Fisiopatologia da trombose associada à infecção pelo SARS-CoV-2

Ivan Benaduce Casella Sobre o autor

A pandemia provocada pelo novo coronavírus (SARS-CoV-2) é o evento mais severo de saúde pública das últimas décadas, com mais de 11,1 milhões de casos contabilizados em todo o mundo até o início de julho de 2020 e mais de 528 mil mortes11 World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19): Situation Report – 167. Geneva: WHO; 2020 [cited 2020 July 20]. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200705-covid-19-sitrep-167.pdf?sfvrsn=17e7e3df_4
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. As manifestações clínicas da infecção pelo SARS-CoV-2 são múltiplas, assim como os processos fisiopatológicos que as proporcionam. Desde o início, o número de eventos trombóticos de diversas naturezas tem chamado a atenção de médicos e pesquisadores, evocando a necessidade de sua compreensão para que os desfechos clínicos mais sombrios sejam evitados.

Este editorial tem a modesta pretensão de apresentar as teorias e evidências científicas acerca da fisiopatologia dos processos trombóticos associados à infecção pelo SARS-CoV-2. No entanto, há alguns aspectos importantes a serem realçados: parte das explicações cientificas ainda se encontram no campo das hipóteses; os processos patológicos observados são predominantemente concomitantes e se estimulam mutuamente; ainda é difícil quantificar o impacto isolado de eventos que ocorrem em escala molecular e celular nos desfechos clínicos finais do evento trombótico.

PAPEL DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA TIPO 2 (ECA2)

O principal mecanismo de acesso do SARS-CoV-2 ao meio intracelular se dá pela interação de sua glicoproteína de superfície S com a glicoproteína humana ECA2, presente tanto no plasma como na membrana de diversos tipos celulares22 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052. PMid:32142651.
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. Nesse processo, a ECA2 atua como receptor de membrana, contando ainda com a interação de outros efetores, como a serina protease transmembrana tipo 233 Xiao L, Sakagami H, Miwa N. ACE2: the key molecule for understanding the pathophysiology of severe and critical conditions of COVID-19: Demon or Angel? Viruses. 2020;12(5):491. http://dx.doi.org/10.3390/v12050491. PMid:32354022.
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A proteína ECA2 cumpre importante papel de efetor negativo no sistema renina angiotensina aldosterona, convertendo as angiotensinas I e II em angiotensinas 1-9 e 1-7, respectivamente. As angiotensinas 1-9 e 1-7 apresentam efeitos vasodilatadores e anti-inflamatórios, dentre outros, antagonizando, assim, os efeitos clássicos hipertensivos e inflamatórios da angiotensina II22 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020;181(2):271-280.e8. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052. PMid:32142651.
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,33 Xiao L, Sakagami H, Miwa N. ACE2: the key molecule for understanding the pathophysiology of severe and critical conditions of COVID-19: Demon or Angel? Viruses. 2020;12(5):491. http://dx.doi.org/10.3390/v12050491. PMid:32354022.
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A infecção pelo SARS-CoV-2 resulta em morte de células ricas em receptores ECA2 e na internalização celular de parte desses receptores, causando, em última instância, redução da atividade da ECA2 circulante44 Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, et al. Angiotensin-converting enzyme 2: SARS-CoV-2 receptor and regulator of the renin-angiotensin system: celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Circ Res. 2020;126(10):1456-74. http://dx.doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.120.317015. PMid:32264791.
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. Com isso, há um predomínio da atividade da angiotensina II sobre as angiotensinas 1-7 e 1-9. A angiotensina II, além de seu efeito hipertensor e inflamatório, estimula a ativação da cascata da coagulação pela via do fator tissular (FT), eleva a atividade do inibidor do ativador do plasminogênio tecidual tipo 1 (PAI-1) e inibe a expressão do ativador do plasminogênio tecidual (tPA)55 Henry BM, Vikse J, Benoit S, Favaloro EJ, Lippi G. Hyperinflammation and derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: a novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin Chim Acta. 2020;507:167-73. http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2020.04.027. PMid:32348783.
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IMUNOTROMBOSE E REDES EXTRACELULARES DE NEUTRÓFILOS

O termo “imunotrombose” tem sido utilizado para descrever a interação entre macrófagos, polimorfonucleares, plaquetas, fatores de coagulação e proteínas imunoefetoras, formando trombos na microvasculatura com o intuito de identificar patógenos e restringir mecanicamente a sua propagação66 Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2013;13(1):34-45. http://dx.doi.org/10.1038/nri3345. PMid:23222502.
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. A imunotrombose é usualmente desencadeada por agentes infecciosos circulantes no sangue, podendo também ser acionada em infecções virais.

