Impacto do comprometimento da função pulmonar nos desfechos clínicos em sobreviventes de COVID-19 grave sem doenças respiratórias preexistentes

RESUMO

Objetivo:

Investigar o impacto do comprometimento da função pulmonar nos desfechos centrados no paciente após a alta hospitalar em pacientes sem doenças respiratórias preexistentes que foram hospitalizados em virtude de COVID-19 grave.

Métodos:

Trata-se de um estudo prospectivo de coorte em andamento, no qual pacientes com COVID-19 grave (com idade > 18 anos) são avaliados 2-6 meses depois da alta hospitalar. Avaliamos os sintomas respiratórios, a qualidade de vida relacionada à saúde, a função pulmonar e a distância percorrida no teste de caminhada de seis minutos. A definição de distúrbio ventilatório restritivo foi CPT abaixo do limite inferior da normalidade na pletismografia. As imagens de TC de tórax realizadas durante a hospitalização foram avaliadas quanto à presença e extensão de alterações parenquimatosas.

Resultados:

Em média 17,2 ± 5,9 semanas depois do diagnóstico de COVID-19, foram avaliados 120 pacientes. Destes, 23 (19,2%) relataram doenças respiratórias crônicas preexistentes e apresentaram pior função pulmonar e maior dispneia aos esforços na consulta de acompanhamento quando comparados aos outros participantes. Quando excluímos os 23 pacientes com doenças respiratórias preexistentes e mais 2 pacientes (sem medidas de volumes pulmonares), observamos distúrbio ventilatório restritivo em 42/95 pacientes (44%). Esse subgrupo de pacientes (52,4% dos quais eram do sexo masculino, com média de idade de 53,9 ± 11,3 anos) apresentou menor eficiência das trocas gasosas (DL_CO), maior dispneia na vida diária e dessaturação de oxigênio ao exercício e redução da qualidade de vida relacionada à saúde em comparação com aqueles sem redução da CPT (50,9% dos quais eram do sexo masculino, com média de idade de 58,4 ± 11,3 anos). A necessidade de terapia intensiva e pontuações mais altas no escore de alterações parenquimatosas na TC de tórax apresentaram relação com distúrbio ventilatório restritivo subsequente.

Conclusões:

A presença de distúrbio ventilatório restritivo aproximadamente 4 meses depois da COVID-19 grave em pacientes sem comorbidades respiratórias prévias implica piores desfechos clínicos.

Descritores:
Síndrome pós-COVID-19 aguda; Testes de função respiratória; Teste de esforço; Qualidade de vida; Seguimentos

ABSTRACT

Objective:

To investigate the impact of impaired pulmonary function on patient-centered outcomes after hospital discharge due to severe COVID-19 in patients without preexisting respiratory disease.

Methods:

This is an ongoing prospective cohort study evaluating patients (> 18 years of age) 2-6 months after hospital discharge due to severe COVID-19. Respiratory symptoms, health-related quality of life, lung function, and the six-minute walk test were assessed. A restrictive ventilatory defect was defined as TLC below the lower limit of normal, as assessed by plethysmography. Chest CT scans performed during hospitalization were scored for the presence and extent of parenchymal abnormalities.

Results:

At a mean follow-up of 17.2 ± 5.9 weeks after the diagnosis of COVID-19, 120 patients were assessed. Of those, 23 (19.2%) reported preexisting chronic respiratory diseases and presented with worse lung function and exertional dyspnea at the follow-up visit in comparison with their counterparts. When we excluded the 23 patients with preexisting respiratory disease plus another 2 patients without lung volume measurements, a restrictive ventilatory defect was observed in 42/95 patients (44%). This subgroup of patients (52.4% of whom were male; mean age, 53.9 ± 11.3 years) showed reduced resting gas exchange efficiency (DL_CO), increased daily-life dyspnea, increased exertional dyspnea and oxygen desaturation, and reduced health-related quality of life in comparison with those without reduced TLC (50.9% of whom were male; mean age, 58.4 ± 11.3 years). Intensive care need and higher chest CT scores were associated with a subsequent restrictive ventilatory defect.

Conclusions:

The presence of a restrictive ventilatory defect approximately 4 months after severe COVID-19 in patients without prior respiratory comorbidities implies worse clinical outcomes.

Keywords:
Post-acute COVID-19 syndrome; Respiratory function tests; Exercise test; Quality of life; Follow-up studies

INTRODUÇÃO

Sintomas respiratórios duradouros e comprometimento da função pulmonar têm sido cada vez mais reconhecidos como sequelas da COVID-19.¹ Embora o acometimento do sistema respiratório durante a SARS seja grande, há relatos de que vários sistemas extrapulmonares também sofrem considerável perda de saúde.² Em um estudo no qual a mediana do período de acompanhamento foi de 75 dias após o diagnóstico, o estado de saúde ruim percebido após a COVID-19 não apresentou relação nem com alterações persistentes nos exames de imagem do tórax nem com a gravidade da doença na fase aguda.² Por outro lado, o comprometimento da função pulmonar apresentou correlações significativas com piora da dispneia, avaliada por meio da escala modificada de dispneia do Medical Research Council (mMRC), e da pontuação obtida no domínio “capacidade funcional” do Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36) 45 dias depois da alta hospitalar.³

