Hepatite autoimune em crianças^☆, ^☆☆

A hepatite autoimune (HAI) é uma doença inflamatória do fígado secundária a uma perda de tolerância imunológica contra antígenos hepáticos, resulta na destruição progressiva do parênquima hepático.¹ O artigo de Porta et al. nesta edição descreve as características clínicas, laboratoriais e histológicas de uma grande coorte de crianças com HAI, inclusive uma análise da resposta ao tratamento e desfecho.² Este estudo multicêntrico apresenta os resultados de uma revisão retrospectiva de prontuários médicos de 828 crianças, representa a maior série da literatura mundial.

Uma das principais características da HAI é o seu curso flutuante, explica parcialmente o atraso entre os primeiros sintomas ou sinais e o diagnóstico da doença, retarda o início do tratamento imunossupressor e, por conseguinte, aumenta o risco de desenvolvimento de cirrose e insuficiência hepática.¹ Na presente série, o tempo registrado entre o início e o diagnóstico foi de 11 e 15 meses para a HAI tipo 1 e tipo 2, respectivamente. Para evitar esse atraso, a HAI deve ser incluída no diagnóstico diferencial de qualquer anomalia hepática, desde a descoberta acidental de altos níveis séricos de transaminases até sinais de doença hepática crônica, tendo em mente que a melhoria parcial espontânea de sinais clínicos ou laboratoriais pode ocorrer durante o curso da doença. Claramente mostrado na tabela 2 do artigo de Porta et al.,² o nível sérico normal da relação ALT/AST não elimina o diagnóstico de HAI. Principalmente em adolescentes, um aumento normal ou leve da relação ALT/AST está associado a uma leve inflamação na biópsia hepática.³

A hepatite aguda é a forma mais frequente da HAI, embora em alguns desses casos a fibrose hepática já esteja presente na biópsia hepática, indica uma evolução subclínica prévia.^1-4 Nesta coorte, mais da metade das crianças apresentou hepatite aguda, tanto na HAI tipo 1 quanto no tipo 2. Além disso, mais de um terço apresentou sinais de insuficiência hepática e 3,6 a 10% das crianças apresentaram hepatite fulminante. A função hepática é mais frequentemente afetada no diagnóstico em crianças com HAI tipo 2.^5,6

No seguimento dos pacientes relatados, uma colangiografia foi feita em pacientes com GGT alto durante o monitoramento da doença ou naqueles que não responderam ao tratamento. Essa não é a melhor abordagem; seria mais apropriado procurar ductos biliares anormais (colangite esclerosante) ao diagnóstico em todas as crianças com HAI tipo 1, com valores séricos de GGT > 7-10 vezes os valores normais e/ou proliferação de neoductos na biópsia hepática, fibrose periductal ou dano do epitélio biliar. Também deve-se considerar que 10 a 15% das crianças com sinais de HAI podem apresentar "colangite esclerosante de pequenos ductos", nos quais apenas anomalias histológicas do ducto biliar são registradas, mas a colangiografia não mostra anomalias nos grandes ductos biliares.^1,7

Doenças autoimunes extra-hepáticas estão presentes em mais de 20% dos pacientes no momento do diagnóstico, mesmo que esses sejam pacientes muito jovens, como mostra Porta et al.² Doenças autoimunes também são encontradas em parentes de primeiro grau, em proporções semelhantes. Além disso, na investigação inicial de crianças com HAI, é indicado procurar as doenças autoimunes extra-hepáticas mais frequentes, principalmente aquelas que influenciam a escolha do medicamento imunossupressor a ser prescrito. Em crianças com diabetes, a prednisona não deve ser a primeira escolha, enquanto a ciclosporina deve ser evitada em crianças com glomerulonefrite.¹

A possibilidade de HAI também deve ser suspeitada em crianças com aumento das enzimas hepáticas e com qualquer doença autoimune extra-hepática. A inflamação intestinal na doença celíaca ou nas doenças inflamatórias intestinais, como a doença de Crohn ou a colite ulcerativa, frequentemente mostra um aumento de aminotransferases séricas no momento do diagnóstico. Na maioria dos casos, os aumentos dos níveis de ALT/AST são leves ou moderados e normalizam após o início do tratamento. Tais aumentos são o resultado de células T ativadas aprisionadas no fígado e que morrem por apoptose, a chamada hepatite bystander.⁸ No entanto, em algumas dessas crianças, testes hepáticos anormais são a manifestação de HAI, necessitam de tratamento específico. Pacientes com HAI compartilham alelos HLA de suscetibilidade e deficiência de IgA com pacientes com doença celíaca, bem como outras doenças autoimunes.⁹

A incidência de cirrose foi relativamente baixa na população relatada; isso pode ser devido ao fato de 20% dos pacientes não terem feito biópsia hepática e os motivos pelos quais não fizeram não foram descritos. A presença de insuficiência hepática pode impedir a biópsia do fígado em crianças com sinais de doença hepática crônica, explica a diminuição no número de pacientes registrados com cirrose. Outra possibilidade é um erro de amostragem, já que uma biópsia hepática com agulha nem sempre permite a identificação de nódulos. Em contraste, a fibrose foi encontrada em mais de dois terços das crianças na biópsia; infelizmente, o estágio da fibrose não é relatado no artigo. Não há característica histológica patognomônica da HAI; no entanto, a observação de plasmócitos no trato portal e a hepatite de interface são de grande ajuda, mas sua ausência não exclui o diagnóstico. O curso flutuante do processo inflamatório explica essa possibilidade.^1,3

