Discinesia ciliar primária

Primary ciliary dyskinesia

Resumos

Discinesia ciliar primária é uma doença autossômica recessiva caracterizada pela história de infecções repetidas do trato respiratório superior e inferior, otite média, bronquite e rinossinusite, associada a situs inversus na metade dos casos. O diagnóstico é estabelecido pela análise ciliar ultra-estrutural de espécimes respiratórios, após a exclusão inicial de outras doenças, como fibrose cística, deficiência de alfa-1-antitripsina, imunodeficiências (IgG, neutrófilos e complemento) e síndrome de Young. O propósito deste artigo é revisar os achados clínicos, o diagnóstico e o manejo da discinesia ciliar primária, incluindo um fluxograma diagnóstico.

Discinesia ciliar; Situs inversus; Diagnóstico

Primary ciliary dyskinesia is an autosomal recessive disorder characterized by a history of recurrent upper and lower respiratory tract infections with chronic otitis media, bronchitis and rhinosinusitis, associated with situs inversus in 50% of cases. The diagnosis is established by ciliary ultrastructural analysis of respiratory specimens, after ruling out some disorders as cystic fibrosis, alpha-1 anti-trypsin deficiency, immune deficiencies (IgG, neutrophils and complement) and Young's syndrome. The purpose of this paper is to review the clinical features, diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia, including a diagnostic algorithm.

Ciliary dyskinesia; Situs inversus; Diagnosis

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ARTIGO DE REVISÃO

Discinesia ciliar primária^*

JOSÉ WELLINGTON ALVES DOS SANTOS¹, ALAND WALDOW², CLAUDIUS WLADIMIR CORNELIUS DE FIGUEIREDO², DIEGO ROSSI KLEINUBING², SEVERO SALLES DE BARROS³

Discinesia ciliar primária é uma doença autossômica recessiva caracterizada pela história de infecções repetidas do trato respiratório superior e inferior, otite média, bronquite e rinossinusite, associada a situs inversus na metade dos casos. O diagnóstico é estabelecido pela análise ciliar ultra-estrutural de espécimes respiratórios, após a exclusão inicial de outras doenças, como fibrose cística, deficiência de a-1-antitripsina, imunodeficiências (IgG, neutrófilos e complemento) e síndrome de Young. O propósito deste artigo é revisar os achados clínicos, o diagnóstico e o manejo da discinesia ciliar primária, incluindo um fluxograma diagnóstico.

Primary ciliary dyskinesia

Primary ciliary dyskinesia is an autosomal recessive disorder characterized by a history of recurrent upper and lower respiratory tract infections with chronic otitis media, bronchitis and rhinosinusitis, associated with situs inversus in 50% of cases. The diagnosis is established by ciliary ultrastructural analysis of respiratory specimens, after ruling out some disorders as cystic fibrosis, a-1 anti-trypsin deficiency, immune deficiencies (IgG, neutrophils and complement) and Young's syndrome. The purpose of this paper is to review the clinical features, diagnosis and management of primary ciliary dyskinesia, including a diagnostic algorithm.

Descritores – Discinesia ciliar. Situs inversus. Diagnóstico.

Key words – Ciliary dyskinesia. Situs inversus. Diagnosis.

Siglas e abreviaturas utilizadas neste trabalho

DCP – Discinesia ciliar primária

SARRN – Síndrome da angústia respiratória do recém-nascido

TCAR – Tomografia computadorizada de alta resolução

INTRODUÇÃO

A discinesia ciliar primária é uma doença hereditária caracterizada por anormalidades ultra-estruturais ciliares que comprometem a atividade ciliar normal, com conseqüências diretas sobre o clearance mucociliar, predispondo a infecções respiratórias repetidas e resultando em doença obstrutiva crônica do trato respiratório. Sua prevalência é de aproximadamente 1:20.000, segue um padrão autossômico recessivo de transmissão, acomete ambos os sexos e não apresenta predileção por grupos raciais⁽¹⁾. Os cromossomos 6, 7 e 19 parecem estar envolvidos em sua patogênese, porém é uma condição geneticamente heterogênea e, provavelmente, mais de uma mutação seja responsável por seu fenótipo^(1,2).

