Indução assimétrica 1,5-Anti na adição de enolatos de boro de metilcetonas beta-oxigenadas a aldeídos

1,5-Asymmetric induction in the boron-mediated aldol reaction of beta-oxygenated methyl ketones

Resumo

High levels of substrate-based 1,5-stereoinduction are obtained in the boron-mediated aldol reactions of beta-oxygenated methyl ketones with achiral and chiral aldehydes. Remote induction from the boron enolates gives the 1,5-anti adducts, with the enolate pi-facial selectivity critically dependent upon the nature of the beta-alkoxy protecting group. This 1,5-anti aldol methodology has been strategically employed in the total synthesis of several natural products. At present, the origin of the high level of 1,5-anti induction obtained with the boron enolates is unclear, although a model based on a hydrogen bonding between the alkoxy oxygen and the formyl hydrogen has been recently proposed.

1,5-anti induction; boron enolates; aldol reactions

1,5-anti induction; boron enolates; aldol reactions

REVISÃO

Indução assimétrica 1,5-Anti na adição de enolatos de boro de metilcetonas b-oxigenadas a aldeídos^#

1,5-Asymmetric induction in the boron-mediated aldol reaction of b-oxygenated methyl ketones

Luiz C. Dias^I,*; Andrea M. Aguilar^II

^IInstituto de Química, Universidade Estadual de Campinas, CP 6154, 13084-971 Campinas - SP, Brasil

^IIUniversidade Federal de São Paulo, Campus Diadema, R. Prof. Artur Ridel, 275, 09972-270 Diadema - SP, Brasil

ABSTRACT

High levels of substrate-based 1,5-stereoinduction are obtained in the boron-mediated aldol reactions of b-oxygenated methyl ketones with achiral and chiral aldehydes. Remote induction from the boron enolates gives the 1,5-anti adducts, with the enolate p-facial selectivity critically dependent upon the nature of the b-alkoxy protecting group. This 1,5-anti aldol methodology has been strategically employed in the total synthesis of several natural products. At present, the origin of the high level of 1,5-anti induction obtained with the boron enolates is unclear, although a model based on a hydrogen bonding between the alkoxy oxygen and the formyl hydrogen has been recently proposed.

Keywords: 1,5-anti induction; boron enolates; aldol reactions.

INTRODUÇÃO

A reação aldólica é seguramente um dos métodos mais poderosos para a formação de ligações carbono-carbono^1-7. Esta reação representa uma ferramenta muito útil na construção de fragmentos com alta complexidade estrutural e com elevados níveis de seletividade, sendo bastante empregada na síntese assimétrica de produtos naturais com atividade farmacológica destacada^8,9. A incorporação de convergência na construção de policetídeos requer que fragmentos complexos sejam acoplados em algum ponto da rota sintética e, neste sentido, a reação aldólica representa um método extremamente útil.

Os fatores responsáveis pelo controle da estereosseletividade na reação aldólica envolvendo enolatos metálicos estão relacionados com a natureza do átomo do ácido de Lewis utilizado (B, Li, Zn, Ti, Mg etc); a geometria da dupla ligação do enolato preparado (Z ou E); a presença de centros estereogênicos no enolato, no aldeído, ou no ácido de Lewis; o volume e a natureza dos substituintes nos substratos e, as condições reacionais.

Em termos gerais, a estereoquímica relativa esperada para os produtos de reações aldólicas envolvendo enolatos de boro E e Z pré-formados é bastante previsível. A reação aldólica com enolatos de boro Z fornece o aduto de aldol syn, e com enolatos de boro E, o aduto de aldol anti, como está delineado no Esquema 1. Estas reações passam por estados de transição cíclico-quelados, do tipo cadeira, como proposto por Zimmerman-Traxler (Esquema 1)^4,10,11. Neste modelo observa-se que o controle da diastereosseletividade é dependente do volume do substituinte presente no aldeído, que preferencialmente ocupa uma posição pseudo-equatorial no estado de transição tipo cadeira, eliminando dessa maneira a interação 1,3-diaxial desfavorável entre o grupo R e o grupo X.

Os parâmetros estéricos influenciam fortemente na formação de estados de transição diastereoisoméricos e, conseqüentemente, na estereoquímica dos produtos obtidos (a geometria do enolato se transfere para o produto em um processo altamente diastereosseletivo). Os dialquilboril enolatos têm se mostrado excelentes na promoção de reações aldólicas altamente seletivas, devido à formação de um estado de transição mais compacto (as ligações O-B, B-L são mais curtas: M-O= 1,9-2,2 Å, B-O= 1,4-1,5 Å; e M-C= 2,0-2,2 Å, B-C= 1,5-1,6 Å; M=Li, MgL, ZnL, AlL₂), o que intensifica as interações mais severas no estado de transição¹².