O impacto de comorbidades respiratórias prévias na função pulmonar e sua relação com queixas respiratórias duradouras e prejuízo na qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) também foi menos explorado em estudos anteriores. É concebível que o ideal seria excluir pacientes com comorbidades respiratórias prévias para realizar uma análise imparcial dos efeitos das sequelas pulmonares da COVID-19 aguda nos desfechos clínicos.⁴ Além disso, a recomendação internacional padrão de que valores abaixo do limite inferior da normalidade⁵ (isto é, o 5 percentil de uma população saudável) sejam usados para definir o comprometimento da função pulmonar não tem sido consistentemente seguida^1,6,7 ou relatada.⁸

Levantamos a hipótese de que a disfunção pulmonar persistente após a COVID-19 grave prejudicaria ainda mais os desfechos clínicos em pacientes que estivessem se recuperando da doença. Portanto, nosso objetivo principal foi avaliar o impacto do comprometimento ventilatório em repouso (isto é, valores abaixo do limite inferior da normalidade) na QVRS geral, nos sintomas respiratórios e no desempenho durante o exercício após a hospitalização por COVID-19 grave em pacientes sem doenças respiratórias crônicas. Os objetivos secundários foram comparar pacientes com e sem doenças respiratórias crônicas quanto a esses desfechos clínicos e identificar preditores de comprometimento ventilatório nos pacientes sem doenças respiratórias crônicas.

MÉTODOS

Trata-se de um estudo prospectivo de coorte ainda em andamento, realizado em um único centro, com pacientes adultos hospitalizados entre 31 de março de 2020 e 23 de novembro de 2021 em virtude de pneumonia grave por COVID-19. A carga de comorbidades foi avaliada pelo Índice de Comorbidade de Charlson.⁹ Todos os procedimentos foram realizados durante uma única consulta, que ocorreu 2-6 meses depois da confirmação laboratorial da infecção por SARS-CoV-2. Durante a consulta, os participantes do estudo foram submetidos a teste de função pulmonar completo e teste de caminhada de seis minutos (TC6). Em seguida, os participantes preencheram questionários para avaliar a QVRS e os sintomas respiratórios, bem como sintomas de ansiedade, depressão e transtorno de estresse pós-traumático (TEPT). As principais medidas de desfecho foram obtidas a partir da análise transversal dos dados supracitados. Os dados clínicos, laboratoriais e de exame de imagem do tórax obtidos durante a hospitalização foram extraídos dos prontuários médicos dos pacientes. Um escore semiquantitativo¹⁰ foi usado para avaliar o envolvimento pulmonar na primeira TC de tórax realizada durante a hospitalização. Cada um dos cinco lobos pulmonares foi avaliado visualmente em uma escala de 0 a 5: 0 = sem envolvimento; 1 = envolvimento < 5%; 2 = envolvimento de 5-25%; 3 = envolvimento de 26-49%; 4 = envolvimento de 50-75%; 5 = envolvimento > 75%. A pontuação total da TC foi calculada por meio da soma da pontuação de cada lobo e variou de 0 (sem envolvimento) a 25 (envolvimento máximo). Dois radiologistas torácicos avaliaram as imagens de TC de tórax em um sistema de banco de dados digital (IMPAX, versão 8.1.2.SP&.1; Agfa HealthCare, Mortsel, Bélgica), e as pontuações finais foram determinadas por consenso.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa da instituição (Protocolo n. 2020-0169) e foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinque. Todos os pacientes participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. O protocolo do estudo foi registrado no ClinicalTrials.gov (Identificador: NCT04410107).

Pacientes com idade ≥ 18 anos com COVID-19 grave confirmada laboratorialmente atendidos no departamento respiratório foram convidados a participar, constituindo uma amostra de conveniência. A confirmação laboratorial de infecção por SARS-CoV-2 foi feita por teste de RT-PCR positivo em amostra obtida por meio de swab nasal. A definição adotada de COVID-19 grave foi febre ou suspeita de infecção do trato respiratório inferior mais um dos seguintes critérios: 1) frequência respiratória > 30 ciclos/min; 2) desconforto respiratório grave ou SpO₂ ≤ 93% em ar ambiente; 3) infiltrados pulmonares > 50% em exame de imagem do tórax 24-48 h depois da internação hospitalar.¹¹ Foram excluídos os pacientes com instabilidade clínica 2 meses antes da entrada no estudo, aqueles com infecção ativa do trato respiratório e aqueles com qualquer quadro clínico que impedisse a realização dos procedimentos do estudo.