Siewert, em 1904, descreveu o caso de um jovem com situs inversus, bronquiectasias e tosse crônica desde a infância⁽³⁾. Em 1933, Kartagener caracterizou a tríade de situs inversus, bronquiectasias e sinusopatia crônica como uma entidade clínico-patológica distinta⁽⁴⁾. Posteriormente, defeitos na ultra-estrutura ciliar foram relacionados a defeitos ultra-estruturais da cauda dos espermatozóides de homens inférteis com doença pulmonar e o termo síndrome dos cílios imóveis foi proposto por Afzelius⁽⁵⁾. Sleigh, em 1980, sugeriu o termo discinesia ciliar primária ao observar que os cílios são, na maioria das vezes, móveis, mas com movimento incoordenado⁽⁶⁾. Mais recentemente, têm sido descritas variantes da DCP que se apresentam com ultra-estrutura normal, porém com a freqüência dos batimentos reduzida ou com defeitos de orientação^(7-9).

ULTRA-ESTRUTURA E FUNÇÃO CILIAR

O epitélio colunar pseudo-estratificado ciliado reveste o trato respiratório desde o terço posterior das fossas nasais até os bronquíolos, incluindo seios paranasais e ouvido médio⁽¹⁰⁾. Cada célula ciliada contém cerca de 200 cílios de tamanho uniforme, com comprimento de 6mm e diâmetro de 0,3mm⁽¹⁰⁾.

O cílio possui estrutura tubular formada por uma membrana externa própria, com nove pares de microtúbulos periféricos e um par central (Figuras 1A e 1B)⁽⁵⁾. As pontes de filamentos radiais unem os pares periféricos aos centrais, e as pontes de nexina ligam os pares periféricos entre si, conferindo mobilidade e resistência ao conjunto⁽⁵⁾. Cada par periférico de microtúbulos é dotado de dois braços de dineína, um externo, responsável pela freqüência dos batimentos, e outro interno, que atua na forma de onda dos movimentos⁽⁵⁾. A estabilidade do conjunto é reforçada pelo pé basal, uma estrutura tubular localizada na base do cílio e que também é responsável pela orientação ciliar⁽¹¹⁾.

O movimento ciliar resulta da interação dos braços de dineína com o microtúbulo adjacente e é dividido em uma primeira fase de "batida" e uma segunda fase de "recuo"⁽¹²⁾ (Figura 2). Os cílios humanos normais geralmente batem de forma rítmica, rápida e com freqüência de aproximadamente 12 hertz na traquéia e oito hertz no bronquíolo, aumentando conforme a proximidade das vias aéreas centrais⁽¹²⁾.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E ALTERAÇÕES RADIOLÓGICAS

Nos primeiros anos de vida, o acometimento da via aérea superior e ouvido médio predomina, as manifestações variam desde rinorréia leve a sinusite e otite média de repetição, sendo os sintomas usualmente recorrentes^(13,14).

Com a progressão da doença, surgem sintomas de infecção de trato respiratório inferior e o desenvolvimento de complicações como bronquiectasias, hipocratismo digital e déficit de crescimento⁽¹⁵⁾. A tríade clássica de sinusopatia, bronquiectasia e situs inversus está presente em aproximadamente metade dos pacientes, constituindo a síndrome de Kartagener⁽¹⁵⁾.

No indivíduo adulto, pode apresentar-se como tosse produtiva crônica, sinusopatia crônica e otite média de repetição, mesmo na ausência de situs inversus⁽¹⁶⁾. Infertilidade masculina pode ser a queixa predominante na presença ou não de sintomas respiratórios, uma vez que o curso da doença é variável e alguns indivíduos podem atingir a vida adulta com poucos sintomas respiratórios⁽¹⁷⁾.

As alterações radiológicas são pouco específicas. À radiografia de seios da face evidenciam-se alterações como pansinusite, pólipos nasais, opacificação e níveis hidroaéreos; e, à radiografia de tórax, pode-se visualizar aumento da trama broncovascular, espessamento brônquico, hiperinsuflação, consolidações e atelectasias^(18,19). A tomografia computadorizada de alta resolução de tórax tem especial valor na avaliação de bronquiectasias, demonstrando a localização característica em lobo médio e lobos inferiores pulmonares. Quanto ao tipo, as bronquiectasias cilíndricas são encontradas em maior número em relação às císticas e varicosas, porém não constituem um padrão característico da doença, uma vez que também podem ser encontradas em outras desordens^(19,20) (Figura 3).