Dessa maneira, a estereoquímica relativa para os adutos de aldol envolvendo enolatos de boro torna-se previsível através da escolha adequada da borana e da base utilizadas na preparação do enolato de boro. Este modelo aplica-se também nos casos em que tanto o enolato, como o aldeído, possuem centros estereogênicos. No enolato quiral, normalmente fatores estéreos, como tensão alílica (A_1,3), controlam a seletividade facial¹³.

A presença de um centro estereogênico na posição a-carbonila dos enolatos promove a formação de adutos de aldol estruturalmente mais complexos. Nestes casos, o enolato (Z)-a-substituído fornece o aduto de aldol syn, com uma relação 1,3-syn entre os grupos R_M e Me (Esquema 2). Já o enolato (E)-a-substituído fornece o aduto de aldol anti com uma relação 1,3-syn entre os grupos R_M e Me. Os estados de transição propostos são explicados através do uso do modelo de Zimmerman-Traxler e considerações de tensão alílica (A_1,3), como exibido no Esquema 2^13,14.

Nos aldeídos quirais com substituintes na posição a-carbonila, normalmente, o modelo de Felkin-Ahn é utilizado¹⁵. A reação aldólica entre enolatos-Z e aldeídos quirais a-substituídos fornece, predominantemente, adutos de aldol syn com adição anti-Felkin, como exibido no Esquema 3. Já a reação aldólica com enolatos-E e aldeídos quirais a-substituídos fornece adutos de aldol anti com adição Felkin. Estes resultados são explicados através das estruturas propostas para os estados de transição, utilizando a regra de Felkin-Anh e o modelo de Zimmerman-Traxler (Esquema 3). No caso de enolatos-Z, as interações entre os grupos R_M/Me e R_L/Me desfavorecem a aproximação Felkin. No caso de enolatos-E, a interação syn -pentano entre R_M/Me desfavorece a aproximação anti-Felkin⁴.

A situação é um pouco diferente, e de certa forma menos previsível, com enolatos cinéticos pré-formados a partir de metilcetonas^13,14. A reação aldólica entre enolatos pré-formados de metilcetonas quirais e aldeídos aquirais, geralmente, fornece os respectivos adutos de aldol com baixos a elevados graus de diastereosseletividade.

O uso de enolatos de boro derivados de a-metil e a-metil-b-alcóxi metilcetonas em reações aldólicas, geralmente, fornece baixos níveis de diastereosseletividade, quando comparado com as altas seletividades observadas com enolatos de boro derivados de etil cetonas. Normalmente, o uso de ligantes quirais no átomo de boro é necessário para se obter bons níveis de indução assimétrica na adição de enolatos de boro de a-metilcetonas a aldeídos aquirais^16,17.

OBJETIVOS

Nosso objetivo neste artigo de revisão é discutir a influência de um centro estereogênico na posição b-carbonila de enolatos de boro, originados a partir de metilcetonas, em reações aldólicas com aldeídos. Discutiremos apenas os casos que envolvem a utilização de enolatos de boro gerados a partir de b-alcóxi metilcetonas e de a-metil, b-alcóxi metilcetonas, que forneçam adutos de aldol com uma relação estereoquímica 1,5-anti. O esquema geral desta metodologia está exibido na Figura 1. Também será discutido o efeito do grupo protetor R' no oxigênio da posição b, e as melhores condições reacionais que levam ao aduto de aldol 1,5-anti. Nos exemplos selecionados, o enolato de boro cinético é gerado regiosseletivamente após tratamento da metilcetona com uma dialquilborana (geralmente diaquil borotriflatos ou diaquil cloroboranas), seguido da adição de uma amina terciária (Et₃N e DIPEA são as aminas terciárias mais empregadas). Os solventes normalmente utilizados são CH₂Cl₂, Et₂O ou pentano.

REAÇÕES ALDÓLICAS COM ESTEREOINDUÇÃO 1,5-ANTI

A primeira evidência de indução assimétrica remota 1,5-anti foi descrita em 1989 por Masamune e colaboradores, na síntese do fragmento AB [C1-C16] da briostatina 1 (Esquema 4)¹⁸. A adição do enolato de boro gerado a partir da metilcetona 1 ao aldeído 2 forneceu o aduto aldol 3. A diastereosseletividade da reação aldólica mostrou-se dependente do reagente de boro utilizado, como pode ser observado no Esquema 4. O uso do dietil borotriflato forneceu uma mistura de diastereoisômeros na proporção de 66:33 e, neste caso, a estereosseletividade é atribuída apenas ao enolato de boro quiral. No entanto, o uso do reagente quiral de boro 5 forneceu o aduto de aldol 3 em um nível de estereosseletividade maior, na proporção de 86:14. Já o reagente de boro enantiomérico 6 forneceu uma mistura de diastereoisômeros na proporção inversa (33:66). O controle da estereosseletividade da reação nestes casos foi feito pelo emprego da borana quiral com configuração adequada. A combinação da seletividade facial da metilcetona 1 com a borana 5 representa um caso "matched", ou par combinado^19-25.

