Avanços recentes na química dos aminoaçúcares: ocorrência, biossíntese, síntese e aplicação

Recent advances in chemistry of amino sugars: occurrence, biosynthesis, synthesis and application

Resumo

Amino sugars are chemical compounds that have a sugar backbone, in which one of the hydroxyl groups is replaced by an amino group. Derivatives of amine-containing sugars, such as N-acetylglucosamine, are also considered amino sugars. The synthetic introduction of amino functionalities in a regio- and stereoselective manner ontosugar scaffolds represents a substantial challenge. Most of the modern methods for the preparation of 1-, 2- and 3-amino sugars are those starting from glycals, 2,3-unsaturated O-glycosides epoxy-sugars, keto-sugars among others. This review summarizes recente developments in the current state of knowledge concerning the occurrence, biosynthesis, synthesis and application of amino sugars.

Keywords:
carbohydrate; amino sugars; regioselectivity; diastereoselectivity

Keywords:
carbohydrate; amino sugars; regioselectivity; diastereoselectivity

CONSIDERAÇÕES GERAIS

Os carboidratos e seus derivados são biomoléculas potencialmente úteis nos campos da química e da biologia,¹ de modo que modificações estruturais nestes compostos podem ocorrer por substituição com nitrogênio, enxofre, fosfato ou cloro, e outros grupos.² Os aminoaçúcares que são sem dúvida os mais importante açúcares modificados existentes, são os constituintes fundamentais^3,4 de muitos compostos biologicamente ativos, como antibióticos^5,6 e biopolímeros.⁷ Aminoaçúcares são definidos como aldoses ou cetoses que têm seu grupo hidroxila substituído por grupo amino nos C2, C3 ou C4 do anel hexose ou pentose, exceto no carbono anomérico.^8,9 As propriedades físico-químicas dessas moléculas podem afetar fortemente suas atividades biológicas. Esses compostos são cruciais para o bem estar da maioria dos organismos, incluindo humanos, porque desempenham papéis essenciais na estrutura e função de oligossacarídeos, polissacarídeos e glicoproteínas biologicamente importantes.^10,11 A presença de um amino grupo em um resíduo de monossacarídeo permite a protonação e geração de um íon amônio; o grupo acetamido, embora muito menos básico que uma amina, transmite muita polaridade à molécula em questão. Sabe-se, por exemplo, que a estereoquímica relativa dos grupos funcionais em aminoaçúcar natural e não natural desempenha um papel importante no perfil de atividade das antraciclinas.¹²

Os aminoaçúcares podem ser obtidos através de síntese total ou por introdução nos açúcares de um grupo funcional amino. Alguns deles foram abordados na literatura no período compreendido entre 1963 e 2018.^13-20 Uma revisão mais recente, descreve a ocorrência, biossíntese e métodos de síntese de aminoaçúcares.⁸ Em 2018, Chen e Xie²⁰ relataram em um artigo de revisão a síntese e aplicações biológicas de O-amino acúcares e nucleosídeos. Outras publicações voltadas para síntese e aplicações biológicas de aminoaçúcares de aminoaçúcares e seus derivados, são descritos na literatura.^16,21-24 Os membros mais comuns dessa classe de compostos são 2-amino-2-desoxi-D-glicopiranose (D-glicosamina ou quitosamina 1), 2-acetamido-2-desoxi-D-glicopiranose (2) e 2-amino-2-desoxi-D-galactopiranose (3) (Figura 1).

Figura 1
Membros mais comuns de aminoaçúcares

Portanto, neste trabalho, resumimos o conhecimento atual sobre a química, ocorrência natural, biossíntese, síntese e aplicações de aminoaçúcares.

OCORRÊNCIA NATURAL DE AMINOAÇÚCARES

Aminoaçúcares são membros de uma classe de compostos de grande diversidade e abundância na natureza. O termo “açúcar aminado” refere-se a um derivado de hidrato de carbono em que um ou mais dos grupos hidroxila foram substituídos por um grupo amino. O grupo amino pode ser livre ou substituído. Nesta Seção, é apresentada uma visão geral da ocorrência natural de aminoaçúcares.

Por exemplo, a 2-amino-2-desoxi-D-glicose (D-glicosamina ou quitosamina 1)²⁴ é muito abundante na natureza, particularmente presente no polissacarídeo quitina, em que pode ser encontrada na forma de derivados N-Acetilados 2.^25-27 O composto 2-amino-2-desoxi-D-galactose 3 (D-galactosamina)²⁸ é bastante comum e é um monossacarídeo constituinte da dermatana e do sulfato de condroitina, polissacarídeos encontrados nos tecidos e cartilagem de mamíferos. Essas substâncias são nomeadas segundo o açúcar do qual são derivadas pelo uso do prefixo “aminodesoxi”. Além de grupo amino na posição 2 do carboidrato, encontra-se também a ocorrência de grupos amino nas posições 3, 4, 5 ou 6 (Figura 2). Açúcares do tipo 3-amino são encontrados frequentemente na natureza como constituintes de gentamicina 4²⁹ e do antibiótico antraciclina 5.³⁰ A micaminose, constituinte de antibióticos como a leucomicina, magnamicina, e outros membros do grupo espiromicina,³¹ é identificada como 3,6-didesoxi-3-dimetilamino-D-glicose 6. Os açúcares 4-amino-4,6-didesoxihexoses e seus derivados são constituintes de um grande número de antibióticos.³² O componente aminoaçúcar (perosamina) do antibiótico heptaênico perimicina é reconhecido através de evidência química como 4-amino-4,6-didesoxi-D-manose 7.^32,33 O composto prumicina, nomeado como 4-(D-alanilamino)-2-amino-2,4-didesoxi-L-arabinose 8, além da atividade antibiótica, tem atividade antimoral³⁴ e foi sintetizado a partir de glicina e L-serina.³⁵

Figura 2
Exemplos de aminoaçúcares de ocorrência de grupos amino nas posições 3, 4, 5 ou 6

Os ácidos nonulosamínicos (ácidos neuramínicos), por exemplo, são derivados de 5-amino-5-desoxinonose encontrado usualmente na forma combinada no mucolipídeos ou mucopolissacarídeos em animais. Um exemplo é o ácido 5-acetamido-3-5-didesoxi-D-glicero-D-galacto-2-nonulosônico (ácido N-acetilneuramínico) 9 (Figura 2), conhecido como ácido siálico e encontrado em polissacarídeos de muitos animais e bactérias.^36-42

O ácido 5-acetamido-3,5-didesoxi-D-glicero-D-galacto-2-nonulosônico foi sintetizado com 51% de rendimento a partir do ácido nonônico. Na literatura, há uma descrição detalhada sobre o espectro de RMN ¹H e de ¹³C do Neu5Ac em solução de óxido de deutério.⁴³ A conformação do anel piranosídico de Neu5Ac, é do tipo ¹C₄, e a configuração β é estabilizada no grupo hidroxila da posição anomérica. Para caracterização da estrutura do composto 9, foi realizada análise elementar, rotação específica, espectro de infravermelho e cristalografia de raios-X.⁴³ Outros aminoaçúcares derivados têm mostrado interessantes propriedades farmacológicas, como por exemplo o composto 2,6-diamino-2,6-didesoxi-L-idose 10 (neosamina B) que é um constituinte do antibiótico paromomicina e neomicina B⁴⁴ é um exemplo de aminoaçúcar com grupo amino na posição 6 (Figura 2).

