Efeitos de proteção dos peptídeos antimicrobianos do leite humano contra infecções bacterianas^☆☆☆

A amamentação fornece uma abundância de moléculas para desenvolver de forma aprimorada os tecidos e órgãos do neonato. O leite humano contém várias moléculas bioativas que modulam o sistema imunológico, bem como moléculas com atividades antimicrobianas diretas e indiretas que evitam o supercrescimento de micro-organismos possivelmente patogênicos. A combinação de fatores imunomoduladores e antimicrobianos ajuda a criança a evitar o desenvolvimento de doenças inflamatórias e infecção infantil. Dessa forma, a alimentação de neonatos com fórmulas e outros substitutos está claramente relacionada a uma frequência cada vez maior de doenças inflamatórias, como alergias, colite, diabetes juvenil e câncer infantil, bem como uma frequência cada vez maior de infecções. Apesar de alguns dos mecanismos e moléculas envolvidos na proteção do leite materno contra infecções terem sido bem estudados, o quadro completo da biologia da proteção antimicrobiana do leite materno ainda não está claro.

Em um estudo publicado nesta edição do Jornal de Pediatria,¹ um grupo do Instituto Venezuelano de Investigações Científicas (IVIC) em Caracas, Venezuela, conduzido pela Dra. Luz Thomas, apresenta evidências do papel potencial do peptídeo beta-defensina-2 (hBD-2) do leite materno na proteção antimicrobiana contra infecções entéricas e também potencialmente contra outras infecções. Os autores mediram a concentração de hBD-2 em 100 amostras de leite materno, 61 das quais eram de colostro e as restantes de leite maduro. Semelhantemente ao observado em um estudo anterior,² as amostras de colostro continham concentrações significativamente maiores de hBD-2 do que as amostras de leite maduro; contudo, as concentrações observadas aqui foram consideravelmente maiores em relação ao que havia sido previamente descrito, o que sugere uma possível contribuição de defensinas derivadas do leite à defesa antimicrobiana do leite in vivo. Depois, os autores produziram hBD-2 recombinante e o testaram contra uma ampla gama de organismos entéricos possivelmente patogênicos, incluindo cepas de Salmonella spp. e Escherichia coli, bem como cepas de Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumanii, e mostraram uma sensibilidade desses organismos ao hBD-2 que fazem com que as concentrações encontradas no leite materno tenham probabilidade de apresentar um efeito sobre esses organismos in vivo. Os resultados representam o primeiro relatório de níveis de defensina no leite de mulheres da América Latina e sugerem uma função para o hBD-2 na defesa contra infecções entéricas em neonatos. Essas informações estimularão estudos futuros sobre peptídeos antimicrobianos (AMPs) do leite desse e de outros grupos que aumentarão a compreensão da função dos AMPs tanto na modulação imunológica como na atividade antimicrobiana.

Para colocar esse trabalho em perspectiva, há fortes dados epidemiológicos que sugerem uma associação prejudicial entre a alimentação com fórmula e a infecção em neonatos.^{3 , 4 and 5} Ao comparar neonatos alimentados com fórmula e amamentados com leite materno, os neonatos amamentados apresentam menores incidências de infecções gastrointestinais, respiratórias, do trato urinário e outras e a taxa de mortalidade infantil é menor.⁶ As principais moléculas associadas a essa proteção são fatores antimicrobianos do leite materno que atuam indiretamente no bloqueio da aderência de bactérias às superfícies mucosas ou na neutralização de bactérias, como oligossacarídeos, glicoconjugados e imunoglobulinas, ou atuam diretamente matando micróbios, como a lactoferrina, a lisozima, peroxidases, ácidos graxos e outras moléculas.⁷ A proteção é melhorada ainda pelo fornecimento de fatores que modulam o sistema imunológico,^{5 , 8 and 9} como as citocinas e fatores de crescimento. Além disso, estudos recentes têm mostrado que o leite materno contém o seu próprio microbioma, que, quando fornecido ao neonato, ajuda a criar uma microflora saudável em seu intestino e outros tecidos, o que também ajuda a aprimorar o desenvolvimento do sistema imunológico do neonato e proteger contra o crescimento excessivo de bactérias patogênicas.^{10 and 11}

O papel do leite como uma fonte de AMPs e na proteção contra infecção não tem sido muito investigado. Estudos iniciais que investigam a expressão de defensinas no epitélio mamário encontraram expressão de hBD-1, mas não de hBD-2.¹² De fato, o maior peptídeo beta-defensina produzido no leite parece ser o hBD-1.^{2 and 13} No entanto, Armogida et al. identificaram a expressão do gene hbd-2 em 15% das células epiteliais mamárias investigadas ¹⁴ e Wang et al. foram, recentemente, o primeiro grupo a mostrar secreção do hBD-2 no leite. ²