A proporção dos diastereoisômeros foi feita com base na formação do cetal 4, e o autor sugere que é a mesma proporção obtida na reação aldólica. Não estão especificados os rendimentos para cada uma das boranas, apenas para 5. A estereoquímica relativa para o produto principal foi determinada através da preparação do cetal 4 (MeOH, PPTS, 84%), seguido da análise das constantes de acoplamento no espectro de RMN ¹H.

Em trabalhos independentes e praticamente concomitantes, os grupos de Paterson, em Cambridge, e de Evans, em Harvard, divulgaram resultados muito interessantes sobre a adição 1,5-anti de enolatos de boro de b-alcóxi-metilcetonas a aldeídos, observando elevados níveis de diastereosseletividade 1,5-anti.

Paterson e colaboradores prepararam o enolato de boro da metilcetona 7 (c-Hex₂BCl, Et₃N, Et₂O) com diferentes grupos protetores no oxigênio da posição b-carbonila²⁶. A reação aldólica do enolato de boro 7a (R = PMB) com isobutiraldeído forneceu o diastereoisômero 1,5-anti 8a com nível de diastereosseletividade de 97:3 em 79% de rendimento (Esquema 5). A mudança do grupo protetor R para TBS provocou diminuição e inversão da seletividade, pois se obteve uma mistura dos possíveis diastereoisômeros na proporção de 42:58. Os fatores que controlam o tipo de indução assimétrica observado neste exemplo ainda não estão bem estabelecidos, mas fica evidente que a seletividade facial-p do enolato depende da natureza do grupo protetor utilizado no centro b-oxigenado do enolato de boro.

A estereoquímica do aduto aldol 8a foi determinada através da preparação do benzilideno acetal 9. A estereoquímica 1,3-cis do anel do acetal 9 foi estabelecida através de experimentos de NOE.

A indução assimétrica-1,5 utilizando enolatos de boro de metilcetonas que possuem um substituinte b-alcóxi também foi estudada por Evans e colaboradores^27-29. Neste trabalho, os adutos de aldol 1,5-anti 13 e 15 foram obtidos com elevada estereosseletividade (Esquema 6, entradas 1 e 3). Concluiu-se que a natureza do grupo protetor ligado ao oxigênio b-carbonila é de grande importância na estereosseletividade da reação, uma vez que grupos protetores contendo silício neutralizam este tipo de controle (entrada 2-Esquema 6), como já havia sido observado por Paterson e colaboradores (Esquema 5)²⁶. Na reação aldólica da entrada 3 (Esquema 6) foi obtido um excelente nível de diastereosseletividade e, neste caso, o substituinte do oxigênio-b é um grupo protetor cíclico (benzilideno acetal). A diastereosseletividade obtida nestas reações foi racionalizada utilizando-se os efeitos eletrônicos do substituinte em b do enolato de boro, que são responsáveis pela seletividade facial do enolato, embora nenhum modelo de indução tenha sido proposto.

A estereoquímica relativa para o aduto de aldol 13 foi feita através da análise do 1,5-diol correspondente. Para o aduto de aldol 14, a estereoquímica foi atribuída através da comparação dos dados espectroscópicos do aduto de aldol 14 com o preparado por outras rotas sintéticas pelo grupo de pesquisa.

Utilizando-se enolatos, aldeídos e boranas quirais, temos três elementos que podem influenciar a estereosseletividade nas reações aldólicas. A combinação de dois destes elementos quirais como, por exemplo, enolato e aldeído quiral (ou enolato e borana quiral), é conhecida como um processo de dupla-estereodiferenciação e a explicação dos resultados obtidos é mais complexa que os casos em que existe apenas um elemento quiral. Nos casos "matched" (ou "par combinado") a estereosseletividade do processo pode ser atribuída à combinação da seletividade facial de dois componentes quirais. Nos casos "mismatched"(ou "par não combinado") as preferências faciais dos componentes não se combinam, obtendo-se adutos de aldol diastereoisoméricos^19-22.

Em seus trabalhos utilizando enolatos e aldeídos quirais estruturalmente mais complexos, Evans realizou estudos com o enolato de boro da metilcetona 16 e os aldeídos enantioméricos 17 e 18, obtendo os adutos de aldol 20 e 21, respectivamente, em altos rendimentos e seletividades (Esquema 7)^27,28. Com estes resultados foi possível demonstrar que o controle da indução assimétrica é influenciado pelo centro quiral b-alcóxi-substituído do enolato e não pelo centro quiral na posição b do aldeído, como pode ser observado comparando-se as entradas 1 e 2. Em ambos os casos obteve-se o aduto de aldol 1,5-anti como produto principal. A indução remota 1,5-anti promovida pelo centro b-alcóxi-substituído do enolato de boro foi também evidenciada utilizando-se o aldeído 19 (entrada 3 - Esquema 7), o que forneceu o aduto aldol 22 em excelente diasteresseletividade (ds 96:4).