Carboidratos nos quais um grupo amino substitui o –OH anomérico são chamados de glicosilaminas ou N-glicosídeos e podem ocorrer na forma de um anel de cinco ou seis membros e na configuração α- e β-anomérica (compostos 13 e 14). As aldoses sofrem reações de condensação com amônia, aminas primárias ou secundárias para fornecer glicosilaminas. Um exemplo desse tipo de reação é a condensação da aldose 11 com amônia e aminas primária (Esquema 1),⁴⁵ produz um aduto de imina instável 12, também chamado de base de Schiff, o qual é ciclizada para originaros α e β-anômeros 13 e 14. Uma análise mais recente dos mecanismos de reação da formação de glicosilamina identificou várias rotas para a formação de produtos.⁴⁶

Esquema 1
Proposta de síntese de glicosilaminas a partir da aldose 11 com amônia e aminas primárias

Outros aminoaçúcares de origem natural são frequentemente constituintes de diferentes produtos do metabolismo secundário, incluindo antibióticos. A micosamina está presente nos antibióticos antifúngicos, anfotericina B e nistatina.^47,48 A ribosamina é um componente da puromicina, a desosamina está presente na eritromicina, a daunosamina ocorre no anticâncer antraciclina daunomicina e diferentes açúcares aminados e seus derivados são encontrados nos antibióticos antibacterianos aminoglicosídeos. Em cada caso, a porção aminoaçúcar é importante para a atividade biológica desses antimicrobianos.⁴⁹

ROTAS BIOSSINTÉTICAS DE AMINOACÚCARES

Os aminoaçúcares podem ser obtidos através de rotas sintéticas e biossintéticas. Na rota biossintética, a conversão de um monossacarídeo – geralmente na forma de açucar fosfatado ou de nucleotídeo glicosilado – é catalisada por uma enzima aminotransferase PLP-dependente ou amidotransferase PLP-independente, de maneira estereoespecífica. Por outro lado, a sua síntese será possível através de precursores, tais como álcoois, aldeídos, ácidos carboxílicos, ésteres e lactonas ou aminoácidos ou pela introdução regio- e estereoespecífica de uma funcionalidade amino em açúcares apropriados, ou substrato derivado de açúcar por substituição nucleofílica ou adição. Inicialmente discutiremos as rotas biossintéticas para obtenção de aminoaçúcares derivados do metabolismo primário e secundário numa abordagens diferentes e mais completa do que foi descrito por Skabec e Milewska.⁸

Aminoaçúcares derivados do metabolismo primário

Uma rota biossintética para obtenção de aminoaçúcares no metabolismo primário envolve a transferência do grupo amino de um doador de aminoácido (geralmente L-glutamato ou L-glutamina) para a função ceto de um derivado de cetose na forma aberta ou para o átomo de carbono ceto gerado na reação anterior após oxidação de um C-OH da forma cíclica de um derivado da aldose. A transferência de grupo amino é catalisada pela enzima aminotransferase PLP-dependente ou amidotransferase PLP-independente, de maneira estereoespecífica. O substrato aceitador do grupo amino é geralmente um açúcar fosfatado ou um nucleotídeo glicosilado. A única reação desse tipo no metabolismo primário dá origem a α-D-glicosamina-6P (21) a partir de β-D-frutose-6P (15). Essa reação é catalisada por L-glutamina: β-D-frutose-6P amidotransferase (isomerização da hexose), cujo nome trivial é glicosamina-6P (GlcN-6-P) sintase. A enzima é amplamente distribuída na natureza e está presente em quase todos os organismos vivos. Segundo Adam,⁵⁰ no protozoário Giardia lamblia, o GlcN-6P é formado a partir de Fru-6-P e amônia sobre catálise com GlcN-6P desaminase, uma enzima catabólica em todos os outros organismos.

A GlcN-6-P sintase não requer nenhuma coenzima e catalisa reação complexa, irreversível, que envolve transferência do grupo amida de L-glutamina para β-D-Fru-6P e subsequente isomerização da cetose para o intermediário frutoseimina 19, Esquema 2.

Esquema 2
Rota biossintética para transferência de grupo amino e isomerização do açúcar fosfatado

De acordo com Milewski et al.,⁵¹ a GlcN-6-P formada na reação catalisada pela GlcN-6-P sintase é posteriormente convertida em UDP-GlcNAc, em uma série de três reações consecutivas, conhecida como a via Leloir. Por outro lado, a UDP-GlcNAc dá origem aos respectivos nucleotideos glicosilados, tais como ManNAc e GalNAc, formados na reação catalisada pela uridina difosfato-N-acetilglicosamina-2-epimerase e uridina difosfato-N-acetilglicosamina-4-epimerase, respectivamente.^52,53 O ManNAc é um precursor do ácido siálico (Neu5Ac), formado após condensação catalisada por aldolase de ManNAc e piruvato (Esquema 3).

Esquema 3
Rota biossintética de Neu5Ac após condensação catalisada por aldolase de ManNAc e piruvato

Uma abordagem mais comum para a síntese enzimática de Neu5Ac envolve a preparação química da N-acetilmanosamina modificada (ManNAc), derivados 23, e a sua conversão no correspondente derivado Neu5Ac utilizando a enzima Neu5Ac aldolase conforme representado no Esquema 4. Convém destacar que a enzima Neu5Ac aldolase catalisa a clivagem reversível do Neu5Ac em piruvato e ManNAc.⁵⁴

Esquema 4
Via biossintética de kanosamina em Bacillus subtilis

Por outro lado, a formação da ligação carbono-carbono entre o ManNAc e o piruvato depende não apenas da proximidade e orientação dos dois átomos de carbono ligados, mas também da transferência de um hidrogênio para o oxigênio da carbonila da aldose do ManNAc.

Aminoaçúcares derivados do metabolismo secundário

A biossíntese de aminoaçúcares no metabolismo secundários é realizada por rotas metabólicas específicas com estreita relação com as rotas biossintéticas no metabolismo primário. Essas rotas são interconectadas, ou seja, as rotas que sintetizam metabólitos primários fornecem moléculas que são utilizadas como precursoras nas principais rotas de síntese de metabólitos secundários.