Os polimorfonucleares envolvidos nesse processo estimulam a formação de redes extracelulares de neutrófilos, que podem estimular a ativação da coagulação via fator XII atuando também na inibição de proteínas anticoagulantes endógenas55 Henry BM, Vikse J, Benoit S, Favaloro EJ, Lippi G. Hyperinflammation and derangement of renin-angiotensin-aldosterone system in COVID-19: a novel hypothesis for clinically suspected hypercoagulopathy and microvascular immunothrombosis. Clin Chim Acta. 2020;507:167-73. http://dx.doi.org/10.1016/j.cca.2020.04.027. PMid:32348783.
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. Zuo et al. observaram que elevados níveis de ativação de neutrófilos e formação de redes extracelulares de neutrófilos em pacientes positivos para Covid (Covid+) foram associados a maior risco de complicações trombóticas77 Zuo Y, Zuo M, Yalavarthi S, et al. Neutrophil extracellular traps and thrombosis in COVID-19. medRxiv. 2020 May 5. Epub ahead of print. http://dx.doi.org/10.1101/2020.04.30.20086736. PMid:32511553.
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RESPOSTA ENDOTELIAL, INFLAMAÇÃO E TROMBOSE

Ackermann et al.88 Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary vascular endothelialitis, thrombosis, and angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. 2020;383(2):120-8. http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2015432. PMid:32437596.
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demonstraram que infecção pulmonar pelo SARS-CoV-2 está associada a microtrombose, endotelite e angiogênese intussusceptiva, em uma intensidade não observada em outras infecções virais ou pneumonias intersticiais de semelhante gravidade. O endotélio vascular em condições fisiológicas dispõe de diversos mecanismos inibidores de eventos trombóticos. De forma oposta, estímulos patológicos em nível celular ou molecular estimulam uma resposta trombogênica endotelial, como o aumento da expressão do FT e do PAI-1, ativação plaquetária, liberação de citocinas inflamatórias e redução de expressão de anticoagulantes endógenos, como a trombomodulina99 Jackson SP, Darbousset R, Schoenwaelder SM. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms. Blood. 2019;133(9):906-18. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2018-11-882993. PMid:30642917.
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Essas citocinas inflamatórias também são maciçamente liberadas por macrófagos alveolares, células epiteliais e polimorfonucleares1010 Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363-74. http://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8. PMid:32346093.
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pela resposta imunológica tardia e exacerbada mediada por interferons1111 McGonagle D, Sharif K, O’Regan A, Bridgewood C. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophage Activation Syndrome-Like Disease. Autoimmun Rev. 2020;19(6):102537. http://dx.doi.org/10.1016/j.autrev.2020.102537. PMid:32251717.
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. Realimentando o círculo vicioso da inflamação e trombose, as citocinas são fatores quimiotáticos para leucócitos, ativam a coagulação pela via do fator tissular, inibem a fibrinólise ao elevar a expressão do PAI-1 e inibem vias anticoagulantes endógenas, como a antitrombina, a proteína C e seu cofator, a proteína S1010 Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol. 2020;20(6):363-74. http://dx.doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8. PMid:32346093.
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,1212 Levi M, van der Poll T, ten Cate H, van Deventer SJ. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anticoagulant mechanisms in sepsis and endotoxaemia. Eur J Clin Invest. 1997;27(1):3-9. http://dx.doi.org/10.1046/j.1365-2362.1997.570614.x. PMid:9041370.
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O sistema complemento é um dos elementos da resposta imune na infecção pelo SARS-CoV-2 e também está associado aos processos trombóticos observados. Magro et al.1313 Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl Res. 2020;220:1-13. http://dx.doi.org/10.1016/j.trsl.2020.04.007. PMid:32299776.
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observaram intensa atividade do sistema complemento em pacientes críticos positivos para SARS-CoV-2, com deposição de frações C5b-9 e C4d na microvasculatura, associadas à microtrombose com deposição de fibrina e lesão endotelial.