Os AMPs são moléculas multifuncionais de defesa.¹⁵ Além de sua atividade antimicrobiana, modulam o sistema imunológico ao ativar células imunes contra organismos patogênicos. Sua importância na defesa contra infecções de revestimentos mucosos, como pele, trato respiratório e intestino, tem sido claramente demonstrada com modelos de animais em que os genes para as defensinas ou catelicidinas do rato foram eliminados ou tiveram sua expressão reduzida. Esses estudos têm mostrado a importância dos AMPs contra várias infecções, incluindo as causadas por E. coli O157:H7, Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae, ^{16 , 17 and 18} e defensinas e moléculas semelhantes são conhecidas por sua contribuição para a limpeza bacteriana no intestino e pulmão. ¹⁹ Para concluir, as informações fornecidas por Baricelli et al. ¹ na atual edição deste jornal devem atuar como intensificadoras de estudos futuros no campo, por várias razões. Primeiro, mais estudos aumentarão nossa compreensão da complexa biologia do leite materno e de seu papel antimicrobiano no intestino e em outros tecidos mucosos e, segundo, o estudo de AMPs, incluindo defensinas, está se tornando cada vez mais interessante porque são potenciais antibióticos em uma era de resistência antibiótica. ²⁰

References

• ¹
  Baricelli J, Rocafull MA, Vázquez D, Bastidas B, Báez-Ramirez E, Thomas LE. -defensin-2 in breast milk displays a broad antimicrobial activity against pathogenic bacteria. J Pediatr (Rio J). 2015;91:36-43.
• ²
  Wang XF, Cao RM, Li J, Wu J, Wu SM, Chen TX. Identification of sociodemographic and clinical factors associated with the levels of human -defensin-1 and human -defensin-2 in the human milk of Han Chinese. Br J Nutr. 2014;111:867-74.
• ³
  Beaudry M, Dufour R, Marcoux S. Relation between infant feeding and infections during the first six months of life. J Pediatr. 1995;126:191-7.
• ⁴
  Dewey KG, Heinig MJ, Nommsen-Rivers LA. Differences in morbidity between breast-fed and formula-fed infants. J Pediatr. 1995;126:696-702.
• ⁵
  Hanson LA, Korotkova M. The role of breastfeeding in prevention of neonatal infection. Semin Neonatol. 2002;7:275-81.
• ⁶
  Victora CG, Smith PG, Vaughan JP, Nobre LC, Lombardi C, Teixeira AM, et al. Evidence for protection by breast-feeding against infant deaths from infectious diseases in Brazil. Lancet. 1987;2:319-22.
• ⁷
  Lönnerdal B. Bioactive proteins in breast milk. J Paediatr Child Health. 2013;49:1-7.
• ⁸
  Newburg DS, Walker WA. Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res. 2007;61:2-8.
• ⁹
  Kelly D, Coutts AG. Early nutrition and the development of immune function in the neonate. Proc Nutr Soc. 2000;59:177-85.
• ¹⁰
  Civardi E, Garofoli F, Tzialla C, Paolillo P, Bollani L, Stronati M. Microorganisms in human milk: lights and shadows. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26:30-4.
• ¹¹
  Hunt KM, Foster JA, Forney LJ, Schütte UM, Beck DL, Abdo Z, et al. Characterization of the diversity and temporal stability of bacterial communities in human milk. PLoS One. 2011;6:e21313.
• ¹²
  Tunzi CR, Harper PA, Bar-Oz B, Valore EV, Semple JL, Watson-MacDonell J, et al. Beta-defensin expression in human mammary gland epithelia. Pediatr Res. 2000;48:30-5.
• ¹³
  Jia HP, Starner T, Ackermann M, Kirby P, Tack BF, McCray PB Jr. Abundant human beta-defensin-1 expression in milk and mammary gland epithelium. J Pediatr. 2001;138:109-12.
• ¹⁴
  Armogida SA, Yannaras NM, Melton AL, Srivastava MD. Identification and quantification of innate immune system mediators inhuman breast milk. Allergy Asthma Proc. 2004;25: 297-304.
• ¹⁵
  Metz-Boutigue MH, Shooshtarizadeh P, Prevost G, Haikel Y, Chich JF. Antimicrobial peptides present in mammalian skin and gut are multifunctional defence molecules. Curr Pharm Des. 2010;16:1024-39.
• ¹⁶
  Chromek M, Arvidsson I, Karpman D. The antimicrobial peptide cathelicidin protects mice from Escherichia coli O157:H7mediated disease. PLoS One. 2012;7:e46476.
• ¹⁷
  Nizet V, Ohtake T, Lauth X, Trowbridge J, Rudisill J, Dorschner RA, et al. Innate antimicrobial peptide protects the skin from invasive bacterial infection. Nature. 2001;414:454-7.
• ¹⁸
  Merres J, Höss J, Albrecht LJ, Kress E, Soehnlein O, Jansen S, et al. Role of the cathelicidin-related antimicrobial peptide in inflammation and mortality in a mouse model of bacterial meningitis. J Innate Immun. 2014;6:205-18.
• ¹⁹
  Moser C, Weiner DJ, Lysenko E, Bals R, Weiser JN, Wilson JM. beta-defensin 1 contributes to pulmonary innate immunity in mice. Infect Immun. 2002;70:3068-72.
• ²⁰
  Steckbeck JD, Deslouches B, Montelaro RC. Antimicrobial peptides: new drugs for bad bugs? Expert Opin Biol Ther. 2014;14:11-4.

• ☆
  Como citar este artigo: Hakansson AP. Protective effects of human milk antimicrobial peptides against bacterial infection. J Pediatr (Rio J). 2015;91:4-5.
• ☆☆
  Ver artigo de Baricelli et al. nas páginas 36-43.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jan-Feb 2015