Terapias antialarminas para a asma: para onde vamos a partir daqui?

A asma é um distúrbio inflamatório crônico das vias aéreas caracterizado por obstrução reversível das vias aéreas, inflamação e hiper-responsividade. O controle estável dos sintomas da asma é obtido com o uso de combinações de corticosteroides inalatórios e β₂-agonistas; no entanto, pacientes com asma grave não respondem bem a essas combinações.¹ Uma melhor compreensão das vias inflamatórias nas vias aéreas de pacientes com asma levou a um tremendo progresso no desenvolvimento de agentes biológicos eficazes que bloqueiam as ações de citocinas T2 (IL-4, IL-5 e IL-13). Embora esses agentes biológicos reduzam as taxas de exacerbação da asma em aproximadamente 50%, eles não são tão eficazes na asma não controlada, especialmente naqueles com fenótipos não eosinofílicos e não alérgicos. Intervenções direcionadas a mediadores upstream na cascata inflamatória estão sob avaliação (Tabela 1).

Tabela 1
Ensaios clínicos direcionados a alarminas como alvo na asma.

#	Número do ensaio clínico	Nome do ensaio	Fase	Gravidade da asma	Desfecho primário	Intervenção (via de administração)	Idade dos participantes, anos
Anti-TSLP/IL-13 bivalente
1.	NCT05366764		1	Leve a moderada	Incidência de EA e EAT	SAR443765	18 a 60
Anti-TSLP
2.	NCT05329194 (Recrutando em 23/06/2023)	PASSAGE	4	Asma grave	TEA anual, dias de exacerbação & proporções	Tezepelumabe (s.c.)	12 a 130
3.	NCT05280418 (Recrutando em 23/06/2023)		3	Moderada a grave não controlada	Pré-broncodilatador 129Xe RM, defeito ventilatório %	Tezepelumabe (s.c.)	≥ 18
4.	NCT03927157 (Ativo em 23/06/2023)		3	Asma grave não controlada	TEA anual	Tezepelumabe (s.c.)	18 a 80
5.	NCT05274815 (Ativo em 23/06/2023)	WAYFINDER	3	Asma grave não controlada	Suspensão de CO ou redução para ≤ 5 mg/dia	Tezepelumabe (s.c.)	18 a 80
6.	NCT05398263 (Recrutando em 23/06/2023)	SUNRISE	3	Asma grave não controlada - dependente de CO	Redução da dose basal de CO na manutenção diária	Tezepelumabe (s.c.)	18 a 80
7.	NCT04048343		3	Asma grave não controlada	EA	Tezepelumabe (s.c.)	12 a 80
8.	NCT03406078	SOURCE	3	Asma grave não controlada - dependente de CO	Redução categorizada da dose basal de CO na manutenção diária	Tezepelumabe (s.c.)	18 a 80
9.	NCT03706079	DESTINATION	3	Asma grave não controlada	EA ajustados a exposição e EA grave	Tezepelumabe (s.c.)	13 a 81
10.	NCT05740748 (Ativo em 23/06/2023)		2	Asma alérgica leve	Metacolina PD20	Tezepelumabe (s.c.)	18 a 65
11.	NCT05774340 (Ativo em 23/06/2023)		2	Moderada a grave	TEA anual	CM326 (s.c.)	18 a 75
12.	NCT05593250 (Recrutando em 23/06/2023)		2	Asma grave não controlada	TEA anual	SHR-1905 (s.c.)	18 a 75
13.	NCT02054130	PATHWAY	2	Asma grave não controlada	TEA anual	Tezepelumabe tcc MEDI9929 (s.c.)	18 a 75
14.	NCT04410523 (Encerrado: decisão do patrocinador)		2	Asma grave não controlada	Alteração na FEV1 basal	Ecleralimabe tcc CSJ117 (inh)	18 a 75
15.	NCT02698501	UPSTREAM	2	Asma não controlada	Alteração no mannitol PD15 basal	Tezepelumabe tcc AMG 157 (i.v.)	18 a 75
16.	NCT01405963		1	Asma alérgica leve	Alteração induzida por alérgenos no VEF1	Tezepelumabe tcc AMG 157 (i.v.)	18 a 60
17.	NCT03138811 (Encerrado: atingiu o objetivo definido sem preocupação com a segurança)		1	Asma alérgica leve	Alteração induzida por alérgenos no VEF1	Ecleralimabe tcc CSJ 117 (inh)	18 a 60
18.	NCT05110976 (Recrutando em 23/06/2023)		1	Pacientes asmáticos usando doses médias ou altas de CI/LABA	EA e farmacocinética	AZD8630 (in)	18 a 75
19.	NCT05171348		1	Voluntários saudáveis	Incidência de AEs	CM326 (s.c.)	18 a 65
20.	NCT04673630	TRAILHEAD	1	Leve/moderada/grave	Farmacocinética	Tezepelumabe (s.c.)	05 a 11
21.	NCT02512900		1	Leve a moderada	Farmacocinética	Tezepelumabe tcc MEDI9929 (s.c.)	12 a 17
22.	NCT04842201		1	Voluntários saudáveis	Número e gravidade de AE	CM326 (s.c.)	18 a 65
Receptor anti-TSLP
23.	NCT05448651 (Ativo em 23/06/2023)		1	Asma leve	EA e EA grave	UPB-101 (s.c.)	18 a 60
Anti-IL-33
24.	NCT03387852		2	Moderada a grave	Perda do controle da asma	Itepekimabe tcc SAR440340 (s.c.)	18 a 70
25.	NCT03469934		2	Asma eosinofílica grave	Segurança e alteração na contagem de eosinófilos no sangue	Etokimabe tcc ANB020 (s.c.)	18 a 65
Anti-ST2
26.	NCT04570657	FRONTIER-3	2	Moderada a grave	FEV1 basal	Tozorakimabe tcc MEDI-3506	18 a 65
27.	NCT02918019		2	Asma grave não controlada	Redução na TEA	Astegolimabe tcc MSTT1041A (s.c.)	18 a 75
28.	NCT03207243 (Encerrado: alta screen failure rate e baixa inscrição)		2	Moderada a grave	Perda do controle da asma	Melrilimabe tcc GSK3772847 (i.v.)	≥ 18
Anti-IL-25
29.	NCT01199289		2	Moderada a grave	Alteração no escore QCA ACQ do basal	AMG 827 tcc brodalumabe (s.c.)	18 a 65