Ao contrário da biossíntese de aminoacúcares no metabolismo primário, que deriva da aminação catalisada pela D-glicosamina-6P sintase de D-frutose-6P, a biossíntese de aminoacúcares no metabolismo secundário envolve a introdução da funcionalidade amino por uma enzima aminotransferase PLP-dependente. Essa enzima participa da biossíntese de 3-amino-3-desoxi-D-glicose (kanosamina).⁵⁵ De acordo com o Esquema 4, a glicose-6P 24 é convertida em três etapas para kanosamina pela ação da enzima NtdC, uma 3-desidrogenase de glicose-6P, uma enzima NtdA, um 3-oxo-glicose-6-P dependente de fosfato de piridoxal (PLP) e uma enzima denominada de NtdB, uma fosfatase kanosamina-6P fosfatase. A aminação de 3-oxo-D-glicose-6-fosfato nessa via é catalisada pela NtdA aminotransferase. Essa enzima foi isolada e sua estrutura foi determinada.⁵⁶

A kanosamina é produzida por Bacillus subtilis, Bacillus circulans e Bacillus pumilus exibe efeito inibidor do crescimento contra Staphylococcus aureus e Klebsiella pneumoniae.^57,58 O mecanismo de ação antimicrobiana envolve o transporte pela hexose permease, fosforilação a kanosamina-6-fosfato (K6P) e inibição GlcN-6-P sintase pela K6P.⁵⁸ Em 2011, Floss e colaboradores⁵⁹ descreveram que a kanosamina e a UDP-kanosamina são também os intermediários específicos na biossíntese do 3-amino-5-hidroxibenzoato, um precursor dos antibióticos mitomicina e ansamicina, incluindo a rifamicina B. Além de ser o precursor biossintético da via biossintética 3-amino-5-hidroxibenzoato, a kanosamina também é a fonte de nitrogênio para a via amino shiquimato.⁶⁰

A melhor rota biossintética para a produção de kanosamina envolve a fosforilação da glicose para a glicose 1-fosfato, seguida pela pirofosforilação em UDP-glicose. A UDP-glicose é então oxidada em UDP-3-oxo-D-glicose. A transaminação de UDP-3-oxo-D-glicose produz UDP-kanosamina, que é então hidrolisada para formar kanosamina.

A biossíntese de kanosamina em Streptomyces envolve a fosforilação de glicose em glicose-1-fosfato, seguida de pirofosforilação em UDP-glicose. O nucleotídeo glicosilado é posteriormente oxidado a UDP-3-oxo-D-glicose.⁶¹ A transaminação de UDP-3-oxo-D-glicose produz UDP-kanosamina, que é finalmente hidrolisada para produzir kanosamina.⁶²

Outros aminoacúcares provenientes do metabolismo secundário microbiano são componentes de muitos antibióticos. Por exemplo, a D-desosamina, também conhecida como 3-(dimetilamino)-3,4,6-trideoxi-D-glicosee presente no antibiótico eritromicina é formada a partir da glicose em uma via biossintética de seis etapas envolvendo aminação de TDP-3-oxo-6-desoxi-D-glicose por DesV aminotransferase⁶³ seguido de dimetilação catalisada por N,N-dimetiltransferase DesVI (Esquema 5).⁶⁴ A produção de dTDP-desosamina inicia com a ligação de α-D-glicose-1-fosfato ao dTMP catalisada por DesIII. O passo seguinte na remoção do grupo hidroxila do C6 do açúcar é a oxidação do grupo hidroxila do C4 para uma funcionalidade ceto através da ação da enzima DesIV. Em seguida, a enzima DesI promove a aminação no C4 do açúcar. Para que essa etapa aconteça é necessário primeiramente a conversão de PLP em PMP usando glutamato como fonte de nitrogênio, seguida pela aminação do C4 do acúcar, com o grupo amino na posição equatorial. Após a aminação por DesI, a enzima seguinte na via, DesII, remove o grupo amino da posiçao C-4 e oxida o grupo hidroxila de C-3 à cetona. Ainda de acordo com o Esquema 5, existe uma segunda enzima PLP-dependente na via, a DesV, que adiciona um grupo amino no C-3 e na posição equatorial.

Esquema 5
Via biossintética de seis etapas envolvendo aminação de TDP-3-oxo-6-desoxi-D-glicose por DesV aminotransferase

A estrutura de DesI foi comprovada através de difração de raios-X, cuja resolução foi realizada com o complexo dTDP-4-amino-4,6-didesoxiglicose.

AD-perosamina (4-amino-4,6-didesoxi-D-manose), aminoacúcar derivado do metabolismo secundário e presente em Vibrio cholerae, é biossintetizada como um derivado ligado ao GDP da GDP-4-ceto-6-desoxi-D-manose, em uma reação catalisada pela enzima perosamina-sintase.⁶⁵ Por outro lado, a aminação da GDP-3-ceto-6-desoxi-D-manose pela GDP-3-ceto-6-desoxi-D-manose 3-aminotransferase NysDII origina a GDP-micosamina (GDP-3-amino-3,6-dideoxi-D-manose), o qual é um precursor da porção D-micosamina, presente num antibiótico antifúngico denominado nistatina produzido por Streptomyces noursei.⁶⁶ Segundo Otten e colaboradores,⁶⁷ a TDP-daunosamina, um precursor da porção daunosamina no antibiótico anti-daunorrubicina, é derivada da 3,4-diceto-2-desoxi-D-ramnose, que é aminada em C3.

A estrutura e configuração absoluta da L-daunosamina foi determinada principalmente por sua similaridade espectral com a rodosamina e 2-desoxi-L-fucose, ambas com configuração de L-lyxo. Um passo fundamental na elucidação da estrutura foi a degradação oxidativa do derivado N-benzoila da L-daunosamina a partir do ácido L-aspártico.

Outros 3-amino-2,3,6-trideoxi-hexoses presentes em antraciclinas ou vancomicinas, incluindo L-ristosamina, L-acosamina e L-vancosamina, são formadas a partir das respectivas 3-ceto-2,6-didesoxi-hexoses de maneira similar.⁶⁸ Por outro lado, Guo et al.⁶⁹ relatam que a D-gulosamina (2-amino-2-desoxi-D-gulose) presente em aminoglicosídeos atípicos, é proveniente da epimerização e desacetilação da N-acetil-D-galactosamina. O UDP-N-metil-D-glicosamina-6-fosfato é identificado como um precursor para a biossíntese de N-metil-L-glicosamina, um componente da estreptomicina.⁷⁰ A Figura 3, a seguir, sumariza exemplos de alguns aminoaçúcares derivados do metabolismo secundário.