Procedimentos

A espirometria, a pletismografia corporal, a medição da DL_CO pelo método da respiração única e a oscilometria de impulso foram realizadas em conformidade com as normas estabelecidas pela American Thoracic Society/European Respiratory Society, por meio de um sistema automatizado (MasterScreen™ PFT; CareFusion, Yorba Linda, CA, EUA). O último valor de hemoglobina medido durante a hospitalização foi usada para a correção da DL_CO. A espirometria, os volumes pulmonares e os parâmetros da DL_CO foram expressos em valores absolutos e porcentagem do previsto.^12-14 As medidas de oscilometria de impulso também foram expressas em forma de valores absolutos e porcentagem do previsto.¹⁵ O distúrbio ventilatório obstrutivo (redução da relação VEF₁/CVF após a administração de broncodilatador), o distúrbio ventilatório restritivo (redução da CPT) e a redução da DL_CO foram caracterizados por medidas abaixo do limite inferior da normalidade (isto é, abaixo do escore Z de −1,645).⁵

O TC6 foi realizado em ambiente fechado, em um corredor plano de 25 m, em conformidade com as normas técnicas mais recentes da European Respiratory Society/American Thoracic Society. Todos os TC6 foram realizados pelo menos 30 min depois dos testes de função pulmonar. O monitoramento contínuo da SpO₂ foi realizado por meio de um sensor de oximetria de pulso (PureLight ^® 8000AA; Nonin Medical, Inc., Plymouth, MN, EUA). A distância percorrida no TC6 foi expressa em porcentagem do valor previsto,¹⁶ e valores abaixo do limite inferior da normalidade definiram capacidade de exercício reduzida.

A mMRC foi usada para avaliar a dispneia durante as atividades cotidianas, indo de 0 (ausência de dispneia durante exercícios extenuantes) a 4 (falta de ar para sair de casa ou falta de ar ao se vestir ou se despir).¹⁷ A tosse e a produção de escarro foram avaliadas por meio de uma tradução adaptada do questionário de sintomas respiratórios da American Thoracic Society.¹⁸

A QVRS geral foi avaliada por meio do SF-36. O SF-36 é um questionário com 36 itens divididos em oito domínios que medem aspectos sociais, físicos e da saúde mental. A pontuação em cada domínio varia de 0 a 100; quanto maior a pontuação, melhor a qualidade de vida.¹⁹ Valores de referência para a população brasileira²⁰ foram usados para a comparação com os valores obtidos no presente estudo.

Sintomas de depressão e ansiedade foram avaliados por meio do Inventário de Depressão de Beck (IDB) e do Inventário de Ansiedade de Beck (IAB), respectivamente. O IDB e o IAB consistem em 21 conjuntos de afirmações sobre sintomas de depressão e ansiedade nos últimos 7 dias, avaliados em uma escala ordinal de Likert de 0 a 3.^21,22 Um IDB > 14 e um IAB > 8 indicam algum nível de depressão²³ e ansiedade,²² respectivamente.

O TEPT foi avaliado por meio da PTSD Checklist, Civilian Version (lista de verificação de TEPT em civis) autoaplicável,²⁴ que compreende 17 itens que avaliam três grupos de sintomas durante o mês anterior, em uma escala de 1 a 5 (não a muito): re-experiências, comportamento de negação/torpor emocional e aumento do estado de agitação.²³ Uma pontuação ≥ 3 (média) em qualquer um dos 17 itens é considerada clinicamente significativa.²⁵

Análise estatística

Os dados foram analisados por meio do programa Predictive Analytics Software, versão 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EUA). O nível de significância adotado foi de p < 0,05. A normalidade foi avaliada por meio do teste de Kolmogorov-Smirnov. Os dados contínuos foram apresentados em forma de média ± dp ou mediana (IIQ), dependendo da distribuição dos dados. As variáveis categóricas foram relatadas em forma de frequências e proporções. As comparações entre os grupos foram realizadas por meio do teste t de Student independente, do teste do qui-quadrado de Pearson ou do teste exato de Fisher. A análise de regressão logística passo a passo (stepwise) foi usada para identificar as variáveis de hospitalização relacionadas com função pulmonar alterada em indivíduos sem comorbidades respiratórias prévias.

RESULTADOS

Foram avaliados para possível inclusão no estudo 152 pacientes. Destes, 120 (88,1%) foram incluídos em média 17,2 semanas depois do resultado positivo do teste de RT-PCR para infecção por SARS-CoV-2 (IC95%: 16,1-18,3; Figura 1). Vinte e três participantes (19,2%) relataram que tinham doenças respiratórias crônicas antes da COVID-19 (asma, em 11; DPOC, em 9; tuberculose pulmonar, em 2; bronquiectasias, em 1). Outras comorbidades, dispneia na vida diária antes da COVID-19, duração dos sintomas da COVID-19 antes da internação hospitalar e características da hospitalização foram semelhantes naqueles com e sem doenças respiratórias preexistentes (dados não apresentados). Na consulta de acompanhamento, entretanto, apesar da semelhança quanto à QVRS e sintomas psicológicos, aqueles com doenças respiratórias preexistentes apresentaram pior função pulmonar, dispneia aos esforços e saturação de oxigênio. Nesse grupo, a prevalência de distúrbio ventilatório obstrutivo e redução anormal da DL_CO foi maior (p < 0,001 e p = 0,10, respectivamente; Tabela 1), assim como o foi a prevalência de tosse clinicamente relevante (4-6 vezes por dia, ≥ 4 dias por semana; 31,8% vs. 11,0%; p = 0,01) e catarro no peito (> duas vezes por dia; 23,8% vs. 8,8%; p = 0,06).