• TSLP: linfopoietina estromal tecidual, EA: eventos adversos, EAT: eventos adversos do tratamento; tcc: também conhecido como; TEA: taxa de exacerbação da asma, CO: corticosteroide oral; CI: corticosteroide inalatório, LABA: β₂-agonista de duração prolongada; In: inalatório; e QCA: Questionário de Controle da Asma.

As alarminas são um grupo diversificado de sinais de perigo endógenos e peptídeos (ou proteínas) multifuncionais de defesa do hospedeiro, liberados por células epiteliais no microambiente extracelular após exposição a patógenos e a agressões ambientais e desempenham um papel crítico na imunidade inata, na apresentação de antígenos e na resposta imune adaptativa.³ Entre as várias alarminas expressas constitutivamente, a thymic stromal lymphopoietin (TSLP, linfopoietina estromal tímica), IL-33 e IL-25 são essenciais para o início de respostas inflamatórias T2 nas vias aéreas e têm sido implicadas na biopatologia de condições com inflamação crônica como a asma.⁴ Ter como alvo as alarminas pode ajudar a atender a necessidade médica (não atendida) de inflamação T2 baixa (e inflamação não T2), que constitui aproximadamente 50% da população com asma.²

O desenvolvimento de uma antialarmina eficaz para a terapia da asma requer a consideração de vários fatores, incluindo as vias inflamatórias downstream, a molécula alvo (citocina vs. receptor) e a via de administração.