Figura 3
Exemplos de aminoaçúcares obtido a partir do metabolismo secundário

SÍNTESE DE AMINOAÇÚCARES

Alguns métodos relatados para síntese de aminoaçúcares envolvem as ligações dupla dos glicais 48, obtidos a partir do composto 47, e dos hexenopiranosídeos 49 (Esquema 6), que representam excelentes materiais de partida devido ao seu baixo custo e disponibilidade comercial.⁷¹ Sua obtenção se dá após abertura de derivados epoxi-açúcares por aminas,⁸ redução de derivados de oxima e azida,⁷² reação de adição a ligações duplas de glicais^73-75 e de glicosídeos 2,3-insaturados⁷⁶ e cicloadição à cetoaçúcares, dentre outros.⁷⁷

Esquema 6
Esquema geral para síntese de aminoaçúcares

Síntese de aminoaçúcares a partir de epóxi-açúcares

Em 1993, Roger e colaboradores⁷⁸ descreveram a síntese do 3-Amino-3,4-dideoxi-β-D-xilo-hexapiranosideode metila 59 com azida de sódio (Esquema 7). Nessa reação houve a formação de dois intermediários 57 e 58, os quais foram obtidos na proporção de 3:2. Esta mesma reação de síntese a partir do epóxido 56 também foi mencionado por Ferrier e Collins.⁷⁹

Esquema 7
Síntese do 3-Amino-3,4-dideoxi-β-D-xilo-hexapiranosideo de metila usando com azida de sódio

Okazaki e colaboradores⁸⁰ propuseram a síntese de dois intermediários contendo anéis de três membros, o epóxido 60, e em seguida o isômero syn-60 foi subsequentemente aberto usando azida de sódio (Esquema 8) para dar a mistura dos regioisômeros 61ab (74:28).

Esquema 8
Síntese de aminoaçúcares via epoxi-açúcares

Em 2009, Poulain e colaboradores⁸¹ relataram a reação de um difluoroceteno acetal sililado ao D-glical 62 para produzir o C-glicosídeo 2,3-insaturado 63, o qual foi submetido a uma reação de desproteção para fornecer 68 e uma reação de proteção para fornecer os α,β-anômeros 64 e 65. Segundo os autores, a partir das reações de desproteção/proteção, duas sequências de reações foram planejadas para obtenção de aminoacúcares: a) reação epoxidação da ligação dupla de 64, 65 e 68 e b) reação de abertura de anel dos epóxidos com nucleófilos de nitrogênio (TMSN3) para fornecer o composto 70 em rendimento de 52% (Esquema 9).⁸²

Esquema 9
Aminoaçúcares obtidos a partir de reação de epoxidação e abertura do anel com TMSN₃

Ainda conforme os autores, a oxidação de 64 e 65 com o (trifluorometil) dioxirano, gerado in situ a partir de trifluoroacetona e oxônio produziu os epóxidos 66 e 67 com completa diastereosseletividade, ou seja, com o átomo de oxigênio entrando trans em ralação ao substituinte anomérico. Destes, apenas o diastereoisômero 66 foi submetido à abertura de anel usando com trimetilsililazida em presença de um ácido de Lewis, para fornecer o 2-desoxi-2-azido-C-glicosídeo 70 como um único diastereoisômero. Outras rotas sintética para produzir aminoaçúcares via epoxi-açúcares são descritas na literatura.^83-86

Síntese de aminoaçúcares a partir de glicais e/ou de glicosídeos 2,3-insaturados

Os produtos de partidas utilizados nestas reações de síntese são 1,2-glicais ou glicosídeos 2,3-insaturados protegidos,^87-91 isso é, análogos de açúcar contendo uma ligação dupla. A adição de reagente(s) apropriado(s) a essa ligação deve resultar na formação de ligações C-NH2 e C-OH nos dois átomos de carbono vizinhos, ligados por uma dupla ligação (Esquema 10).

Esquema 10
Síntese de aminoacúcares a partir de 1,2-glicais ou glicosídeos 2,3-insaturados

Síntese de aminoaçúcares a partir de glicais

A síntese de aminoaçúcares foi realizada por Descotes e colaboradores,^92,93 através da adição de iodoazida (IN3) ao tri-O-acetil-D-glical 62 fornencendo a mistura de 71 e 72 no qual o α-anômero 71 foi predominante (configuração D-mano). Os compostos 71 e 72 quando tratados separadamente com trifenilfosfina na presença de álcool, produziram sais de 2-aminofofôsnio de 1,2-trans-glicosídeos em bom rendimento. A remoção do grupo fofôsnio, sem isolamento do intermediário 73, seguido pela acetilação do grupo amino produziu o aminoaçúcar 74 (Esquema 11).

Esquema 11
Síntese de aminoaçúcares a partir tri-O-acetil-D-glical e iodoazida

Dando continuidade, Lafont et al.⁹⁴ demonstraram que os derivados de 6-amino-1,6-anidro-6-desoxiaçúcar (série D-glico, D-galacto, D-mano), podem ser preparados pelo tratamento de 1,2-trans-2-desoxi-2-iodo-β-D-glicopiranosilazida 72, com trifenilfosfina. O ataque nucleofilico do nitrogênio em C-2 produz uma aziridina intermediaria instável, que é aberta pelo álcool na posição anomérica.

Síntese de aminoaçúcares a partir de glicosídeos 2,3-insaturados

Em 2006, Mendlik e colaboradores⁹⁵ descreveram um método de aziridinação fotoinduzida para a preparação da L-daunosamina e L-ristosamina. Na reação foi utilizado a L-treo-hex-2-enopiranosídeo 75 como material de partida para esta síntese (Esquema 12). O intermediário 76 sofreu uma irradiação com luz UV de 254 nm onde foi convertido em um derivado de aziridina 77. Para a abertura regiosseletiva do anel da aziridina 77, o mesmo foi submetido a uma reação de hidrogenação catalisada por Pd/C, seguido do tratamento com hidróxido de bário, originando o composto desejado 79 em rendimento de 87%.

Esquema 12
Aziridinação fotoinduzida para a preparação da L-daunosamina e L-ristosamina

Outro método usado para introdução da funcionalidade amino em glicosídeos 2,3-insaturados é a amina-hidroxilação catalisado por ósmio. O método consistiu em uma das etapas, sintetizar a oxazolidinona 84, como intermediário e em seguida a mesma é hidrolisada em uma solução aquosa de hidróxido de lítio para fornecer o composto 85 em rendimento de 96% e completa syn-diastereosseletividade. A síntese do metil-3-amino-3-desoxi-D-talopiranosídeo 85 é mostrada no Esquema 13.⁹⁶

Esquema 13
Síntese do metil-3-amino-3-desoxi-D-talopiranosídeo catalisada por ósmio

Por outro lado, segundo os autores, a reação foi bem sucedida com o produto de partida 82, derivado do tri-O-acetil-D-galactal. Não obtiveram sucesso quando utilizaram o substrato, obtido a partir do tri-O-acetil-D-glical. Segundo eles, o resultado foi negativo quando se utilizou o tri-O-acetil-D-glical, porque de acordo com a conformação meia cadeira mais estável ⁵H_O para o complexo intermediário 88 (Figura 4), observa-se um considerável impedimento estérico ao ataque das espécies de Os-imido com a parte aglicônica.