Autoanticorpos circulantes contribuem para a abordagem diagnóstica. Infelizmente, em cerca de 10% das crianças com HAI esses marcadores estão ausentes e os pacientes são classificados como portadores de HAI soronegativa.¹ Em algumas dessas crianças, os autoanticorpos são detectados no fim do seguimento, principalmente após um episódio de recaída. A HAI soronegativa não foi incluída no presente relato, mas não deve ser ignorada, uma vez que essas crianças apresentam boa resposta a um tratamento imunossupressor. Não foram testados os autoanticorpos anti-citosol hepático tipo 1 (LC1), foram excluídas desse estudo cerca de 10% das crianças com HAI tipo 2 que expressam apenas esse marcador.¹⁰ Os autores reconheceram esses vieses e que os dados do artigo não representam a real prevalência de HAI em pacientes pediátricos no Brasil.

O tratamento imunossupressor é indicado para o controle da inflamação do fígado. O tratamento padrão consiste na administração de prednisona ou a associação de prednisona e azatioprina, geralmente em doses de 2 mg/kg/dia e 1,5 a 2 mg/kg/dia, respectivamente.^3,4,11 Outros medicamentos imunossupressores, como inibidores da calcineurina ou micofenolato mofetil, são considerados para pacientes com inflamação hepática cortico-dependente ou cortico-resistente, ou em pacientes cujo estado clínico contraindica a terapia padrão. Os inibidores de calcineurina também foram usados para induzir o controle da inflamação, foram posteriormente substituídos por corticosteroide e azatioprina em doses baixas.¹² A budesonida (Entocort), um corticosteroide extraído principalmente na primeira passagem pelo fígado, tem sido proposta como uma alternativa para a prednisona.¹³ Entretanto, a eficácia da budesonida é menor do que a da prednisona como parte da terapia inicial; portanto, não é recomendada para esse uso em crianças.¹³ O objetivo do tratamento é obter uma remissão completa, que é avaliada como a normalização da ALT/AST sérica e da IgG plasmática (ou gamaglobulinas). Na maioria das séries pediátricas publicadas, a remissão completa é relatada entre 80 a mais de 90%. Nesta grande coorte, a remissão foi de 74,7%, relativamente baixa em pacientes com HAI tipo 1. Muitas especulações podem ser propostas para explicar tais resultados: 1) crianças com colangite esclerosante foram incluídas na análise, apesar de se saber que esses pacientes não respondem bem à imunossupressão; 2) a colangite esclerosante foi subdiagnosticada, uma vez que a colangiografia não foi feita para todos os pacientes com HAI tipo 1; e 3) as doses de prednisona foram menores do que as normalmente prescritas, mesmo que isso pareça menos provável, já que as crianças com HAI tipo 2 responderam conforme o esperado.

Os níveis de bilirrubina e índice internacional normalizado (INR) ou tempo de protrombina são fatores prognósticos da resposta ao tratamento, bem como a presença de cirrose.¹¹ Os níveis de bilirrubina total e direta e a cirrose (fibrose) não foram estatisticamente significantes entre as HAI tipo 1 e 2, embora mais pacientes com HAI tipo 2 apresentem insuficiência hepática (INR > 1,5) e insuficiência hepática fulminante (não definida nesse trabalho). No entanto, crianças com HAI tipo 2 apresentaram uma resposta melhor e mais rápida à imunossupressão. Além disso, a porcentagem de crianças que necessitaram de transplante de fígado foi semelhante na HAI tipo 1 e tipo 2, embora quase o dobro de pacientes com HAI tipo 1 tenha morrido durante a evolução. Estudos prospectivos ou de revisão dos dados já coletados podem fornecer algumas respostas a esses resultados intrigantes, se observarmos que a maioria dos trabalhos publicados considera a HAI tipo 2 em crianças como uma doença mais grave.

O trabalho de G. Porta et al. publicado nesta revista representa um esforço gigantesco, requer uma forte liderança e uma grande dedicação de todos os autores. Mesmo que esse estudo mostre uma série de deficiências menores devido à sua natureza multicêntrica retrospectiva, ele pode ser considerado uma importante contribuição para o conhecimento da HAI em crianças. Esse tipo de trabalho permite o compartilhamento de critérios entre os participantes, uniformiza as abordagens de diagnóstico e tratamento e a elaboração de estudos prospectivos para responder muitas das questões levantadas.

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  Como citar este artigo: Alvarez F. Autoimmune hepatitis in children. J Pediatr (Rio J). 2019;95:382 -4.
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  Ver Porta et al. nas páginas 419-27.

References

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Set 2019
• Data do Fascículo
  Jul-Aug 2019