Realizando a reação em temperaturas mais baixas (entrada 2 -Esquema 7), foi observado um aumento da estereosseletividade (ds 96:4 a –110 ºC), embora o rendimento químico tenha sido ligeiramente menor. O intermediário avançado 21 foi utilizado na síntese do produto natural marinho altoirtina C (espongistatina 2)^30-33.

A estereoquímica relativa do aduto de aldol 21 foi atribuída através da preparação de um espirocetal, seguido da análise das constantes de acoplamento e medidas de NOE. Para o aduto de aldol 22, a estereoquímica relativa foi atribuída através da preparação do benzilideno acetal correspondente.

A reação aldólica 1,5-anti também foi aplicada por Evans e colaboradores na síntese do macrolídeo antifúngico (+)-roxaticina³⁴. O acoplamento aldólico entre os fragmentos avançados 23 e 24, exibidos no Esquema 8, forneceu o aduto de aldol 25 em excelente diastereosseletividade (ds > 95:5). Aqui, o enolato de boro gerado a partir da metilcetona 23 (Bu₂BOTf, DIPEA, Et₂O) exerce efeito dominante na estereosseletividade da reação com o aldeído quiral 24.

Nos estudos realizados por Paterson visando a síntese convergente do fragmento C10-C29 da (+)-roxaticina, a reação aldólica com indução 1,5-anti também foi aplicada (Esquema 9)³⁵. Na entrada 1, a reação aldólica 1,5-anti entre o enolato de boro da metilcetona 26 e o aldeído 27 forneceu o aduto de aldol 28 em excelente estereosseletividade (ds 97:3). Através da combinação desta reação aldólica com uma redução in situ, utilizando-se LiBH₄, foi possível obter o diol correspondente em um nível elevado de estereosseletividade (ds 97:3). Transformações subseqüentes deste diol forneceram o aldeído 30. A estereoquímica do estereocentro formado em C25 no aduto de aldol 28 foi determinada através do método de Mosher e também através da análise de RMN-¹³C do acetonídeo correspondente.

A reação aldólica da entrada 2 (Esquema 9) entre o aldeído 30 e o enolato de boro da metilcetona 29, que é estruturalmente mais complexa que 26, forneceu o aduto de aldol 31 com uma estereosseletividade moderada (ds 87:13). A configuração de C25 no aduto de aldol 31 foi determinada através da preparação do acetal de PMP correspondente e subseqüente análise de NOE.

Com o objetivo de avaliar a seletividade facial do enolato de boro da metilcetona 29, foi realizada a reação aldólica deste enolato com o aldeído aquiral 32 (entrada 3 - Esquema 9). Esta reação forneceu o aduto de aldol 33 em estereosseletividade moderada (ds 84:16). Conseqüentemente, o nível moderado de estereosseletividade observado na entrada 2 é atribuído ao baixo efeito indutor 1,5-anti do centro oxigenado b-carbonila do enolato na formação do novo centro estereogênico. Com base nestes resultados, foi proposto que os níveis moderados de estereosseletividade observados nas entradas 2 e 3 podem ser conseqüência do grupo volumoso OTIPS em C13, que está presente no enolato de boro da metilcetona 29 e deve afetar a conformação da molécula, assim como diminuir a influência do efeito estereodirigente do grupo OPMB em C15 (Esquema 9).

As reações aldólicas com dupla e tripla estereodiferenciação foram descritas por Paterson e colaboradores nos estudos visando a síntese do macrolídeo espongistatina 1 (altoirtina A)^36-40. Na síntese da subunidade espiroacetal-AB, os autores exploraram combinações quirais diferentes entre b-alcóxi-aldeídos, b-alcóxi-metilcetonas e boranas aquirais e quirais (Esquema 10)^36,37.

A reação aldólica entre o aldeído b-alcóxi-substituído 34 e o enolato de boro da acetona, na presença da (-)-diisopinocanfeilcloroborana (entrada 1 - Esquema 10), forneceu o aduto de aldol 35 em excelente diastereosseletividade (ds 93:7) para o isômero 1,3-syn. Utilizando-se uma borana aquiral (c-Hex₂BCl) observou-se a mesma indução 1,3-syn, mas em menor seletividade (ds 75:25), o que evidencia que o centro b-carbonila do aldeído exerce um controle de indução apenas moderado a favor do isômero 1,3-syn, sendo o efeito dominante exercido pela borana quiral ((-)-Ipc₂BCl).