DIAGNÓSTICO

A partir da suspeita clínica, alguns exames com valor presuntivo podem ser realizados, como o teste da sacarina, que avalia indiretamente o clearance mucociliar; a dosagem de óxido nítrico exalado, que se encontra com níveis reduzidos; e a freqüência do batimento ciliar, que observada à microscopia óptica em material obtido através de biópsia nasal está usualmente diminuída^(13,21-23).

O diagnóstico definitivo deve ser realizado através do estudo da ultra-estrutura, da orientação e da função ciliar⁽²²⁾ (Figura 4).

O número de braços de dineína (tanto internos quanto externos), assim como a orientação ciliar, devem ser analisados em primeiro lugar e, sob forma estatística, outras anormalidades como defeitos de microtúbulos e de cílios compostos podem estar presentes, mas são pouco específicos, uma vez que podem ser encontrados em indivíduos saudáveis e representarem alterações secundárias^(22,24,25). A orientação ciliar é analisada através de uma linha traçada sobre os pares centrais, com a aferição do ângulo de inclinação em relação a uma linha de base, devendo permanecer o desvio inferior a 29°nos indivíduos normais^(22,26) (Figura 5). As principais alterações estruturais encontradas na DCP estão sumarizadas na Tabela 1.

Para a avaliação ultra-estrutural, a obtenção dos espécimes clínicos deve obedecer a alguns critérios: 1) o material deve ser obtido preferencialmente através de biópsias do trato respiratório inferior^(15,27); 2) os pacientes com infecção bacteriana deverão receber antibioticoterapia por quatro a seis semanas antes da coleta do material⁽¹³⁾; 3) o material destinado à microscopia eletrônica deve ser processado conforme técnica descrita⁽²²⁾.

As alterações secundárias, que consistem predominantemente em defeitos microtubulares, podem ocorrer em até 10% dos indivíduos normais, como conseqüência de processos infecciosos, tabagismo ou poluentes^(22,24,25).

A cultura de cílios in vitro foi descrita recentemente e tem valor na diferenciação entre anormalidades secundárias e DCP, principalmente quando a avaliação ultra-estrutural for inconclusiva^(10,28,29).

O diagnóstico diferencial deve ser feito com doenças que podem apresentar quadro clínico semelhante ao da DCP, como fibrose cística, imunodeficiências (principalmente de complemento, IgG e neutrófilos), deficiência de a-1-antitripsina e síndrome de Young (Tabela 2)⁽³⁰⁾.

CASOS ILUSTRATIVOS

Caso 1: Paciente branco, 47 anos, tabagista com história de tosse produtiva crônica, expectoração purulenta abundante, cefaléia frontal e dor em região malar. Desde a infância apresentou vários episódios de sinusite, pneumonia e otite média. Ao exame: hipocratismo digital, sibilos difusos e estertores crepitantes em ambas as bases pulmonares. Espirometria revelou moderada obstrução sem resposta a terapia broncodilatadora. Radiografia de seios da face evidenciou redução da transparência etmoidal e velamento dos seios maxilares. Radiografia de tórax com situs inversus, hiperinsuflação pulmonar, cúpulas frênicas rebaixadas e retificadas, espessamento parietal brônquico com opacidades basais (Figura 6). A tomografia computadorizada de tórax evidenciou extensas bronquiectasias (Figura 7). Exame de sêmen com azoospermia. Espécime clínico obtido através de biópsia endobrônquica observado à microscopia eletrônica foi compatível com DCP (Figura 8).

Caso 2: Paciente masculino, branco, 14 anos, com história de sinusite crônica e pneumonias de repetição desde um ano de idade. Ao exame físico apresentou comprometimento do desenvolvimento pôndero-estatural (abaixo do percentil 5), hipocratismo digital e estertoração difusa. Radiografia de tórax com hiperinsuflação pulmonar e presença de extensas áreas bolhosas em lobos superiores, algumas com níveis hidroaéreos (Figura 9).