Figura 4
Conformação meia cadeira ⁵H_O para o complexo intermediário resultante da reação de amina-hidroxilação com tri-O-acetil-D-glical 62

Mirabella e colaboradores⁹⁶ também descreveram um protocolo de amina-hidroxilação dos derivados de hexenopiranosideo 87 protegidos (Esquema 14) – obtidos a partir de tri-O-acetil-D-glical 62, em cinco etapas e através de rearranjo Ferrier – e obtiveram o composto 88 em rendimento de 31%.

Esquema 14
Amino-hidroxilação do tri-O-acetil-D-glical 62 catalisada por ósmio

Ravindran e colaboradores⁹⁷ relataram a síntese de uma nova classe de desoxiaminoaçúcares através da adição diastereoseletiva de aminas ao carboidrato modificado vinil sulfona. Essa metodologia de síntese consistiu em submeter o metil 2,3-didesoxi-4,6-O-(fenilmetileno)-3-C-fenilsulfonil-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo 89 a uma reação de Michael com várias aminas, conforme Esquema 15.

Esquema 15
Síntese de uma nova classe de desoxiaminoaçúcares através da adição diastereoseletiva de aminas

Por outro lado, os mesmos autores propuseram uma rota sintética onde o composto metil 2,3-didesoxi-4,6-O-(fenilmetileno)-3-C-fenil-sufonil-β-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo 89 reagiu com várias aminas através de uma reação de Michael, Esquema 16. A rota de síntese de vários aminoaçúcares com configuração glico a partir de 89 constitui um novo método para introdução de amina N-monoalquiladas e N,N-dialquiladas ao carbono C-2 do anel piranosídico em configuração equatorial.

Esquema 16
Síntese do metil 2,3-didesoxi-4,6-O-(fenilmetileno)-3-C-fenilsufonil-β-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo 92a-c através de uma reação de Michael

Outra metodologia descrita na literatura^98,99 consistiu no uso do catalisador paládio. Nessa metodologia foram utilizados nucleófilos contendo nitrogênio para incorporar a função azido em C-4 e C-2 em 2,3-didesoxihex-2-enopiranosídeos para obtenção dos aminoaçúcares 94a-c, 96a-c e 97a-c (Esquema 17).

Esquema 17
Utilização de nucleófilos contendo nitrogênio para incorporar a função azido em C-4 e C-2 do 2,3-didesoxi hex-2-enopiranosídeos

Há mais de 30 anos, Hanna e Baer¹⁰⁰ propuseram a reação de aminação alilica, a qual consistia na síntese de aminoaçúcares insaturados a partir da transformação de anéis de piranoses insaturados na presença do catalisador paládio. Por outro lado, Brito e colaboradores¹⁰¹ utilizando o método descrito por Baer e Hanna desenvolveram a síntese de três novos 4-aminoaçúcares 2,3-insaturados 99-101 com rendimentos de 58-80% (Esquema 18) partindo de 4,6-di-O-acetil-2,3-didesoxi-α-D-eritro-hex-2-enopiranosídeo 98 e um catalisador de paládio zero. Posteriormente foi relatada a utilização de nucleófilos de nitrogênio envolvendo o uso de catalisadores de paládio e algumas fontes de amina.

Esquema 18
Síntese de 4-aminoaçúcares 2,3-insaturados utilizando metodologia de Baer e Hanna

A incorporação de grupos químicos que polariza a dupla ligação em O-glicosídeos 2,3-insaturados é possível através da Adição de Michael, que resulta em incorporação regiosseletiva do nucleófilo. Por exemplo, Mukherjee e Jayaraman¹⁰² observaram que o composto 102 sofre adições nucleofílicas de grupos aminos em C-2, através de adição de Michael para fornecer o composto 103 e 104 com excelentes rendimentos e alta seletividade dependendo do nucleófilo e do substituinte de enxofre (Esquema 19). Outros exemplos de adição de Michael a dupla ligação de O-glicosídeos 2,3-insaturados são descritos na literatura.¹⁰³

Esquema 19
Reação de Adição de Michael a dupla ligação de O-glicosídeos 2,3-insaturados

Em 2002, Liberek et al.¹⁰⁴ descreveram a síntese de 3-aminoaçúcares através da reação de adição de Michael a aldeídos insaturados derivados de tri-O-acetil-D-glical e tri-O-acetil-D-galactal, utilizando mercúrio (Hg²⁺) em dioxano, seguido da adição de azida de sódio e ácido acético levando a formação de 3-azido-2,3-dideoxiaçúcares na forma de diastereisômeros (Esquema 20). Os compostos obtidos foram submetidos à uma separação cromatográfica, uma vez que houve a formação da mistura de quatro diastereoisômeros, com o grupo azido preferencialmente na posição equatorial (eq / ax = 2,5:1). Após separados, os distereoisômeros 123 e 124 foram submetidos a uma reação de hidrogenação e acetilação resultando na porção acetilamino na posição C-3. Convém destacar que foi observada uma boa estereosseletividade na adição ao tri-O-acetil-D-glical e que a mesma foi perdida com a adição ao tri-O-acetil-D-galactal, isso provavelmente como consequência de impedimento estérico pelo grupo 4-acetoxi.^105,106

Esquema 20
Síntese de 3-azido-2,3-didesoxi açúcares a partir de D-glical via adição de Michael

Síntese de aminoaçúcares de cadeia ramificada a partir de cetoaçúcares

Açúcares de cadeias ramificadas^107,108 e contendo nitrogênio ocorrem frequentemente como componentes de substâncias farmacologicamente ativas, muitos antibióticos pertencem a essa classe de compostos.¹⁰⁹ Os cetoaçúcares α,β-insaturados são excelentes materiais de partida para a síntese de aminoaçúcares.¹¹⁰ Em 1982, Holder¹¹¹ fez uma revisão destas hexenopiranosiduloses.

