Estetrol e suas implicações na contracepção, no tromboembolismo venoso e no câncer de mama: uma revisão integrativa

Marques, Marcos Arêas; Sanches, Suzanna Maria Viana; Cerqueira, Monique Magnavita Borba da Fonseca; Zulchner, Marina Araujo; Oliveira, André Luiz Malavasi Longo de

doi:10.1590/1677-5449.202600121

person Marcos Arêas Marques

concepção e desenho do estudo · análise e interpretação dos dados · coleta de dados · redação do artigo · revisão crítica do texto · aprovação final do artigo · responsabilidade geral pelo estudo Mestre em Medicina, Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO); Médico Angiologista, Serviço de Cirurgia Vascular, Hospital Universitário Gaffrée e Guinle (HUGG-UNIRIO) e do Serviço de Angiologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).

schoolUniversidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO, Hospital Universitário Gaffrée e Guinle, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.schoolUniversidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ, Hospital Universitário Pedro Ernesto – HUPE, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

0000-0002-5329-7819

person Suzanna Maria Viana Sanches

análise e interpretação dos dados · coleta de dados · redação do artigo · revisão crítica do texto · aprovação final do artigo Preceptora do Ambulatório de Trombose Venosa, Hospital Geral Ernesto Simões (HGES).

schoolHospital Geral Ernesto Simões – HGES, Salvador, BA, Brasil.

0000-0002-4168-9022

person Monique Magnavita Borba da Fonseca Cerqueira

análise e interpretação dos dados · coleta de dados · redação do artigo · revisão crítica do texto · aprovação final do artigo Doutora em Ciências da Saúde, Universidade Federal da Bahia (UFBA); Professora Adjunta, Departamento de Ciências da Vida, Universidade do Estado da Bahia (UNEB).

schoolUniversidade do Estado da Bahia – UNEB, Salvador, BA, Brasil.

0000-0002-9836-7788

person Marina Araujo Zulchner

análise e interpretação dos dados · coleta de dados · redação do artigo · revisão crítica do texto · aprovação final do artigo Médica Angiologista, Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ).

schoolUniversidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ, Hospital Universitário Pedro Ernesto – HUPE, Rio de Janeiro, RJ, Brasil.

0000-0002-0182-5966

person André Luiz Malavasi Longo de Oliveira

concepção e desenho do estudo · análise e interpretação dos dados · redação do artigo · revisão crítica do texto · aprovação final do artigo Doutor em Ciências de Saúde, Faculdade de Ciências Médicas (FCM), Santa Casa de São Paulo (SCSP); Médico, Centro de Reprodução Humana da Clínica Ginecológica, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo (USP).

schoolUniversidade de São Paulo – USP, Faculdade de Medicina, São Paulo, SP, Brasil.

0000-0003-0972-7380

Conflito de interesse:

MAM recebe honorários da indústria farmacêutica para palestras sobre anticoagulantes e tromboembolismo venoso e ALMLO para palestras sobre implantes hormonais.

personCorrespondência Marcos Arêas Marques Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO, Hospital Universitário Gaffrée e Guinle, Departamento de Cirurgia Geral e Especializada – DECIGE Rua Mariz e Barros, 775 - Maracanã CEP 20270-004 - Rio de Janeiro (RJ), Brasil Tel.: (21) 2264-4742 E-mail:
mareasmarques@gmail.com

