

Vacinação BCG

A vacina BCG protege contra manifestações graves da primoinfecção por Mtb, como as disseminações hematogênicas e a meningoencefalite, mas não evita a infecção por Mtb.^{(131[1A]),(132[1A])} A vacina BCG é prioritariamente indicada em crianças de até 4 anos de idade, sendo obrigatória para menores de 1 ano.^(133[1A]) Os aspectos relacionados à conservação, à aplicação e a outros procedimentos técnicos constam do manual do MS (1994).

É recomendada a vacinação BCG em:

• recém-nascidos, sempre que possível na maternidade, desde que tenham peso igual ou superior a 2 kg e sem intercorrências clínicas.

• recém-nascidos, filhos de mães com AIDS.

• crianças soropositivas para HIV ou filhos de mães com AIDS, desde que tenham TT não-reator e sejam assintomáticas para essa síndrome. Os vacinados nessa condição deverão ser acompanhados pela vigilância epidemiológica, nos serviços de referência para AIDS.

• contatos de doentes com hanseníase (normas estabelecidas pelo Programa de Controle da Hanseníase do MS). Contatos intradomiciliares, independente da forma clinica, devem receber duas doses da vacina BCG.

Revacinação BCG

A perda do efeito protetor da vacinação com BCG ao longo do tempo levou alguns países a adotar a revacinação.^(134[2A]) No Brasil, o MS recomendou a revacinação BCG na população de 6 a 14 anos em 1994. No entanto, estudos sobre revacinação BCG (inclusive no Brasil) não mostraram proteção conferida pela segunda dose de BCG contra a TB nos adolescentes revacinados.^{(134[2A]),(135[3A]),(136[3A]),(137[1A]),(138[1B])} Assim, em 2006, o MS recomendou a suspensão da revacinação BCG. Também não é recomendado revacinar a população indígena. Dessa forma, além dos contatos de hanseníase, somente deverão ser revacinados (apenas uma única vez) crianças que não apresentarem cicatriz vacinal 6 meses após a primovacinação, sendo prioritária em < 5 anos.

Contraindicações da vacinação BCG

Contraindicações relativas: recém-nascidos com peso inferior a 2 kg; afecções dermatológicas, seja no local da aplicação da vacina, sejam generalizadas; uso de imunodepressores ou de esteroides (observação: nesses casos, a vacinação será adiada até a resolução das situações apontadas).

Contraindicações absolutas: adultos infectados pelo HIV (independente de sintomas) e crianças sintomáticas; imunodeficiências primárias com comprometimento de células T.

Reações adversas da vacina BCG

Essas são raras. A maior parte resulta de técnica imperfeita, como aplicação profunda (subcutânea), inoculação de dose excessiva ou contaminação. Quando se notar, nas rotinas dos serviços de saúde, o aumento de casos de efeitos adversos, convém rever o treinamento dos vacinadores. As complicações mais comuns são: abscesso no local de aplicação, úlceras de tamanho exagerado e gânglios flutuantes e fistulizados. O tratamento deve ser feito com H (10 mg/kg de peso, até o máximo de 300 mg/dia) até a regressão da lesão, em torno de 45 dias ou mais, se necessário. Abscessos frios e gânglios flutuantes podem ser puncionados, mas não devem ser incisados. Cicatrizes queloides podem ocorrer em pessoas com propensão genética e seriam mais comuns em infectados ou em revacinados. Lesões generalizadas e doença disseminada por BCG, também raras, estão associadas à deficiência imunológica primária combinada ou à doença pelo HIV.^(139[1B])

TB e biossegurança

Já foi demonstrada a elevada taxa de transmissão de TB em ambientes fechados em países desenvolvidos e em desenvolvimento e, em razão disso, a OMS propôs que medidas de controle da transmissão da TB sejam adotadas nos chamados "ambientes de risco" (Unidades de Saúde ou não). ^{(140),(141[2B]),(142[2B]),(143[4]),(144[2B]),(145)} Apesar do perfil da TB no Brasil ser mais de transmissão comunitária, elevadas taxas de transmissão de TB foram observadas em escolas médicas, hospitais universitários, serviços de emergência, prisões e casas de saúde psiquiátricas.^{(144[2B]),(146[2B]),(147[2B]),(148 [2B]),(149[2B]),(150[2B]),(151[2B]),(152[2B])}

É estimado que 1-10% dos profissionais da área de saúde sejam infectados anualmente em hospitais de grande porte.⁽¹⁴⁰⁾ Em uma revisão sistemática de estudos em países de baixa e média renda, a prevalência e a incidência de TBL em profissionais da saúde variaram entre 33-79% e 0,5-14,3% por ano, respectivamente. ^(153[1A])

As medidas de controle da transmissão de TB devem levar em conta o tipo de instituição e são divididas em três grupos:

• administrativas: investigação, diagnóstico e tratamento precoces; isolamento dos casos suspeitos; plano escrito para o controle de infecção

• ambientais (ou de engenharia): quartos de isolamento com ventilação natural, quartos com pressão negativa, uso de filtro HEPA

• de proteção respiratória: uso de máscaras cirúrgicas pelos pacientes e de respiradores N95 pela equipe de saúde

As medidas específicas para cada ambiente de risco estão descritas no Quadro 12.^{(145,154-156),(157[1A]),(158[4])}

O risco de infecção por Mtb será reduzido com a utilização conjunta de medidas administrativas, medidas ambientais e medidas de proteção respiratória.

TB e tabagismo

Já foi demonstrada a associação entre TB e tabagismo, bem como o aumento da infectividade, da morbidade e da mortalidade da TB nos pacientes fumantes ativos ou passivos. ^{(159[1A]),(160[2B])} O tabagismo parece estar associado à demora na conversão da baciloscopia de escarro e à maior taxa de recidiva de TB.^{(161[2B]),(162[2C])} A prevalência de tabagismo entre os pacientes com TB é estimada em 52%, muito acima da que ocorre na população geral com 18 anos ou mais, que é de 14,5%.^{(163[2C]),(164)} A presença de TB entre os fumantes pode resultar em sobrecarga ao sistema de saúde pública de países em desenvolvimento. Uma estratégia eficaz de combate ao tabagismo pode ter um impacto positivo na redução da incidência da TB e na resposta da TB ao tratamento. Assim, estratégias e programas de cessação do tabagismo devem ser incorporados pelo PNCT no atendimento aos pacientes com TB.

Agradecimentos

Agradecemos a Isabela Felizatto (SBPT), Cristina Braz (SBPT) e Cristina Souza (IDT/UFRJ) o apoio logístico. Também agradecemos a Profa. Jussara Costa Fiterman (Presidente da SBPT), Dra. Marina Lima (Diretora Científica da SBPT) e Dr. Eduardo Gaio (SBPT) o apoio e a presença constantes durante os trabalhos.

Recebido para publicação em 20/8/2009.

Aprovado, após revisão, em 25/8/2009.

Apoio financeiro: Este trabalho teve o apoio financeiro do Convênio Ministério da Saúde/Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia (MS/SBPT; nº 3083/2007).

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  09 Nov 2009
• Data do Fascículo
  Out 2009

Histórico

• Aceito
  25 Ago 2009
• Recebido
  20 Ago 2009