A seletividade facial da metilcetona 35 foi determinada através da reação aldólica com isobutiraldeído (entrada 2), o que forneceu o aduto de aldol 1,5-anti em excelente diastereosseletividade (ds 95:5) na presença de (-)-Ipc₂BCl, mas em baixa seletividade (ds 77:23) na presença de c-Hex₂BCl²⁶.

A combinação de 3 componentes quirais na reação aldólica subseqüente (entrada 3 - Esquema 10) forneceu o aduto de aldol 1,5-anti 37 em excelente diastereosseletividade (ds 97:3). Nesse caso, a indução 1,3-syn promovida pelo aldeído 34 e a indução 1,5-anti promovida pela metilcetona 35 e pela borana quiral (-)-Ipc₂BCl foram combinadas favorecendo a elevada diastereosseletividade observada. O uso de c-Hex₂BCl também forneceu o aduto 1,5-anti, mas em diastereosseletividade um pouco menor (ds 91:9). A configuração do estereocentro formado em C-9 foi feita através da proteção da hidroxila com TBS, formando um composto com simetria C₂. O aduto de aldol 37 contém a seqüência de carbonos C1-C13 da subunidade espiroacetal AB da espongistatina 1³⁶.

Na entrada 4 - Esquema 10 foram combinadas a preferência facial 1,3-syn do aldeído mais complexo 38, a preferência 1,5-anti da metilcetona 35 e a influência da borana quiral, o que forneceu o aduto de aldol 39 com indução 1,5-anti em excelente nível de estereosseletividade (ds 97:3). As transformações químicas seguintes do aduto de aldol 39 forneceram o espirocetal AB, que possui os carbonos C1-C15 da espongistatina 1³⁷.

Na síntese do fragmento que apresenta o espirocetal CD (C16-C28) da espongistatina 1, Paterson investigou a indução assimétrica 1,5-anti em enolatos de boro de metilcetonas que apresentam o oxigênio-b protegido com OPMB, OMe e OBn³⁸. Estas reações forneceram os adutos de aldol em excelentes níveis de diastereosseletividade, como ilustrado no Esquema 11. O exemplo da entrada 1 mostra a indução assimétrica 1,5-anti, em nível moderado (84:16) na reação aldólica entre o enolato de boro da metilcetona 7a (OPMB) e o aldeído 40. Nas reações aldólicas das entradas 2-3, temos exemplos de um processo "matched", com tripla indução assimétrica, utilizando enolatos de boro de metilcetonas com grupo protetor OMe. Nestes casos, as seletividades faciais dos 3 componentes quirais (cetona, aldeído e borana) foram combinadas resultando em elevados níveis de diastereosseletividade. Na entrada 4, a reação aldólica entre o enolato de boro da metilcetona 47 (OBn) e o aldeído aquiral 48 forneceu o aduto de aldol 49 em bom nível de estereosseletividade (91:9).

Vale destacar que a síntese total da espongistatina 1 foi concluída em 33 etapas por Paterson e colaboradores⁴⁰. A reação aldólica mediada por boro foi utilizada na seqüência sintética descrita em 10 acoplamentos. Destes acoplamentos, 3 reações utilizam enolatos de boro de metilcetonas com indução 1,5-anti, o que evidencia que esta reação aldólica é uma ferramenta poderosa na síntese estereocontrolada de policetídeos.

No nosso grupo de pesquisas, a investigação dos fatores que promovem a indução assimétrica em reações aldólicas iniciou-se utilizando enolatos de boro provenientes de a-metil-b-alcóxi metilcetonas. A investigação da influência estereodirigente dos centros a e b-carbonila do enolato foi realizada utilizando-se o enolato de boro da metilcetona 50 (Esquema 12)⁴¹. Nesse estudo, obteve-se um baixo nível de indução assimétrica 1,4-syn/1,5-syn, que pode ser explicado pelo controle da estereosseletividade promovido pelo centro oxigenado b-carbonila, o qual apresenta um grupo protetor de silício (OTBS) e, por isso, promove baixos níveis de indução^26-28.

A contribuição do centro estereogênico a-carbonila também mostrou-se reduzida na estereosseletividade da reação, o que permitiu concluir que os centros estereogênicos a e b-carbonila não exercem efeito dominante na estereosseletividade da reação⁴².

Esse resultado negativo foi solucionado através da troca do grupo protetor da metilcetona por um grupo protetor cíclico, baseando-se nos ótimos valores de estereosseletividade obtidos por Evans e colaboradores²⁷.