O primeiro exemplo de funcionalização de piranosídeo de alquila com cromóforo ceto α,β- insaturado foi realizado por Fraser-Reid e colaboradores^112,113 na síntese de alquil 2,3-didesoxi-hex-2-enopiranideos-4-ulose. A síntese de alguns desses derivados 2,3-didesoxi-4-ulose produz compostos estáveis e cristalinos. Em 1973, a síntese de alguns alquil 3,4-didesoxi-hex-2-enopiranosidulose foi relatada.^114,115

Reações de cicloadição

Algumas reações de cicloadição a cetoaçúcares foram propostas por Fraser-Reid e colaboradores.^112,113 Os autores obtiveram aminoaçúcares através de uma reação 1,3 dipolar de diazometano ao etil 6-O-acetil-2,3-dideosoxi-α-D-glicero-hex-2-enopiranosídeo-4-ulose 110 para formar o composto 111 (Esquema 21). A hidrogenação de 111 forneceu diamonoaçúcar ramificado 112, cuja configuração foi estabelecida pelo espectro de RMN ¹H.¹¹⁶

Esquema 21
Diamonoaçúcar de cadeia ramificada obtido a partir da cicloadição de cetoaçúcares

Outra metodologia de síntese de aminoaçúcar a partir de enonas foi realizada por Apostolopoulos e colaboradores,¹¹⁷ pela adição de aminoácidos ao 5-C-substituído 2,3-didesoxi-hex-2-enopiranosid4-ulose 113, seguido de uma reação de redução para fornecer os compostos 114 (68%) e 115 (9%) com boas estereoseletividades (Esquema 22).

Esquema 22
Aminoacúcares provenientes da adição de aminoácidos ao 5-C-substituído 2,3-didesoxi-hex-2-enopiranosid-4-ulose 113

Em 2003, Freitas Filho e colaboradores¹¹⁸ descreveram a reação de cicloadição 1,3-dipolar de nitrona a hexenulose, que consistiu em reagir as enonas 116a-c, com N-fenilnitrona 117 resultando na formação dos compostos 118a-c em rendimentos variando de 52-76% (Esquema 23).

Esquema 23
Cicloadição 1,3-dipolar de N-fenilnitrona ao O-glicosídeo 2,3-insaturados 116a-c

Convém destacar que os autores do trabalho propuseram um mecanismo que consistiu na adição de óxido de metilidenoanilina 117 a dupla ligação C2-C3 de 116a-c em face oposta a aglicona dando uma isoxazolidina, via estado de transição 119, conforme Esquema 24.

Esquema 24
Mecanismo adição de N-fenilnitrona a O-glicosídeo 2,3-insaturados 116a-c

Outros exemplos de reação 1,3-dipolar para a síntese de aminoaçúcares foi relatado por Dahl e colaboradores (Esquema 25).^119,120 Nessa síntese o galactal 120 reagiu com azidas benzílicas em trietilortoformato como solvente para fornecer o intermediário triazolina 121, o qual por irradiação forneceu a N-benzil aziridina 122. Segundo os autores, o tratamento adicional da reação com uma base forte proporcionou formação de um derivado de aminoglicosídeo. Tal cicloadição dipolar pode ser usada para obter 2-amino-2-desoxiglicosídeo 123.

Esquema 25
Síntese de aminoaçúcares através da reação 1,3-dipolar a tri-O-acetil-D-galactal

A literatura também cita a síntese de precursores de aminoaçúcares através da adição 1,3-dipolar de diazometano a dupla ligação de hexenulose¹²¹ e cicloadição 1,3-dipolar de fenilazida a diferentes hexenuloses.¹²²

Síntese de aminoaçúcares a partir de outras rotas sintéticas

Ji e colaboradores¹²³ relataram a síntese de diversos aminoacúcares derivados a partir de cetoaçúcares proveniente da D-xilose através de uma série de reações, por exemplos a reação de Henry, reações de hidrogenação e reações de adição nucleofílica ou reações de substituição. Segundo os autores em presença de KF, a adição de nitrometano ao grupo carbonila de 5-O-benzoil-1,2-O-isopropilideno-D-eritro-cetofurano-3-ulose 124 ocorreu estereosseletivamente para fornecer apenas o isômero 125 com configuração ribo e rendimento de 95% (Esquema 26). A presença de um grupo nitro na estrutura foi confirmada por análise de infravermelho e a configuração absoluta de todos os átomos de carbono assimétricos foi determinada pela análise de difração de raios-X. A estereoseletividade provavelmente resultou no impedimento estérico do grupo 1,2-O-isopropilideno. A etapa seguinte consistiu na hidrogenação catalítica de 125 sob condições neutras, que levou a uma mistura dos compostos 126a e 126b, os quais foram isolados por cromatografia em coluna um sistema de MeOH-CHCl3 1:15 para fornecer o composto desejado 126a em 75% de rendimento e o composto 126b, com 10% de rendimento. A estrutura de 126a foi confirmada pelos espectros ¹H, ¹³C, RMN 2D, HRMS e por cristalografia de raios-X.

Esquema 26
Síntese de aminoacúcares derivados a partir de cetoaçúcares proveniente da D-xilose

Recentemente, Zhu et al.¹²⁴ relataram a síntese assimétrica catalítica de oito possíveis 2,3,4,6-tetradesoxi-4-amino-hexopiranosídeos, dentre eles os compostos 129, 132, 135 e 138 (Esquema 27), e também a síntese das gliconas dos produtos naturais grecociclina A e B, espinosina A e ossamicina. Entretanto, segundo os autores, a diastereosseletividade para um dos três centros estereogênicos foi baixa e não controlada por catalisadores.

Esquema 27
Síntese assimétrica catalítica de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-amino-hexopiranosídeos

Convém destacar que uma das etapas de síntese de 2,3,4,6-tetradesoxi-4-amino-hexopiranosídeos foi a partir do lactol opticamente puro (98% ee), o qual foi preparado em duas etapas via redução catalítica assimétrica do 2-acetilfurano mediada por [Cp*RhC]2/(R,R)-Ts-DPEN 139 (Figura 5) seguido por um rearranjo de Achmatowicz.¹²⁵

Figura 5
Catalisador assimétrico (R,R)-Ts-DPEN utilizado na redução do 2-acetilfurano

Em 2015, Ding e colaboradores¹²⁶ descrevem a síntese estereosseletiva do pseudo-aminoaçúcar (+)-valienamina 144 a partir do ácido (-)-chiquímico 140 com rendimento global de 38,3% através de 13 etapas reacionais (Esquema 28). Entre essas etapas reacionais, destaque é dado à azidação através de uma substituição nucleofílica do tipo S_N2 do grupo Oms do C-5 com azida de sódio e cloridrato de trietilamina, proporcionando o composto 142 com rendimento de 90%. A configuração (R) de C-5 foi invertida para a configuração (S) através de uma inversão do tipo Walden. Após algumas etapas reacionais, foi promovida a hidrogenação altamente seletiva do grupo azido (N₃), transformando-o no grupo amina, utilizando o catalisador de Lindlar e convertendo na (+)-valienamina 144 com rendimento de 91%.