Tabela 1
Comparação de pacientes com e sem doenças respiratórias preexistentes quanto à função pulmonar, desempenho durante o exercício e qualidade de vida relacionada à saúde na consulta de acompanhamento.^a

Dados demográficos/antropométricos	Pacientes com doenças respiratórias preexistentes	Pacientes sem doenças respiratórias preexistentes	p
	n = 23	n = 97
Idade, anos	53,9 ± 17,1	56,7 ± 11,6	0,462
Peso, kg	87,4 ± 19,6	87,8 ± 17,4	0,926
Estatura, m	1,66 ± 0,05	1,66 ± 0,12	0,954
IMC, kg/m2	31,6 ± 6,7	31,7 ± 5,5	0,918
Pontuação na mMRC	2 (0-4)	1 (0-3)	0,210
Espirometria	n = 23	n = 97
Número de semanas após o diagnóstico de COVID-19	15,9 ± 8,0	17,2 ± 5,8	0,484
CVF, % do previsto	78,9 ± 16,5	87,6 (72,7-98,8)	0,661
VEF1, % do previsto	76,7 ± 19,2	93,6 (83,6-106,6)	0,194
VEF1/CVF	0,77 ± 0,11	0,87 ± 0,05*	< 0,001
VEF1/CVF < LIN, n (%)	5 (21,7)	0*	< 0,001
Pletismografia	n = 23	n = 95
CPT, % do previsto	85,7 ± 18,4	83,8 (74,5-92,7)	0,959
CPT < LIN, n (%)	11 (47,8)	42 (44,2)	0,754
CRF, % do previsto	98,8 (71,2-109,5)	81,7 (69,2-91,6)	0,255
VR, % do previsto	126,4 ± 59,9	94,7 (78,7-110,2)*	0,019
Capacidade pulmonar de difusão	n = 23	n = 95
DLCO, % do previsto	68,3 ± 22,3	83,3 (67,6-93,9)	0,149
DLCO < LIN, n (%)	13 (59,1)	38 (40,0)	0,104
Oscilometria de impulso	n = 14	n = 62
Resistência a 5 Hz, % do previsto	187,5 ± 60,8	127,5 (105,4-170,1)*	< 0,001
Resistência a 20 Hz, % do previsto	138,8 ± 43,2	123,2 ± 34,9	0,153
R5-R20, Kpa/L/s	0,24 ± 0,14	0,08 (0,06-0,13)*	0,004
Reatância a 5 Hz, Kpa/L/s	−0,25 ± 0,15	−0,11 (−0,15 a −0,08)*	0,008
Frequência de ressonância, 1/s	22,4 ± 7,0	16,3 ± 4,3*	0,008
Área de ressonância, Kpa/L	2,13 ± 1,52	0,53 (0,3-1,0)*	0,011
TC6	n = 23	n = 95
DTC6, m	377,4 ± 117,8	410,0 ± 104,0	0,201
DTC6, % do previsto	69,0 ± 20,5	74,7 ± 25,1	0,329
DTC6 < LIN, n (%)	14 (60,9)	37 (38,9)	0,057
SpO2 em repouso, %	94,5 ± 1,9	96 (94-97)	0,568
SpO2 final, %	91,1 ± 4,7	94 (92-96)*	0,033
Pontuação final na escala de dispneia de Borg	3,0 ± 2,4	0 (0-3,2)	0,071
Pontuação final na escala de fadiga dos membros inferiores de Borg	2 (0-4)	0 (0-3)	0,698
Pontuação final na escala de dispneia de Borg/DTC6, n/km	8,1 (0.0-12,6)	0,0 (0,0-0,9)*	0,014
SF-36	n = 16	n = 70
Capacidade funcional	46,2 ± 27,6	42,5 (30-61)	0,541
Função física	12 (0-81)	0 (0-75)	0,637
Dor corporal	56,9 ± 25,3	51,0 (31-74)	0,689
Estado geral de saúde	56,6 ± 22,8	62,0 (45-82)	0,411
Vitalidade	58,7 ± 25,0	55 (43-70)	0,542
Aspectos sociais	53,1 ± 30,7	62 (25-87)	0,489
Função emocional	66 (0-100)	33,3 (0-75)	0,116
Saúde mental	68,5 ± 24,4	58,4 ± 24,2	0,139
Sintomas psicológicos	n = 16	n = 70
Inventário de Ansiedade de Beck	18,3 ± 16,6	11,5 (4-24,2)	0,584
Inventário de Depressão de Beck	8,5 (6,5-15,5)	9,0 (5,2-17,4)	0,934
PCL-C	25,0 (23-31)	28,0 (22,5-40)	0,328

• mMRC: escala modificada de dispneia do Medical Research Council; LIN: limite inferior da normalidade (abaixo do percentil 5); CRF: capacidade residual funcional; R₅-R₂₀: resistência a 5 Hz-resistência a 20 Hz; TC6: teste de caminhada de seis minutos; DTC6: distância percorrida no TC6; SF-36: Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey; e PCL-C: Posttraumatic Stress Disorder Checklist, Civilian Version (lista de verificação de transtorno de estresse pós-traumático em civis). ^aDados apresentados em forma de média ± dp, mediana (IIQ) ou n (%). *Valores de p < 0,05.

Figura 1
Fluxograma do processo de seleção de pacientes.