Dessa forma, a metilcetona 54 foi preparada e as reações aldólicas com o enolato gerado utilizando-se c-Hex₂BCl, forneceram excelentes níveis de seletividade 1,5-anti com diferentes aldeídos aquirais, como pode ser observado nos exemplos descritos no Esquema 13. A estereoquímica relativa 1,5-anti foi estabelecida através de cristalografia de Raios-X do aduto aldol 55 (R = Me)⁴¹.

Em nossos estudos, observamos que o dibutilboro e o dicicloexilboro enolato da metilcetona 54 forneceram os mesmos resultados com relação aos níveis de diastereosseletividade, embora os rendimentos tenham sido ligeiramente menores com o uso do dibutilboro enolato⁴¹. Estas observações estão de acordo com recente trabalho de Sinha e colaboradores, que mostraram a formação de subprodutos identificados como cis-tetraidropironas em reações aldólicas utilizando Bu₂BOTf, através de um processo do tipo S_N1, que envolve a abertura do anel de benzilideno acetal e reação aldólica intramolecular com o íon oxônio intermediário⁴³.

Panek e colaboradores publicaram um único exemplo da reação aldólica utilizando o enolato de boro da metilcetona 56 nos estudos visando a síntese do (+)-discodermolídeo (Esquema 14)^44,45. A reação do enolato de boro da metil-cetona 56 com o aldeído 57 forneceu o aduto de aldol 58 como um único diastereoisômero, como observado através de RMN-¹H.

Vale salientar que o dibutilboroenolato foi mais seletivo que o dicicloexilboro enolato (Esquema 14), pois no primeiro caso obteve-se um nível de diastereosseletividade maior. Utilizando-se diclorometano como solvente, obtiveram-se rendimentos maiores que com éter etílico e, ainda, o uso de temperaturas mais baixas (115 ºC) forneceu resultados similares⁴⁵. A estereoquímica do aduto de aldol preparado 58 foi determinada através da preparação de um acetal cíclico e subseqüente análise de NOE.

A comparação dos resultados obtidos por Panek com os resultados obtidos no nosso grupo permitiu concluir que a indução assimétrica 1,5-anti foi promovida pelo centro estereogênico b-carbonila e que o estereocentro na posição a-carbonila (Me) não desempenha papel fundamental na estereosseletividade do processo. Estes exemplos salientam o efeito estereodirigente predominante do centro em b, com a indução 1,5 predominando sobre a indução 1,4.

Paterson e colaboradores descreveram a utilização da reação aldólica 1,5-anti em uma das etapas chave da síntese total estereocontrolada do macrolídeo (+)-leucascandrolídeo A^46,47. Nesta reação aldólica, o enolato de boro foi gerado através do tratamento da metilcetona 56 com c-Hex₂BCl e Et₃N em Et₂O como solvente. A reação deste enolato com o (S)-a-metil aldeído 60 forneceu o aduto de aldol anti-Felkin 61 em excelente diastereosseletividade (94:06), controlada pelo centro b-alcóxi da metilcetona 59 (Esquema 15). É interessante notar que a metilcetona utilizada apresenta um grupo tetraidropiranil ligado ao oxigênio-b, em vez dos grupos protetores que são mais comumente empregados neste tipo de reação aldólica, como p-metóxi-benzil, benzilideno acetal, éter metílico, entre outros. O aduto de aldol 61 corresponde à subunidade C1-C15 do leucascandrolídeo A.

Neste trabalho também foi descrito que reações análogas com o mesmo enolato de boro 59 e aldeídos aquirais exibiram níveis comparáveis de estereoindução 1,5-anti, o que mostrou que a estereosseletividade deste processo é controlada pelo centro b-oxigenado do enolato da metilcetona 59 e não pelo centro a-metil do aldeído^26-28,35,48.

Um resultado similar foi obtido por Kozmim na reação aldólica entre o enolato de boro da metilcetona 62 e o aldeído aquiral 63 (Esquema 16)⁴⁹. Esta reação forneceu o aduto de aldol 64 em excelente nível de estereosseletividade (ds > 95:05), que também foi utilizado na síntese do fragmento C1-C15 do leucascandrolídeo A.

Evans e colaboradores descreveram a aplicação da reação aldólica 1,5-anti em um processo de dupla estereodiferenciação, que foi utilizado em uma das etapas chave da síntese total do macrolídeo forboxazol B⁵⁰. Nesta reação, a indução assimétrica promovida pelo centro b-alcóxi do enolato de boro da metilcetona 65 foi primeiro investigada utilizando-se o diidrocinamaldeído (Esquema 17 - entrada 1). O aduto de aldol 66 foi obtido como um único diastereoisômero e com a estereoquímica 1,5-anti desejada, estabelecida através de cristalografia de Raios-X. Na entrada 2, a reação aldólica foi realizada com os dois componentes quirais da síntese do macrolídeo, o enolato de boro da metilcetona 65 e o aldeído 67, o que forneceu o aduto de aldol 68 em excelente nível de diastereosseletividade (ds > 95:5). A estereoquímica 1,5-anti do aduto de aldol 68 foi determinada através da preparação de um intermediário com um anel tetraidropiranil e subseqüentes experimentos de NOE e ROESY deste intermediário. Na rota sintética descrita, Evans utilizou 5 reações aldólicas estereosseletivas mediadas por boro, lítio, antimônio e estanho.