Esquema 28
Síntese estereosseletiva do pseudo-aminoaçúcar (+)-valienamina

Em 2015, Corsi et al.¹²⁷ descreveram a síntese de derivados de aminoaçucar via intermediário de N-benzilamina, através da substituição do grupo tosilato por azida Nessa síntese os autores utilizaram solventes apróticos polares como N,N-dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO) e obtiveram o composto 146 em rendimento de 89% (Esquema 29).

Esquema 29
Síntese de derivados de aminoaçúcares via intermediário de N-benzilamina

Outras estratégias sintéticas que têm sido empregadas na síntese de aminoaçúcares, incluindo reação de substituição em vários átomos de carbono do anel piranosídico ou furanosídico, são bem descritas em revisão publicada no ano de 2016 e em artigos nela citada.⁸

APLICAÇÕES DE AMINOACÚCARES

Na Medicina

Assim como os açúcares de cadeia ramificada e cetoaçúcares, os aminoaçúcares tem aplicações farmacológicas, pois alguns possuem atividade antitumoral como a clorozoticina 147.¹²⁸ Já a holocosamina 148 (Figura 6) apresenta atividades antifúgica¹²⁹ e cardiotônica.¹³⁰ Todavia, a guanidioneomicina 149 possui atividade anti-HIV. Futagami e colaboradores¹³¹ demostraram em seu trabalho a síntese total da ravidomicina 150, um aminoaçúcar antibiótico com atividade antitumoral.

Figura 6
Exemplos de aminoaçúcares com aplicações farmacológicas

A Figura 7 apresenta outros exemplos de compostos que contém aminoaçúcares nas estruturas, tais como, medermicina 151¹³² e vancomicina 152.^133-136 O antibiótico medermicina tem aplicação na síntese de biomoléculas e na agregação plaquetária. A vancomicina, um antibiótico glicopeptídeo contendo o açúcar L-vancosamina como unidade de aminoaçúcar, tem aplicação no tratamento de infecções por bactérias gram-positivas resistentes a meticilina. Os aminoaçúcares são ainda utilizados também na síntese de oligossacarídeos.¹³⁷

Figura 7
Fármacos da classe de antibióticos contendo aminoaçúcares em suas estruturas

A necessidade da descoberta de novos antibióticos é cada vez mais intensa, dado que, conforme descrito na literatura, as bactérias adquirem resistências aos mesmos. Na literatura podem ser encontrados relatos de vários compostos e seus análogos, que contém aminoaçúcares, tais como tobamicina, acarbose e salbostatina.^138-141 Dentre a classe de antibióticos dos aminoglicosídeos, os 4-aminoaçúcares vem sendo bastante estudados, tais como as piramicinas,^141,142 as aprimicinas¹⁴³ e apicamicina.¹⁴⁴

Convém destacar que outras aplicações de aminoaçúcares na medicina são como inibidores de glicosidases, como exemplos podemos citar a acarbose e salbostatina.¹⁴⁵

Os exemplos de aminoaçúcares descrito nos parágrafos anteriores, com potentes atividades farmacológicas, são relativamente poucos em comparação com os existentes e que mereciam ser citados neste trabalho.

Na agricultura

Os aminoaçúcares são utilizados como biomarcadores na agricultura, pois esses compostos fazem parte da parede celular de bactérias, fungos e actinomicetos.^146-148 As paredes celulares bacterianas contêm um peptidoglicano, construído a partir dos derivados da D-glicose, N-acetilglicosamina e ácido N-acetilmurâmico. A estrutura do peptidoglicano está presente apenas em células procariotas e nunca foi encontrada em células eucarióticas. Como biomarcadores, eles são usados para rastrear resíduos bacterianos, fúngicos e actinomicetos que contribuem para formação da matéria orgânica do solo diante da presença dos aminoaçúcares glicosamina, galactosamina e N-acetilmurâmico 153 (Figura 8). As relações glicosamina/ácido murâmico (Glic/Mur.) e glicosamina/galactosamina (Glic/Gal) podem servir como indicadores da contribuição relativa fúngica e bacteriana para a MOS.

Figura 8
Aminoaçúcar utilizado como biomarcador na agricultura

Em bactérias gram-positivas, 90% da parede celular consistem em peptidoglicano, enquanto em bactérias gram-negativas, esse número varia de 5-20%.¹⁴⁹ Acredita-se que os fungos contenham apenas glicosamina e galactosamina.¹⁵⁰ Além disso, os exoesqueletos de invertebrados contêm quitina, um polímero de N-acetilglicosamina.¹⁵¹ Sabe-se que a glicosamina foi encontrada no revestimento intestinal de minhocas, nas cascas dos ovos dos nematoides, nos polissacarídeos dos moluscos e na gelatina do caracol.¹⁵² No entanto, as concentrações de aminoaçúcares e ácido murâmico são aplicadas rotineiramente para indicar contribuições microbianas à matéria orgânica do solo (MOS).^153-155

Glaser e colaboradores¹⁵⁶ investigaram o padrão, quantidade e dinâmica de três aminoaçúcares (glicosamina, manosamina e galactosamina) e ácido murâmico na biomassa microbiana total de bactérias, fungos e actinomicetos seletivamente cultivados de cinco solos diferentes, com e sem glicose.

Na indústria de polímeros e têxteis

A incorporação de unidades derivadas de açúcar em polímeros tradicionais de crescimento em etapas, tais como poliamidas e poliésteres, é potencialmente um método de interesse para preparar novos materiais biodegradáveis e biocompatíveis para aplicação em produtos biomédicos e outros setores de maior consumo, como embalagens de alimentos.^157,158 As principais razões para esse interesse são a grande abundância de açúcares naturais, sua diversidade estrutural, suas múltiplas funcionalidades e a sua natureza hidrofílica dos materiais resultantes, resultando em maior degradabilidade hidrolítica.¹⁵⁹ Além disso, seu impacto ambiental é menor que o dos polímeros clássicos.¹⁶⁰ Entretanto, embora os polímeros tenham sido sintetizados usando monômeros derivados de açúcar com grupos hidroxila livres,^161-163 a maioria das sínteses de polímeros lineares de alto peso molecular envolve derivados que possuem grupos hidroxila adequadamente protegidos.¹⁶⁴

Logo, vários monômeros de aminoaçúcares (154-159) têm sido amplamente utilizados para preparar poliamidas, poliuretanos e poliureias (Figura 9).¹⁶⁵

Figura 9
Monômeros de aminoaçúcares usados na preparação de poliamidas, poliuretanos e poliureias

Devido às boas propriedades térmicas e mecânicas, as poliamidas do tipo Nylo constituem um dos grupos mais importantes de polímeros de condensação e são amplamente utilizadas na indústria para moldagem por injeção e aplicações de filme ou fibra. Assim, a preparação de poliamidas do tipo Nylon mais hidrofílicas e degradáveis a partir de monômeros a base de açúcar representa um grande desafio. As primeiras sínteses de poliamidas à base de açúcar produziram apenas fibras frágeis e de baixo peso molecular. Os monômeros de açúcar necessários para a síntese de poliamidas são diaminossacarídeos, ácidos aldáricos ou ácidos aminoaldônicos. A introdução de grupo amino é geralmente realizada através de um éster sulfonato, a partir de um deslocamento do tipo S_N2 por azida, seguido de uma reação de hidrogenação.¹⁶⁶