Quando excluímos os pacientes com doenças respiratórias preexistentes (n = 23) e aqueles sem medidas de volumes pulmonares (n = 2), observamos uma prevalência de 42/95 pacientes (44,2%) com distúrbio ventilatório restritivo e uma prevalência de 37/95 pacientes (38,9%) com redução anormal da DL_CO. Dos 42 pacientes com distúrbio ventilatório restritivo, 14 (33,3%) não apresentaram DL_CO reduzida. Nenhum apresentou distúrbio ventilatório obstrutivo (com uso do limite inferior da normalidade ou de razão fixa abaixo de 0,7). Os pacientes com distúrbio ventilatório restritivo apresentaram menor duração dos sintomas antes da hospitalização e maiores proporções de internação na UTI e ventilação mecânica invasiva, além de maior tempo de internação, maior tempo de ventilação mecânica invasiva e maior pontuação na TC de tórax. Na consulta de acompanhamento, esses pacientes apresentaram pior dispneia na vida diária e pior DL_CO, além de maior prevalência de capacidade de exercício reduzida, dispneia aos esforços e dessaturação de oxigênio (Tabela 2). A QVRS geral foi pior em quase todos os domínios, à exceção de dor corporal, função emocional e saúde mental (Figura 2). Embora a prevalência de dispneia significativa (isto é, pontuação ≥ 2 na mMRC) tenha sido maior naqueles com distúrbio ventilatório restritivo, não houve diferenças entre aqueles com e sem distúrbio ventilatório restritivo no que se refere a tosse clinicamente relevante e produção de escarro (Figura 3). No que tange aos sintomas psicológicos, apenas as queixas relacionadas à ansiedade foram maiores naqueles com distúrbio ventilatório restritivo (Tabela 2).

Tabela 2
Comparação de pacientes sem doenças respiratórias preexistentes que apresentaram ou não apresentaram distúrbio ventilatório restritivo na consulta de acompanhamento.^a

Variável	DVR	Sem DVR	p
	n = 42	n = 53
Idade, anos	53,9 ± 11,3	58,4 ± 11,3	0,061
Sexo masculino, n (%)	22 (52,4)	27 (50,9)	0,527
Peso, kg	93,6 ± 17,9	84,0 ± 15,7*	0,007
Estatura, m	1,68 ± 0,1	1,64 ± 0,1	0,084
IMC, kg/m2	33,0 ± 5,8	30,9 ± 5,0	0,067
Fumante ou ex-fumante, n (%)	10 (24,4)	24 (45,3)*	0,037
Comorbidades
Hipertensão	24 (57,1)	24 (45,3)	0,251
Diabetes	13 (31)	12 (22,6)	0,361
Obesidade	24 (57,1)	17 (32,1)*	0,014
Doença cardiovascular	4 (9,5)	3 (5,7)	0,371
Doença cerebrovascular	3 (7,1)	2 (3,8)	0,390
Doença hepática crônica	0 (0,0)	1 (1,9)	0,558
Doença renal crônica	2 (4,8)	1 (1,9)	0,413
Câncer	3 (7,1)	3 (5,7)	0,545
Índice de Comorbidade de Charlson	1 (0-3)	2 (1-3)	0,784
Pontuação na mMRC antes da COVID-19	0 (0-1)	0 (0-0)	0,070
Sintomas antes da internação, dias	6 (4-10)	8 (6-10)*	0,028
Dados durante a hospitalização
Tempo de internação, dias	24 (15-45)	10 (9-15)*	< 0,001
Admissão na UTI, n (%)	31 (73,8)	17 (32,1)*	< 0,001
VNI, n (%)	11 (26,2)	19 (35,8)	0,315
VMI, n (%)	19 (45,2)	4 (7,5)*	< 0,001
Duração da VMI, dias	0 (0-20)	0 (0-0)*	0,002
Pontuação na TC de tórax	21 (16-24)	13 (11-18)*	< 0,001
Consulta de acompanhamento
Número de semanas após o diagnóstico de COVID-19	17,7 ± 5,9	16,8 ± 5,6	0,489
Pontuação na mMRC	2 (0-3)	1 (0-2)*	0,008
Pontuação ≥ 2 na mMRC, n (%)	24 (57,1)	13 (24,5)*	0,001
Espirometria
CVF, % do previsto	72,3 ± 15,9	100,9 ± 60,0*	0,006
VEF1, % do previsto	80,0 ± 17,7	103,4 (93,2-111,5)*	0,007
VEF1/CVF	0,87 ± 0,00	0,85 ± 0,00	0,061
VEF1/CVF, % do previsto	110,2 ± 7,2	107,5 (104-11,5)	0,569
VEF1/CVF < LIN, n (%)	0	0
Pletismografia
CPT, % do previsto	72,7 (61,6-77,6)	91,7 (87,8-96,1)*	< 0,001
CRF, % do previsto	71,41 ± 13,10	88,7 (80,7-99,8)	0,071
VR, % do previsto	84,4 ± 18,9	101,6 (92,2-119,1)*	0,009
Capacidade pulmonar de difusão	n = 40	n = 53
DLCO, % do previsto	70,73 ± 18,40	90,6 (79,2-98,4)*	0,001
DLCO < LIN, n (%)	28 (66,7)	9 (17,3)*	< 0,001
Oscilometria de impulso	n = 24	n = 38
Resistência a 5 Hz, % do previsto	140,8 ± 41,7	134,9 ± 41,2	0,587
Resistência a 20 Hz, % do previsto	110,5 (94,2-143,2)	125 ± 35,6	0,601
R5-R20, Kpa/L/s	0,12 ± 0,00	0,07 (0,0-0,1)*	0,027
Reatância a 5 Hz, Kpa/L/s	−0,13 ± 0,00	−0,10 (−0,10 a 0,00)	0,116
Frequência de ressonância, 1/s	17,4 ± 4,4	15,6 ± 4,2	0,108
Área de ressonância, Kpa/L	0,67 (0,4-1,6)	0,48 (0,2-0,8)	0,124
TC6	n = 38	n = 52
DTC6, m	385,7 ± 94,6	430,2 ± 109,1	0,051
DTC6, % do previsto	72,2 ± 15,7	77,9 ± 28,5	0,275
DTC6 < LIN, n (%)	20 (52,6)	15 (28,8)*	0,020
SpO2 em repouso, %	95 (2)	96 (3)*	0,030
SpO2 final, %	93 (6)	95 (3)*	0006
Pontuação final na escala de dispneia de Borg	2 (0-5)	0 (0-2)*	0,014
Pontuação final na escala de fadiga dos membros inferiores de Borg	2 (0-4)	0 (0-2)	0,164
Pontuação final na escala de dispneia de Borg/DTC6, n/km	6,06 (0-13)	0 (0-5,3)*	0,011
Sintomas psicológicos	n = 29	n = 40
Inventário de Ansiedade de Beck	22,0 ± 17,4	8 (3-21)*	0,008
Inventário de Depressão de Beck	11 (6-17)	8 (3-16)	0,128
PCL-C	29 (23-42)	28 (22-39)	0,952