Editor-chefe responsável

Dr. Winston Bonetti Yoshida

Autor/ano	Número de participantes	Intervenção	Comparador	Desfechos	Conclusão	Nível de evidência *
Creinin et al., 2021⁴	1.864	Multicêntrico, aberto, de fase 3: E4 15 mg + DRSP 3 mg.	—	Eficácia contraceptiva (índice de Pearl). Controle do ciclo: padrão de sangramento vaginal. Segurança: eventos adversos.	E4/DRSP foi eficaz como contraceptivo oral, com padrão de sangramento previsível para a maioria das mulheres e baixas taxas de eventos adversos.	2b
Kipling et al., 2021⁵	98	Randomizado, controlado, aberto, de três braços e paralelo (4:3:3): E4 15 mg/DRSP 3 mg versus EE/LNG versus EE/DRSP.	Comparador 1: EE 30 µg/LNG 150 µg. Comparador 2: EE 20 µg/DRSP 3 mg.	Impacto de E4 15 mg/DRSP 3 mg em parâmetros endócrinos e metabólicos após 3 e 6 meses.	E415/DRSP3 apresentou efeitos limitados em parâmetros metabólicos e endócrinos, com efeitos menos pronunciados sobre gonadotrofinas, cortisol, CBG, angiotensinogênio, SHBG e triglicerídeos quando comparado a formulações contendo EE.	1b
Gemzell‐Danielsson et al., 2021⁶	1.553	Fase 3, multicêntrico e aberto: E4/DRSP em regime 24/4 por até 13 ciclos de 28 dias.	—	1) Eficácia contraceptiva (Índice de Pearl); 2) padrões de sangramento; 3) segurança	E4/DRSP demonstrou eficácia contraceptiva, padrão de sangramento previsível e perfil de segurança favorável.	2b
Duijkers et al., 2021⁷	82	Randomizado, aberto, unicêntrico e paralelo: E4 15 mg/DRSP 3 mg (24/4) por três ciclos consecutivos.	EE 20 µg/DRSP 3 mg	Primário: supressão da função ovariana (escore de Hoogland). Secundários: função hipófise-ovariana; espessura endometrial; retorno à ovulação.	Nenhuma participante no grupo E4/DRSP ovulou e duas ovularam no grupo EE/DRSP; achados sugerem inibição adequada da ovulação e supressão da função ovariana (estudo exploratório).	1b
Apter et al., 2017⁸	396	Randomizado, aberto, multicêntrico e de definição de dose: seis ciclos (24/4) em cinco grupos: (1) E4 15 mg/DRSP 3 mg; (2) E4 15 mg/LNG 150 µg; (3) E4 20 mg/DRSP 3 mg; (4) E4 20 mg/LNG 150 µg; (5) E2V/DNG.	E2V/DNG (Qlaira^®)	Primário: padrão de sangramento/controle de ciclo (E4+DRSP ou E4+LNG). Secundários: satisfação; bem-estar; aceitabilidade.	Neste artigo (dados reportados em publicações distintas), E4 15 mg/DRSP 3 mg associou-se a alta aceitabilidade/satisfação e perfil favorável de controle de peso corporal.	1b
Apter et al., 2016¹¹	396	Mesma intervenção do estudo de definição de dose⁸; seis ciclos (24/4) em cinco grupos: (1) E4 15 mg/DRSP 3 mg; (2) E4 15 mg/LNG 150 µg; (3) E4 20 mg/DRSP 3 mg; (4) E4 20 mg/LNG 150 µg; (5) E2V/DNG.	E2V/DNG (Qlaira^®)	Primários: padrões de sangramento vaginal e controle do ciclo.	Entre as quatro combinações com E4 avaliadas, E4 15 mg/DRSP 3 mg apresentou o perfil mais favorável de sangramento vaginal e controle do ciclo.	1b
Duijkers et al., 2015¹⁰	108	Piloto, de fase 2, aberto, paralelo e de avaliação de dose; três ciclos (24/4 dias) em seis grupos: (1) E4 5 mg/DRSP 3 mg; (2) E4 10 mg/DRSP 3 mg; (3) EE 20 µg/DRSP 3 mg; (4) E4 5 mg/LNG 150 µg; (5) E4 10 mg/LNG 150 µg; (6) E4 20 mg/LNG 150 µg	EE 20 µg/DRSP 3 mg	Taxas de ovulação (escore de Hoogland).	Em combinação com progestinas, E4 suprimiu adequadamente a atividade ovariana, especialmente em doses ≥ 10 mg/dia.	2b
Mawet et al., 2015¹²	109	Controlado, unicêntrico, exploratório e de avaliação de dose; três ciclos (24/4 dias) em seis grupos: (1) E4 5 mg/DRSP 3 mg; (2) E4 10 mg/DRSP 3 mg; (3) E4 5 mg/LNG 150 µg; (4) E4 10 mg/LNG 150 µg; (5) E4 20 mg/LNG 150 µg; (6) EE 20 µg/DRSP 3 mg.	EE 20 µg/DRSP 3 mg	Parâmetros hepáticos e metabólicos; marcadores ósseos; fatores de crescimento.	Combinações contendo E4 apresentaram efeitos limitados sobre função hepática, metabolismo lipídico, marcadores ósseos e parâmetros endócrinos relacionados ao crescimento em comparação a formulações com EE.	2b
Kluft et al., 2016⁹	48	Aberto, unicêntrico, paralelo e de definição de dose; regime 24/4 em três grupos: (1) EE 20 µg/DRSP 3 mg (Yaz®); (2) E4 5 mg/DRSP 3 mg; (3) E4 10 mg/DRSP 3 mg.	EE 20 µg/DRSP 3 mg (Yaz^®)	Marcadores de estrogenicidade hepática e hemostasia.	Achados sugerem menor estrogenicidade hepática de E4/DRSP versus EE/DRSP, gerando a hipótese de menor risco potencial de TEV.	2b