Paterson e colaboradores descreveram os resultados obtidos nos acoplamentos de fragmentos estruturalmente complexos, visando a síntese total do pelorusídeo A (Esquema 18)⁵¹. Neste estudo foi aplicada a metodologia de reações aldólicas com estereoindução 1,5-anti para construção do esqueleto completo de carbonos deste policetídeo. A estereoindução promovida pelos enolatos de boro foi investigada utilizando o aldeído b-OPMB 70 como modelo. Na entrada 1, a reação aldólica entre a sub-unidade C12-C19 do pelorusídeo (69) e o aldeído 70 forneceu o aduto de aldol 71 com excelente nível de estereoindução 1,5-anti (ds > 95:5). No entanto, no estudo da estereoindução promovida pelo enolato de boro 72 (entrada 2), correspondente ao fragmento C1-C6 do pelorusídeo e isobutiraldeído, obteve-se o aduto de aldol 1,5-anti 73 em nível apenas moderado de seletividade (ds 75:25). Neste caso, a indução assimétrica remota promovida pelo estereocentro em g-OTBS na metilcetona 72 deve ser contrária à indução 1,5-anti promovida pelo estereocentro em b-OMe. A influência remota de estereocentros distantes já foi observada em outros trabalhos do grupo^35,52. Adicionalmente, o grupo protetor volumoso g-OTBS deve afetar a conformação estereodirigente do estereocentro b-OMe, diminuindo a diastereosseletividade da reação.

Leighton e colaboradores recentemente publicaram a primeira síntese total do dolabelídeo D⁵³. Em uma das etapas da rota sintética descrita foi aplicada a reação aldólica 1,5-anti entre o enolato de boro gerado a partir da metilcetona 74 com o aldeído 75 (Esquema 19). O aduto de aldol 76 foi obtido em excelente diastereosseletividade 1,5-anti (ds 91:9).

Em nosso grupo de pesquisa, investigamos as reações aldólicas com o enolato de boro gerado a partir da metilcetona 54 e aldeídos quirais(Esquema 20)^54,55. Estes substratos foram escolhidos pois são compostos representativos de fragmentos complexos, que podem ser acoplados em reações aldólicas derivadas de poliacetatos e polipropionatos. Aldeídos com grupos protetores OTBS, OBn e OPMB foram empregados com o objetivo de avaliar o efeito estéreo e eletrônico do grupo protetor. Estas reações forneceram os adutos de aldol correspondentes em excelentes níveis de estereosseletividade, como pode ser observado nos exemplos exibidos no Esquema 20.

A estereoquímica 1,5-anti dos adutos de aldol formados foi determinada através da preparação dos derivados cíclicos 80 e 83, seguido de análise das constantes de acoplamento obtidas nos espectros de RMN-¹H (Esquema 20)⁵⁴.

Nas reações aldólicas utilizando o enolato de boro 77 e aldeídos quirais mais complexos, como os aldeídos 84-88, ilustrados no Esquema 21, foi possível obter os adutos aldol 89-93 com excelentes níveis de estereosseletividade 1,5-anti⁵⁵.

Nos exemplos exibidos no Esquema 21, a determinação da estereoquímica relativa dos adutos de aldol 90-93 foi realizada através da análise das constantes de acoplamento para os hidrogênios a-carbonila, utilizando o método de Roush^56,57.

Uma aplicação da metodologia desenvolvida em nosso grupo foi feita na síntese do fragmento C(29)-C(39) da sangliferina A (Esquema 22)⁵⁸. Neste estudo, a reação aldólica entre o enolato de boro da metilcetona 94 e o aldeído 81 forneceu o aduto de aldol 95 em excelente diastereosseletividade (ds > 95:5). A estereoquímica relativa do aduto de aldol foi feita através da preparação do cetal cíclico 96 e análise das constantes de acoplamento no espectro de RMN-¹H.

ORIGEM DA SELETIVIDADE 1,5-ANTI

A seletividade diastereofacial de reações aldólicas entre enolatos de boro de metilcetonas e aldeídos é muitas vezes explicada baseando-se na competição entre duas estruturas possíveis para o estado de transição: o estado de transição do tipo cadeira ou do tipo bote^59-62. Estes estados de transição levam a diastereoisômeros, ou a uma mistura de ambos diastereoisômeros, quando a diferença de energia entre as duas estruturas propostas para o estado de transição é pequena.