A TSLP está presente em duas isoformas diferentes, sinalizando através de um receptor heterodímero que consiste em TSLPR e IL-7R-alfa. A eficácia comparativa de ter como alvo a isoforma longa vs. a curta de TSLP, ou TSLP vs. TSLPR, é desconhecida. Até o momento, o bloqueio da via TSLP com um anticorpo monoclonal humano (mAb) que se liga à TSLP (tezepelumab, também conhecido como AMG 157) foi aprovado em vários países para o tratamento da asma grave. Apesar das ações potencialmente redundantes de TSLP, IL-33 e IL-25 na condução de respostas imunes T2, o tezepelumabe aliado ao tratamento com corticosteroides inalatórios melhorou com sucesso o VEF₁, reduziu as taxas de exacerbação da asma em quase 70% e diminuiu a inflamação das vias aéreas em pacientes com asma grave, com eficácia demonstrada na asma T2 alta e baixa.⁵ Vários outros medicamentos anti-TSLP e anti-TSLPR estão sendo testados quanto à segurança e eficácia em pacientes com asma (Tabela 1). Embora não tenham sido realizadas comparações diretas de mAb anti-TSLP, dois estudos prova de conceito usando metodologia idêntica examinaram o efeito do mAb tezepelumabe administrado sistemicamente (700 mg i.v.) e de fragmento de mAb CSJ 117 inalatório (4 mg uma vez ao dia), em comparação com placebo, em respostas de asma precoce e tardia induzidas por alérgenos, bem como em marcadores de inflamação sistêmica e de vias aéreas, e em fração exalada de óxido nítrico 12 semanas após sua administração; no entanto, apenas o tezepelumabe inibiu todos os resultados induzidos por alérgenos 7 semanas após a administração e inibiu consistentemente a resposta da asma precoce e os níveis de eosinófilos circulantes. O início de ação mais rápido por administração i.v. pode ocorrer via supressão sistêmica das células envolvidas na cascata alérgica.

A IL-33 é uma citocina pleiotrópica que interage com o receptor ST2 e a proteína acessória do receptor IL-1 (IL-1RAP) para modular suas atividades. A partir do precursor completo da citocina IL-33, várias isoformas maduras são formadas com eficácia variável, dependendo do local da clivagem proteolítica. Não se sabe se o efeito patogênico da IL-33 é causado pela IL-33 completa e/ou por sua isoforma madura, tornando a IL-33 um alvo desafiador. A mAb IL-33, itepequimabe, impactou positivamente o controle da asma e a qualidade de vida relacionada à saúde,⁸ enquanto o tratamento com o mAb IL-33 etokimabe não teve efeito na contagem de eosinófilos no sangue ou na exacerbação da asma (NCT03469934). Nenhum estudo adicional com mAb anti-IL-33 foi planejado, provavelmente devido ao pequeno tamanho do efeito relatado nestes primeiros ensaios clínicos. No entanto, o bloqueio do receptor ST2 com astegolimabe mostrou resultados mais promissores, reduzindo as taxas de exacerbação da asma e melhorando o VEF₁ e a qualidade de vida relacionada à asma.⁹ Os mAb anti-ST2 podem ser mais eficazes do que os mAb anti-IL-33 devido à ampla expressão de ST2 em células inflamatórias relevantes nas vias aéreas e à prevenção da sinalização por todas as formas de IL-33. No entanto, uma melhor compreensão do bloqueio da via IL-33 para o tratamento da asma exigirá ensaios com tamanhos de amostra maiores. Outras terapias anti-ST2 em investigação para o tratamento da asma incluem o tozorakimabe (MEDI3506), um potente inibidor das formas reduzidas e oxidadas da IL-33, atuando pelas vias ST2 e não ST2.¹⁰

Apesar de fortes evidências mostrando a regulação positiva de IL-25 e IL-17RA e de subunidades do receptor B na asma, bem como o papel da sinalização de IL-25 no desenvolvimento de características cardinais da asma,² o único ensaio clínico direcionado a essa via usando brodalumabe para bloquear IL-17RA não apresentou melhora no resultado primário (FEV₁).¹¹ Embora seja possível que o papel de IL-25 na biopatologia da asma humana possa não ser tão crucial quanto o de IL-33 e TSLP, não se pode confirmar sem primeiro investigar os efeitos do bloqueio de IL-17RB ou de IL-25 em ensaios clínicos.

A esperada maior eficácia de terapias antialarminas em comparação a agentes biológicos direcionados a citocinas inflamatórias downstream é baseada na ideia de que a regulação da sinalização de alarminas também afeta amplamente várias vias inflamatórias downstream relevantes. Em corroboração, a terapia dupla com o mAb anti-IL-33 itepequimabe mais dupilumabe (inibindo a IL-13 downstream) não encontrou resultado superior da terapia combinada.⁸ Diferentemente, no entanto, um estudo de uma molécula bifuncional NANOBODY (SAR443765) tendo como alvo TSLP e IL-13 relatou uma maior redução da fração exalada de óxido nítrico e de níveis de biomarcadores T2 quando comparada a TSLP monovalente ou a mAb IL-13 (NCT05366764). Se a combinação da terapia antialarminas com o bloqueio de vias downstream como a de IL-13 é uma abordagem mais eficaz ou não, é necessária uma melhor compreensão da biopatologia da asma e dos endotipos da doença.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Jul 2023
• Data do Fascículo
  2023