Uso de macrolídeos em doenças pulmonares: controvérsias da literatura recente

Silva Filho, Luiz Vicente Ribeiro Ferreira da; Pinto, Leonardo Araujo; Stein, Renato Tetelbom

doi:10.1016/j.jped.2015.08.002

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Sumário

Review articles • J. Pediatr. (Rio J.) 91 (6 Suppl 1) • Nov-Dec 2015 • https://doi.org/10.1016/j.jped.2015.08.002 copiar

Uso de macrolídeos em doenças pulmonares: controvérsias da literatura recente^☆ ☆ Como citar este artigo: da Silva Filho LV, Pinto LA, Stein RT. Use of macrolides in lung diseases: recent literature controversies. J Pediatr (Rio J). 2015;91:S52–60.

Autoria SCIMAGO INSTITUTIONS RANKINGS

Resumo

Objetivo:

Revisar os mecanismos de ação de macrolídeos em doenças respiratórias pediátricas e as suas indicações clínicas.

Fonte de dados:

Revisão na base de dados Pubmed, compreendendo os termos em inglês referentes ao tema básico.

Síntese dos dados:

O seu espectro de ação estende-se desde a produção de mediadores inflamatórios até o controle da hipersecreção de muco e a modulação de mecanismos de defesa do hospedeiro. O potencial benefício dos antibióticos macrolídeos foi estudado em doenças pulmonares como a fibrose cística, as bronquiectasias, a asma, a bronquiolite aguda e as bronquiectasias não ligadas à fibrose cística. Diversos estudos avaliaram os benefícios dos macrolídeos na asma resistente a terapia, porém os resultados são controversos e as indicações devem ser limitadas a fenótipos específicos. Na bronquiolite viral não há benefícios consistentes nos quadros agudos, embora dados recentes mostrem um efeito na prevenção de sibilância recorrente. Em pacientes com fibrose cística os resultados também são contraditórios, mas o consenso é de que há um pequeno benefício clínico, especialmente para os pacientes infectados por P. aeruginosa. Também não foi observada ação positiva dos macrolídeos em pacientes com bronquiolite obliterante pós-infecciosa. Crianças com bronquiectasias não relacionadas à fibrose cística parecem ter claros benefícios em relação ao uso de macrolídeos, os quais mostraram vantagens clínicas, de proteção ao parênquima e na função pulmonar.

Conclusões:

O uso em longo prazo de macrolídeos deve ser limitado a situações altamente selecionadas, especialmente em pacientes com bronquiectasias. Avaliação cuidadosa dos benefícios e potenciais danos são ferramentas para indicação em grupos específicos.

PALAVRAS-CHAVE
Doenças pulmonares; Macrolídeos; Inflamação; Crianças; Adolescentes

Alvo	Ação
Efeitos na secreção de vias aéreas	Interferência com transporte iônico no epitélio Inibição da hipersecreção de muco Interferência na expressão do gene da mucina
Efeitos anti‐inflamatórios	Interferência na produção de citocinas (redução de IL‐8, TNF‐alfa e IL‐6) Redução da expressão de moléculas de adesão Interferência com a quimiotaxia e liberação de mediadores inflamatórios (incluindo derivados reativos do oxigênio) de neutrófilos e eosinófilos, interferência com a diferenciação e apoptose de células inflamatórias Estabilização do epitélio respiratório através de modificação das tight‐junctions Interferência com a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais vasculares envolvidas na angiogênese
Efeitos na sinalização celular	Interferência com a via de sinalização do Cálcio intracelular Interferência no sistema das MAPKs (mitogen‐activated protein kinases) através de ação nas ERKs (extracellular‐signal‐regulated kinases) – modulando a expressão de fatores de transcrição (principalmente NF‐kB)
Efeitos nas bactérias	Interferência com a adesão bacteriana Inibição de fatores de virulência (ex: exotoxina A, elastase etc.) Inibição de biofilmes Inibição de quorum‐sensing