• DVR: distúrbio ventilatório restritivo; mMRC: escala modificada de dispneia do Medical Research Council; VNI: ventilação não invasiva; VMI: ventilação mecânica invasiva; LIN: limite inferior da normalidade (abaixo do percentil 5); CRF: capacidade residual funcional; R₅-R₂₀: resistência a 5 Hz-resistência a 20 Hz; TC6: teste de caminhada de seis minutos; DTC6: distância percorrida no TC6; e PCL-C: Posttraumatic Stress Disorder Checklist, Civilian Version (lista de verificação de transtorno de estresse pós-traumático em civis). ^aDados apresentados em forma de média ± dp, mediana (IIQ) ou n (%). *p < 0,05.

Figura 2
Comparação da qualidade de vida relacionada à saúde geral [avaliada pela pontuação obtida nos domínios do Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey (SF-36)^ em pacientes com e sem distúrbio ventilatório restritivo (DVR) na consulta de acompanhamento, após exclusão daqueles com comorbidades respiratórias prévias. As linhas pontilhadas vermelhas representam as médias dos valores de referência para cada domínio do SF-36, derivados de homens e mulheres brasileiros selecionados aleatoriamente, na mesma faixa etária dos pacientes incluídos no presente estudo (isto é, a faixa etária de 55 a 64 anos).²⁰

Figura 3
Comparação de sintomas respiratórios em pacientes sem comorbidades respiratórias prévias que apresentaram ou não apresentaram distúrbio ventilatório restritivo (DVR) na consulta de acompanhamento. mMRC: escala modificada de dispneia do Medical Research Council.

A análise de regressão logística multivariada passo a passo com as variáveis idade, sexo e Índice de Comorbidade de Charlson revelou que a necessidade de terapia intensiva e a magnitude do envolvimento pulmonar (avaliada pela pontuação obtida nas imagens de TC de tórax) predisseram a presença de distúrbio ventilatório restritivo na consulta de acompanhamento (Tabela 3).

Tabela 3
Modelo de regressão logística multivariada para prever distúrbio ventilatório restritivo na visita de seguimento em pacientes sem comorbidades respiratórias crônicas preexistentes.^a

	Exp (b)	IC95%		Valores de p
		Inferior	Superior
Terapia intensiva (referência: não)	5,522	1,997	15,273	0,001
Pontuação na TC de tórax	1,135	1,033	1,247	0,008

• ^a
  Outras variáveis incluídas no primeiro passo do modelo de regressão logística passo a passo para trás (backward stepwise) foram idade, sexo e o Índice de Comorbidade de Charlson.

DISCUSSÃO

Sintomas respiratórios persistentes e comprometimento da função pulmonar têm sido cada vez mais reconhecidos como sequelas da COVID-19 aguda.¹ É menos estabelecido o quanto a presença de doenças respiratórias preexistentes e o comprometimento da função pulmonar após a COVID-19 afetam os desfechos clínicos. O presente estudo mostrou que a presença de doenças respiratórias prévias implica pior função pulmonar e sintomas respiratórios. Mesmo excluindo esses pacientes, demonstramos que o distúrbio ventilatório restritivo foi encontrado em 44% da amostra, geralmente com comprometimento das trocas gasosas (DL_CO¯) alguns meses (≈ 4 meses) depois da hospitalização em virtude de COVID-19 grave. O distúrbio ventilatório restritivo relacionou-se com efeitos negativos nos desfechos centrados no paciente, incluindo dispneia aos esforços e na vida diária (pontuação ≥ 2 na mMRC), capacidade de exercício e QVRS geral.