A origem dos níveis elevados de estereosseletividade 1,5-anti nas reações aldólicas envolvendo enolatos de boro de metilcetonas está intimamente relacionada com a natureza dos efeitos eletrônicos exercidos pelo substituinte b-alcóxi. Normalmente, são observados bons níveis de estereosseletividade quando se utilizam grupos protetores benzílicos ou éteres, e baixa seletividade na presença de grupos protetores de silício.

Uma primeira proposta para explicar a seletividade 1,5-anti promovida por substituintes b-alcóxi foi feita por Hoberg em 2004, que sugeriu uma interação do tipo "p-stacking" entre o grupo protetor na posição b-carbonila do tipo benzílico e o enolato de boro no estado de transição cíclico⁶³. No entanto, esta proposta não explica os elevados níveis de estereosseletividade 1,5-anti observados quando se utilizam grupos protetores como b-metóxi e éteres cíclicos.

Recentemente, Goodman e colaboradores descreveram os estudos teóricos realizados para explicar a origem da indução assimétrica 1,5-anti em reações aldólicas de enolatos de boro de b-alcóxi-metilcetonas com aldeídos aquirais⁶⁴. Neste trabalho, investigou-se os efeitos de b-alcóxi-grupos do tipo OMe, OPMB, acetal de PMP e OTBS nos níveis de estereosseletividade das reações.

Os autores propõem a existência de uma ligação de hidrogênio interna entre o hidrogênio do aldeído e o oxigênio do b-substituinte, que estabiliza os estados de transição propostos (Figura 2). A magnitude dessa ligação de hidrogênio formil foi avaliada através da análise de NBO ("Natural Bond Order") das estruturas propostas para os estados de transição do tipo bote e cadeira. Nesta análise, o estado de transição do tipo bote é favorecido com relação à estrutura do tipo cadeira. A avaliação das estruturas propostas para os estados de transição do tipo bote, com centro estereogênico contendo oxigênio na posição b, resultou nas duas estruturas exibidas da Figura 2, que explicam a estereosseletividade 1,5-syn e 1,5-anti. Observa-se que a estrutura 1,5-syn é desfavorecida devido a uma interação estérea entre o grupo b-alquil e o ligante do boro.

Nestes modelos propostos para o estado de transição, a ligação de hidrogênio formil faz parte de um anel de 7 membros composto pelo enolato e a ligação C-C que é formada. Foram realizados cálculos teóricos para prever as diastereosseletividades de reações aldólicas com indução 1,5-anti, que foram descritas na literatura. Nestes cálculos foram utilizados os fatores de Boltzmann a -78 ºC entre as estruturas de estado de transição, e os resultados teóricos obtidos estão em plena concordância com os valores experimentais. Grupos metóxi, éter de PMB e acetal de PMP exibiram seletividade 1,5-anti devido à formação de uma ligação de hidrogênio interna nas estruturas do estado de transição. Na presença de éteres de silício, a estabilização promovida pela ligação de hidrogênio é muito menor, devido ao volume do grupo protetor e ao baixo caráter doador do oxigênio⁶⁵.

CONCLUSÕES

Neste trabalho, discutimos a reação aldólica entre enolatos de boro gerados a partir de metilcetonas em acoplamentos com aldeídos aquirais e quirais. A enolização das metilcetonas com n-Bu₂BOTf, c-Hex₂BCl ou boranas quirais na presença de aminas terciárias conduz à formação exclusiva do enolato de boro menos substituído, que participa de reações aldólicas conduzindo ao aduto com estereoquímica relativa 1,5-anti em elevados níveis de diastereosseletividade. Nestes enolatos de boro, o estereocentro b-alcóxi é responsável pela indução assimétrica 1,5-anti. Mesmo com o uso de a-metil-b-alcóxi metilcetonas, aparentemente o centro b-álcóxi exerce efeito dominante durante o curso estereoquímico nestas reações, mas novas investigações deverão ser realizadas com o objetivo de provar sua generalidade. Uma explicação para a origem do efeito de indução 1,5-anti ainda se faz necessária e certamente mais estudos devem ser realizados no sentido de corroborar as propostas existentes.

AGRADECIMENTOS

À FAPESP e ao CNPq pelo apoio financeiro concedido na forma de bolsas e para o financiamento a pesquisa.

Recebido em 15/12/06; aceito em 15/3/07; publicado na web em 25/10/07

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Esta revisão é dedicada à Profª. Helena M. C. Ferraz em reconhecimento a sua grande contribuição acadêmica e científica para a área de Química Orgânica no Brasil.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  21 Jan 2008
• Data do Fascículo
  2007

Histórico

• Aceito
  15 Mar 2007
• Recebido
  15 Dez 2006