Radiografia de seios da face apresentava velamento de seios maxilares, células etmoidais e seio frontal. Espirometria com obstrução grave e diminuição da capacidade vital forçada, com resposta ao broncodilatador. Investigação para fibrose cística, deficiência de alfa-1-antitripsina e deficiência de imunoglobulinas, negativa. Análise de espécime clínico obtido por biópsia endobrônquica à microscopia eletrônica evidenciou grande número de defeitos ultra-estruturais e braços de dineína em número reduzido (Figura 10), compatíveis com DCP.

Caso 3: Paciente branca, 17 anos, com história de cefaléia e sinusite crônica, otite média recorrente, tosse com expectoração purulenta abundante e vários episódios de pneumonia desde idade pré-escolar. Não era tabagista e não fazia uso de qualquer medicação. Ao exame físico apresentava comprometimento do desenvolvimento pôndero-estatural (abaixo do percentil 5), hipocratismo digital e estertores bibasais. Radiografia de seios da face com velamento dos seios maxilares e etmoidais. Radiografia de tórax com pulmões hipoexpandidos com infiltrados parenquimatosos basais (Figura 11). Tomografia de mastóide com esclerose e opacificação total das células aéreas. Espirometria demonstrou grave obstrução, com diminuição da capacidade vital forçada, sem resposta ao broncodilatador. Teste de suor e cariótipo negativos para fibrose cística. Análise ultra-estrutural de espécime clínico à microscopia eletrônica apresentou ausência de braços de dineína, cílios compostos e transposição de microtúbulos (Figura 12).

Caso 4: Paciente feminina, 52 anos, com história crônica de sinusopatia, tosse com expectoração purulenta e várias internações hospitalares por infecções respiratórias de repetição. Ao exame apresentava hipocratismo digital, estertores bibasais e sibilos difusos. Radiografia de tórax com situs inversus e tomografia computadorizada de tórax evidenciando bronquiectasias. A análise de espécime clínico obtido por biópsia endobrônquica e observado à microscopia eletrônica apresentou defeitos ultra-estruturais e desorientação ciliar (Figura 13).

TRATAMENTO

O objetivo é o tratamento precoce das infecções de vias aéreas superiores e ouvido médio e a prevenção do desenvolvimento de complicações como déficit auditivo e bronquiectasias^(10,13,14).

Medidas gerais incluem acompanhamento permanente, imunizações da infância (com imunização também para pneumococo e influenza), tratamento prolongado com antibióticos para infecções por pneumococo, H. influenza, S. aureus e, às vezes, P. aeruginosa, e fisioterapia respiratória através de drenagem postural⁽¹³⁾.

O controle da função auditiva requer atenção especial ao tratamento adequado da otite media e também a realização de testes de audiometria, para avaliar a possibilidade de perda funcional^(13,14). Podem ser necessários procedimentos como timpanostomia para inserção de tubos de ventilação; tonsilectomia; adenoidectomia; e ainda trepanação dos seios da face, o que melhoraria a drenagem, aeração e acesso às medicações⁽¹⁴⁾.

O tratamento cirúrgico, com a ressecção dos segmentos com bronquiectasias, pode ser uma alternativa para doença grave refratária ao tratamento clínico das infecções⁽³¹⁾.

PROGNÓSTICO

É geralmente bom e a grande maioria dos pacientes tem expectativa de vida normal. No entanto, podem ocorrer óbitos em neonatos, em indivíduos com diagnóstico tardio ou que não seguem manejo clínico adequado. Portanto, o prognóstico é dependente do diagnóstico precoce e do seguimento clínico adequado⁽¹³⁾.

1. Professor Adjunto.

3. Professor Aposentado, setor de Microscopia Eletrônica.

Endereço para correspondência – Prof. Dr. José Wellington Alves dos Santos, Rua Venâncio Aires, 2.020/403 – 97010-004 – Santa Maria, RS. Tel. [phone]; Fax [phone]; E-mail: [e-mail]

Recebido para publicação em 12/3/01. Aprovado, após revisão, em 3/5/01.

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Trabalho realizado na Disciplina de Pneumologia da Universidade Federal de Santa Maria (RS).

2

. Médico Residente.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Out 2002
• Data do Fascículo
  Set 2001

Histórico

• Aceito
  03 Maio 2001
• Recebido
  12 Mar 2001