Patologia	Tipos de estudo e principais achados	Recomendação
Asma refratária ao tratamento	Revisão sistemática Cochrane (7 estudos, 416 pacientes)–sem efeito no VEF1, mas com melhora em sintomas e pico de fluxo.¹⁶16 Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Lasserson TJ, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):C7D00299. Meta‐análise (12 estudos, 831 pacientes)–sem efeito no VEF1, mas com melhora em sintomas e qualidade de vida.¹⁷17 Reiter J, Demirel N, Mendy A, Gasana J, Vieira ER, Colin AA, et al. Macrolides for the long-term management of asthma - a meta-analysis of randomized clinical trials. Allergy. 2013;68:1040-1049.	Não se deve recomendar seu uso sistemático, mas alguns subgrupos podem se beneficiar (grad. 2B).
Bronquiolite viral aguda	Revisão sistemática Cochrane (2 estudos, 281 pacientes) – sem diferenças no tempo de internação, duração da oxigenoterapia e readmissões.²⁶26 Farley R, Spurling GK, Eriksson L, Del Mar CB. Antibiotics for bronchiolitis in children under two years of age. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD005189.	Não se deve recomendar seu uso sistemático (grad. 1A).
Fibrose cística	Meta‐análise (8 estudos, 654 pacientes) ‐ melhora significativa de VEF1 e CVF, principalmente em pacientes cronicamente infectados por P. aeruginosa.³⁶36 Cai Y, Chai D, Wang R, Bai N, Liang BB, Liu Y. Effectiveness and safety of macrolides in cystic fibrosis patients: a meta-analysis and systematic review. J Antimicrob Chemother. 2011;66:968-978. Revisão sistemática Cochrane (10 estudos, 959 pacientes) ‐ melhora significativa de função pulmonar, redução de exacerbações pulmonares agudas e melhora do ganho ponderal.³⁷37 Southern KW, Barker PM, Solis-Moya A, Patel L. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD002203.	Uso recomendado para pacientes com infecção crônica porP. aeruginosa (grad. 1A).
Bronquiolite obliterante pós‐transplante (BOPT)	Meta‐análise (10 estudos, 140 pacientes) – melhoria da função pulmonar (cerca de 8% no VEF1) e tendência a redução da mortalidade por BOPT.⁵⁴54 Kingah PL, Muma G, Soubani A. Azithromycin improves lung function in patients with post-lung transplant bronchiolitis obliterans syndrome: a meta-analysis. Clin Transplant. 2014;28:906-910.	Uso recomendado na BOPT (grad. 1A).
Bronquiolite obliterante pós‐infecciosa	Revisão de 42 casos–melhora clínica não especificada com combinação de corticosteroide e azitromicina.⁵⁷57 Li YN, Liu L, Qiao HM, Cheng H, Cheng HJ. Post-infectious bronchiolitis obliterans in children: a review of 42 cases. BMC Pediatr. 2014;14:238.	Evidências insuficientes para recomendar seu uso (grad. 2C).
Bronquiectasias não relacionadas à fibrose cística	Meta‐análise 10 estudos (601 pacientes) ‐ redução nas exacerbações agudas, atenuação da queda do VEF1, redução de volume de escarro e melhora de escores clínicos, mas aumento do risco de diarreia e da resistência bacteriana.⁶⁴64 Fan LC, Lu HW, Wei P, Ji XB, Liang S, Xu JF. Effects of long-term use of macrolides in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis: a meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Infect Dis. 2015;15:160.	Uso recomendado para pacientes com ao menos 3 exacerbações pulmonares ou 2 internações nos 12 meses prévios (grad. 2A).

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[1] * Autor para correspondência. E-mail:rstein@pucrs.br (R.T. Stein).

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Síntese dos dados:

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Uso de macrolídeos em doenças pulmonares: controvérsias da literatura recente^☆ ☆ Como citar este artigo: da Silva Filho LV, Pinto LA, Stein RT. Use of macrolides in lung diseases: recent literature controversies. J Pediatr (Rio J). 2015;91:S52–60.