Autor/ ano	N	Intervenção	Comparador	Desfechos	Conclusão	Nível de evidência ^*
Singer et al., 2014²⁶	30	RCT piloto: E4 20 mg versus placebo no perioperatório de câncer de mama em estágio inicial; biópsias pré- e pós-operatórias.	Placebo	Marcadores de proliferação tumoral e apoptose: Ki-67, REα, REβ, Bax, Bcl-2; níveis sistêmicos de IGF-1.	E4 apresentou efeitos antiestrogênicos em células de câncer de mama, com aumento de apoptose, redução da expressão de REα e diminuição dos níveis sistêmicos de IGF-1, sugerindo segurança do E4 no contexto avaliado.	1b
Schmidt et al., 2021²⁷	12	Estudo piloto multicêntrico, aberto, fase IB/IIA, escalonamento de dose (coorte 3+3): E4 20/40/60 mg VO diária por 12 semanas em câncer de mama avançado (heavily pretreated).	—	Primário: TLD e estimativa de dose máxima recomendada/ideal. Secundários: segurança, tolerabilidade, qualidade de vida relacionada a sintomas de deficiência estrogênica, resposta antitumoral preliminar.	Doses elevadas de E4 foram descritas como seguras e bem toleradas por 12 semanas, com sinais de efeito antitumoral e ausência de TLD, sugerindo perfil de risco cardiovascular potencialmente favorável e possibilidade de manutenção/melhora da qualidade de vida.	4

Autor/ano	Número de participantes	Intervenção	Comparador	Desfechos	Conclusão	Nível de evidência *
Douxfils et al., 2020³⁰	101	Estudo clínico randomizado: uso de contraceptivo oral combinado contendo E4 15 mg + DRSP 3 mg por seis ciclos de 28 dias em mulheres saudáveis.	EE 20 μg + DRSP 3 mg	Parâmetros de hemostasia, incluindo resistência à proteína C ativada, fragmento 1+2 da protrombina, SHBG e outros marcadores associados ao risco tromboembólico, avaliados após 3 e 6 ciclos.	O E4/DRSP apresentou impacto menor ou semelhante nos marcadores de hemostasia quando comparado ao EE/LNG e menor impacto em relação ao EE/DRSP, sugerindo um perfil hemostático mais favorável. Os achados indicam possível redução do risco tromboembólico associado ao componente estrogênico.	1b
Kluft et al., 2017⁹	48	Estudo clínico aberto: E4 (5 ou 10 mg) + DRSP 3 mg por três ciclos em mulheres saudáveis.	EE 20 μg + DRSP 3 mg	Marcadores de hemostasia e estrogenicidade hepática (SHBG, angiotensinogênio, APCr, D-dímero, F1+2).	E4/DRSP apresentou menor impacto hemostático e ausência de efeito pró-coagulante em comparação ao EE/DRSP, sugerindo perfil trombótico potencialmente mais favorável.	2b
Kobayashi et al., 2024²⁸	86	Estudo randomizado multicêntrico: E4 15 mg + drospirenona 3 mg por 12 semanas em pacientes com endometriose.	EE 20 μg + DRSP 3 mg	Marcadores de coagulação e fibrinólise (APCsr/nAPCsr, D-dímero, F1+2, proteína S, TFPI, SHBG).	E4/DRSP apresentou menor impacto nos sistemas de coagulação e fibrinólise em comparação ao EE/DRSP, sugerindo perfil trombótico mais favorável, inclusive em população com maior risco basal de TEV.	1b
Douxfils et al., 2023²⁹	180	Estudo randomizado duplo-cego: E4 2,5-15 mg/dia por 12 semanas.	Placebo	Marcadores de hemostasia (nAPCsr, D-dímero, F1+2), SHBG, perfil lipídico, metabolismo glicídico e marcadores de remodelação óssea.	O E4 apresentou impacto mínimo na hemostasia, com alterações discretas e clinicamente irrelevantes, além de efeitos metabólicos e ósseos potencialmente benéficos, sugerindo perfil trombótico favorável em mulheres pós-menopáusicas.	1b

[1] E4 = estetrol; DRSP = drospirenona; EE = etinilestradiol; LNG = levonorgestrel; E2V = valerato de estradiol; DNG = dienogeste; CBG = globulina ligadora de corticosteroides; SHBG = globulina ligadora de hormônios sexuais; TEV = tromboembolismo venoso. Regime 24/4 = 24 dias de comprimidos ativos e 4 dias de placebo/intervalo sem hormônio.

[TFN1] ^*
Níveis de Evidência do Oxford Centre for Evidence-Based Medicine (OCEBM), versão de março de 2009.