DÍMERO D

A marcante elevação do dímero D foi observada em pacientes Covid+, sendo superlativa nos pacientes mais graves e claramente associada a piores prognósticos1414 Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844-7. http://dx.doi.org/10.1111/jth.14768. PMid:32073213.
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. Embora não totalmente compreendida, pode ser explicada pela ocorrência de maciça trombose microvascular e pela ativação do sistema fibrinolítico por estímulo viral direto com posterior inibição deste1414 Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844-7. http://dx.doi.org/10.1111/jth.14768. PMid:32073213.
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,1515 Wright FL, Vogler TO, Moore EE, et al. Fibrinolysis shutdown correlation with thromboembolic events in severe COVID-19 infection. J Am Coll Surg. 2020:231(2):203-4. https://doi.org/10.1016/j.jamcollsurg.2020.05.007.
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Resumidamente, podemos agrupar os efeitos dos eventos descritos em quatro resultantes principais agindo sobre a coagulação: (1) ativação da cascata da coagulação por vias distintas e múltiplos estímulos de origens distintas; (2) ativação plaquetária; (3) inibição das proteínas anticoagulantes endógenas (proteína C e seu cofator proteína S, antitrombina, inibidor da via do fator tissular); (4) inibição do sistema fibrinolítico (“fibrinolysis shutdown”).

INFECÇÃO PELO SARS-COV-2, EVENTOS TROMBÓTICOS E RESISTÊNCIA À HEPARINA

Diversos autores1616 Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: an updated analysis. Thromb Res. 2020;191:148-50. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.041. PMid:32381264.
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17 Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020;18(8):1995-2002. http://dx.doi.org/10.1111/jth.14888. PMid:32369666.
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-1818 Zhang L, Feng X, Zhang D, et al. Deep vein thrombosis in hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: prevalence, risk factors, and outcome. Circulation. 2020:142(2):114-28. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046702.
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reportaram aumento de eventos trombóticos tanto venosos (trombose venosa profunda, embolia pulmonar) quanto arteriais (acidente vascular encefálico isquêmico, tromboses arteriais periféricas) em pacientes infectados pelo SARS-CoV-2. Tais relatos diferem bastante em seus métodos, o que impede a obtenção de dados homogêneos. Helms et al.1919 Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020;46(6):1089-98. http://dx.doi.org/10.1007/s00134-020-06062-x. PMid:32367170.
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observaram incidência aumentada de eventos de tromboembolismo venoso em pacientes graves infectados pelo SARS-CoV-2 em comparação com pacientes com infecções respiratórias severas causadas por outros patógenos.

White et al.2020 White D, MacDonald S, Bull T, et al. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis. 2020;50(2):287-91. PMid:32445064. observaram um pequeno coorte de pacientes infectados pelo SARS-CoV-2 recebendo anticoagulação terapêutica com heparinas. Neste grupo, 5 em 5 pacientes tratados com enoxaparina apresentaram níveis de atividade antifator Xa inferiores aos esperados para ação terapêutica da droga. Para a heparina não fracionada, 8 em 10 pacientes apresentaram resistência à anticoagulação.

De maneira similar, Dutt et al.2121 Dutt T, Simcox D, Downey C, et al. Thromboprophylaxis in COVID-19: Anti-FXa - The Missing Factor? Am J Respir Crit Care Med. 2020;202(3):455-7. http://dx.doi.org/10.1164/rccm.202005-1654LE. PMid:32510975.
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notaram que 27% dos pacientes com infecção não severa pelo SARS-CoV-2 recebendo doses profiláticas de heparina apresentavam valores de atividade antifator Xa abaixo dos níveis indicadores de efetividade da profilaxia. Já nos pacientes mais graves, internados em ambiente de terapia intensiva, a porcentagem era de 95%.

CONCLUSÕES

As evidências atuais indicam que existe uma expressiva incidência de eventos trombóticos clinicamente relevantes associados à infecção pelo SARS-CoV-2. A compreensão dos processos fisiopatológicos que resultam em tais fenômenos trombóticos ainda é incompleta. Também, a relação de causa e efeito entre eventos trombóticos e a gravidade da infecção pelo SARS-CoV-2 ainda precisa ser mais bem compreendida. Não está claro se são os pacientes com maior resposta trombótica que apresentam os quadros clínicos mais severos ou se o processo é sequencialmente oposto, em que os casos clinicamente mais graves resultam em maior incidência de eventos trombóticos.

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Datas de Publicação

  • Publicação nesta coleção
    21 Set 2020
  • Data do Fascículo
    2020

Histórico

  • Recebido
    20 Jul 2020
  • Aceito
    22 Jul 2020
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