Fadiga, dispneia e tosse estão entre as queixas mais comuns em estudos nos quais se examinaram os sintomas após a hospitalização ou o início da doença.²⁶ Curiosamente, os sintomas supracitados também são altamente prevalentes em pacientes não hospitalizados durante a fase aguda. Um estudo recente mostrou que a dispneia persistente após a COVID-19 somente 13% da amostra havia sido hospitalizada não apresentava relação com comprometimento cardiopulmonar evidente ou intolerância ao exercício.²⁷ Por outro lado, dispneia persistente, fadiga e intolerância ao exercício já foram relacionadas com desequilíbrio entre a oferta e a utilização de oxigênio periférico, limitação ventilatória ou ventilação disfuncional em amostras com taxas de internação hospitalar de 10-96% durante a fase aguda da COVID-19.²⁸ Em um estudo no qual foram incluídos apenas pacientes que não estavam em estado crítico (27% dos quais não apresentavam hipoxemia e foram tratados ambulatorialmente), aqueles com dispneia persistente apresentaram menor CVF, DL_CO e distância percorrida no TC6, além de aumento da dessaturação durante o exercício,²⁹ achados consistentes com os nossos. No entanto, os autores do estudo supracitado²⁹ não quantificaram a gravidade da dispneia persistente nem mediram a CPT para diagnosticar distúrbio ventilatório restritivo. A redução da CVF e/ou do VEF₁ e relação VEF₁/CVF normal sugerem a presença de padrão restritivo e geralmente são necessárias medidas de volumes pulmonares para confirmá-lo. A restrição é uma possível disfunção decorrente de lesão pulmonar grave e dos cuidados médicos relacionados, causada por alterações parenquimatosas (doença pulmonar intersticial) ou extraparenquimatosas (perda da força muscular respiratória resultando em atrofia e fraqueza).⁵ A redução da DL_CO na presença de redução da CPT (e do volume alveolar) pode ser decorrente de qualquer um dos mecanismos supracitados. Por outro lado, a redução da DL_CO em pacientes sem restrição (ou obstrução) indica comprometimento da eficiência das trocas gasosas, o que, no presente contexto, indica doença pulmonar intersticial (destruição alveolar, espessamento alveolar ou desequilíbrio entre ventilação e perfusão) sem alterações mecânicas, ou indica doença vascular pulmonar.³⁰ Finalmente, a presença de CPT reduzida com DL_CO preservada indica restrição extraparenquimatosa.⁵ A complexidade de interpretar a DL_CO, o volume pulmonar (ou melhor, o volume alveolar) e a relação entre os dois, torna difícil determinar a alteração (ou alterações) subjacente(s) com base nos dados disponíveis.³¹ A avaliação muscular respiratória e medidas mais específicas da membrana alveolocapilar (a combinação de medidas de DL_CO e capacidade pulmonar de difusão de óxido nítrico ou técnicas avançadas de imagem do tórax, por exemplo) podem ser úteis para avaliar a contribuição de alterações pulmonares intersticiais, lesão vascular pulmonar e alterações extraparenquimatosas para a redução da DL_CO em casos individuais.³¹

O impacto que a gravidade da doença aguda e a extensão da pneumonia desempenham no comprometimento da função pulmonar e sintomas respiratórios posteriores também são contraditórios. Há relatos de relação significativa entre gravidade da doença e função pulmonar alterada em alguns estudos,^6,29 mas não em outros.³² Em consonância com os achados de um estudo no qual foram avaliados fatores de risco de fibrose pulmonar pós-COVID-19,³³ nossos achados mostram que a necessidade de terapia intensiva e maior extensão de inflamação pulmonar aguda (isto é, maior pontuação no escore da TC de tórax) independentemente predisseram distúrbio ventilatório restritivo na consulta de acompanhamento.

O estresse psicológico é altamente prevalente após a COVID-19.³⁴ Apresenta relação com falta de ar e pior estado funcional na população geral.³⁵ No presente estudo, questionários autoaplicáveis foram usados para avaliar a modulação de sintomas de TEPT, depressão e ansiedade na relação entre comprometimento da função respiratória e piores desfechos clínicos. A média da pontuação obtida no IDB indicou depressão leve ou ausência de depressão. Embora os sintomas de TEPT tenham sido clinicamente significativos, não houve diferenças entre os pacientes com e sem distúrbio ventilatório restritivo. Os sintomas de ansiedade foram significativamente maiores nos pacientes com distúrbio ventilatório restritivo, o que levanta a questão da contribuição dos sintomas de ansiedade para a piora dos desfechos clínicos. Independentemente da direção dessa relação (causa ou consequência), parece valioso avaliar e tratar os sintomas de ansiedade, sendo necessários mais estudos para explorar o impacto do controle da ansiedade no alívio dos sintomas pós-COVID-19.

A prevalência previamente descrita de asma e DPOC antes da COVID-19 foi de 5-15% e de 1-9%, respectivamente.²⁶ Dos pacientes que compuseram nossa amostra, 19% relataram comorbidades respiratórias basais e foram excluídos de análises posteriores. Dispneia significativa (pontuação ≥ 2 na mMRC) foi mais comum nos pacientes com distúrbio ventilatório restritivo do que naqueles sem (57% vs. 24%). A proporção total de pacientes com tosse clinicamente significativa e produção de escarro não foi desprezível nos pacientes sem doenças respiratórias preexistentes (8-12%). No entanto, essa taxa não foi pior na presença de distúrbio ventilatório restritivo. Tosse e expectoração são sintomas típicos de inflamação das vias aéreas decorrente de traqueobronquite ou pneumonia. As infecções virais do trato respiratório podem estar relacionadas com bronquiolite aguda em adultos, e a bronquiolite constritiva pode ser observada como sequela tardia de infecções virais do trato respiratório inferior.³⁶ A prevalência de padrão ventilatório obstrutivo pós-COVID-19 foi de 7% em uma revisão sistemática anterior.¹ No entanto, as diferenças entre os estudos quanto aos critérios para definir obstrução e a presença de doenças respiratórias crônicas prévias justificam a cautela ao considerar a obstrução persistente do fluxo aéreo expiratório como uma possível sequela tardia da COVID-19. Por exemplo, dos estudos incluídos na revisão sistemática supracitada,¹ apenas um³² empregou o critério de limite inferior da normalidade abaixo do quinto percentil da população saudável para definir obstrução, e nenhum dos pacientes desse estudo apresentaram padrão ventilatório obstrutivo. Em outro estudo no qual foram usadas medidas de oscilometria de impulso, relatou-se que as médias dos valores de resistência das vias aéreas na frequência de oscilação de 5 Hz e de 20 Hz foram normais 30 dias depois da alta hospitalar (127 ± 29% do previsto e 133 ± 31% do previsto, respectivamente ).³⁷ Como se esperava, a prevalência de distúrbio ventilatório obstrutivo foi maior em nossos pacientes com doenças respiratórias preexistentes (21,7%), os quais apresentaram medidas de oscilometria de impulso piores do que aqueles sem doenças respiratórias preexistentes. Embora as médias dos valores de resistência das vias aéreas na frequência de oscilação de 5 Hz e de 20 Hz tenham ficado dentro da faixa de normalidade em nossos pacientes sem doenças respiratórias preexistentes, as médias de frequência de ressonância e área de ressonância mostraram-se alteradas. Esses achados sugerem envolvimento do parênquima pulmonar periférico sem doença das vias aéreas.³⁸

Do ponto de vista clínico, demonstramos que o comprometimento persistente da função pulmonar implica piora da dispneia e da capacidade funcional após a COVID-19, representada principalmente por distúrbio ventilatório restritivo com alteração das trocas gasosas. Portanto, testes de função pulmonar podem ser úteis para revelar fatores que contribuam para tais queixas; para monitorar as alterações ao longo do tempo e para orientar futuros estudos cujo objetivo seja avaliar possíveis intervenções para o alívio dessas queixas.

Uma das limitações do presente estudo é a ausência de avaliação de outros possíveis mecanismos para sintomas respiratórios e comprometimento da QVRS após a COVID-19. Disfunção cardíaca, disfunção musculoesquelética, resposta imune ao SARS-CoV-2³⁴ e comprometimento do metabolismo oxidativo³⁹ já foram sugeridos como explicações da dispneia, fadiga e intolerância ao exercício para além das alterações da função pulmonar. Outra limitação é o tempo relativamente curto de acompanhamento. Embora dados provenientes de acompanhamento de longo prazo de surtos anteriores de coronavírus⁴⁰ e de 12 meses de acompanhamento da atual pandemia de COVID-19⁶ sugiram que alguns pacientes apresentarão complicações respiratórias de longo prazo, a melhoria da função pulmonar é comumente observada ao longo do tempo.⁶ Não obstante, este é um estudo prospectivo de coorte em andamento durante o qual se realizará um acompanhamento de longo prazo (> 12 meses) da função pulmonar, da capacidade de exercício, da QVRS e da interação entre elas. Finalmente, não sabemos se nossos achados se aplicam a casos de doença mais leve, porque foram incluídos no presente estudo somente pacientes hospitalizados em virtude de pneumonia grave por COVID-19.

Nesta coorte prospectiva de pacientes acompanhados durante aproximadamente 4 meses após o diagnóstico confirmado de COVID-19 grave, aqueles com comorbidades respiratórias crônicas preexistentes apresentaram função pulmonar e sintomas respiratórios piores. Quando esses pacientes foram excluídos, observamos maior comprometimento das trocas gasosas em repouso (DL_CO reduzida), maior dispneia, bem como pior QVRS e desempenho durante o exercício naqueles com distúrbio ventilatório restritivo. A necessidade de terapia intensiva e maior envolvimento pulmonar na fase aguda estiveram associados à presença de distúrbio ventilatório restritivo na consulta de acompanhamento.

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• Apoio financeiro:

  Este estudo recebeu apoio financeiro do Fundo de Incentivo à Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (FIPE-HCPA; Processo n. 2020-0169). DCB é pesquisador bolsista do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq; Processo n. 304061/2019-0). As fontes de financiamento não tiveram nenhuma participação no desenho do estudo, na análise dos dados ou na decisão de enviar o artigo para publicação.
• 2
  Trabalho realizado na Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre (RS) Brasil.
• 3
  [Identificador no ClinicalTrials.gov: NCT04410107 (http://www.clinicaltrials.gov/)^

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Maio 2023
• Data do Fascículo
  2023

Histórico

• Recebido
  12 Dez 2022
• Aceito
  04 Fev 2023