Koning et al.¹⁶⁷ descreveram homo- e copoliamidas totalmente de base biológica a partir de ácido sebácico, 2,5-diamino-2,5-didesoxi-1,4,3,6-dianidroiditol (diaminoisoidida, 156) e 1,4-diaminobutano. Poliamidas de baixo peso molecular foram obtidas por poli-condensação dos sais à base desses monômeros ou por poli-condensação interfacial. Poliamidas de maior peso molecular foram obtidas por polimerização em estado sólido (SSP) dos pré-polímeros. As técnicas de FT-IR e raios-X foram utilizados para a investigação da estrutura cristalina dos polímeros após o SSP. Conformação local e co-cristalização dessas poliamidas à base de diaminoisoidídeos foram estudadas por FT-IR, RMN de estado sólido e WAXD.¹⁶⁸

Os poliuretanos têm sido extensivamente estudados nas últimas décadas, e têm sido objetos de inúmeras patentes, documentos e livros. Eles são usados principalmente como materiais de mercadoria e em aplicações industriais. No entanto, como alguns deles são biodegradáveis e biocompatíveis, e seu uso em aplicações médicas está sendo amplamente investigado devido à baixa toxicidade, biodegradabilidade potencial, biocompatibilidade e estruturas versáteis, que os tornam adequados como parte de sistemas de administração de medicamentos, como curativos dermatológicos, como materiais hemocompatíveis para cateteres e como filtros em instrumentação e dispositivos biomédicos.

Gómez e Varela¹⁶⁹ descreveram a síntese de um [AB]-poliuretano estereorregular 162 a partir do 1-desoxi-1-isocianato-2,3:4,5-di-O-isopropilideno-D-galactitol 160. Segundo os autores a hidrólise dos grupos isopropilideno de 161 forneceu o polihidroxi [n]-poliuretano 162 (Esquema 30); no entanto, os estudos de degradação hidrolítica não foram realizados.

Esquema 30
Síntese de um [AB]-poliuretano estereorregular a partir de 1-desoxi-1-isocianato-2,3:4,5-di-O-isopropilideno-D-galactitol

Embora, segundo Lu et al.,¹⁷⁰ algumas poli (uretano-ureia) degradáveis baseadas em recursos renováveis – como a L-cistina – tenham despertado certo interesse, porque poderiam potencialmente ser aplicadas como biomateriais temporários, as poliureias à base de açúcar atraíram menos atenção até hoje. Thiem et al.¹⁷¹ descreveram a preparação de poliureias à base de açúcar: inicialmente, o diamino dihidrocloreto (165-167) foi reagido com fosgênio em tolueno (Esquema 31) para fornecer os diisocianatos (166-170) em bons rendimentos. Em seguida, através de uma reação de poliadição, os polímeros 169-171 são obtidos em bons rendimentos.

Esquema 31
Síntese poliureia a partir dos monômeros 169-171

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O crescente interesse na síntese, biossíntese, ocorrência natural e aplicações de aminoaçúcares tem estimulados diversos pesquisadores na área da química dos carboidratos a respeito do papel de alguns destes compostos de interesse biológico devido à ocorrência em muitas substâncias biologicamente ativas, especialmente os antibióticos, tais como gentamicina, neomicina, estreptomicina, kanamicina, dentre outros. Por outro lado, quando uma molécula de aminoaçúcar está presente na estrutura de um antibiótico, esse supera seu espectro de atividade, melhorando sua atividade e os perfis físico-químico e farmacocinético.

Os aminoaçúcares podem ser obtidos através de duas rotas biossintéticos. Nessas rotas os aminoaçúcares são derivados do metabolismo primário e metabolismo secundário, que consiste na conversão de um monossacarídeo – geralmente na forma de açúcar fosfatado ou de nucleotídeo glicosilado – catalisada por uma enzima aminotransferase específica ou uma amidotransferase. Ao contrário da biossíntese de aminoacúcares no metabolismo primário, que deriva da aminação catalisada pela D-glucosamina-6P sintase de D-frutose-6P, a biossíntese de aminoacúcares no metabolismo secundário envolve a introdução da funcionalidade amino por uma enzima aminotransferase PLP-dependente. Os aminoacúcares derivados de metabólitos secundários são cruciais para as atividades biológicas ideais dos compostos de origem.

Algumas das estratégias sintéticas para obtenção de aminoaçúcares envolvem reações de substituição em vários átomos de carbono do anel piranosídico ou furanosídico através da: a) clivagem de derivados epoxi-açúcares por aminas; b) redução de derivados de oxima e azida; c) adição a ligações duplas de glicais e de glicosídeos 2,3-insaturados e d) cicloadição à cetoaçúcares, dentre outras. Algumas dessas estratégias não fornecem acesso a aminoaçúcares com regio- e estereoseletividade completas, uma vez que, em muitos casos, são necessárias separações difíceis das misturas formadas e, em consequência, os rendimentos finais são baixos.

As primeiras estratégias de síntese de aminoaçúcares foram baseadas em monossacarídeos facilmente disponíveis como precursores, tendo a configuração nos estereocentros do açúcar bem definidas. A maioria dos métodos modernos de síntese de aminoaçúcares que consiste em incorporar um grupo amino ligado ao carbono 2, 3, 4 e 6 envolve glicais ou galactal como produto de partida, que são substratos relativamente baratos e comercialmente disponíveis. A presença de centros estereogênicos no esqueleto do D-glical ou do D-galactal pode ser explorada para introduzir novas funcionalidades de maneira estereosseletiva.

Esta revisão aborda as principais reações de sínteses e transformações enzimáticas na síntese de aminoacúcares, bem como a sua reatividade química, com foco particular nos desenvolvimentos ocorridos nos últimos anos. Por fim, estamos convencidos de que os resultados aqui descritos poderão ser úteis para pesquisadores que desejam utilizar a química dos carboidratos, mais especificamente a química dos aminoaçúcares e suas aplicações biológicas como objeto de estudo.

AGRADECIMENTOS

Os autores agradecem à Capes e à FACEPE pelo apoio recebido.

REFERÊNCIAS

• ¹
  Teranishi, K.; Carbohydr. Res 2002, 337, 613.
• ²
  Liu, F. W.; Zhang, Y. B.; Liu, H. M.; Song, X. P.; Carbohydr. Res 2005, 340, 489.
• ³
  Taylor, C. M.; Tetrahedron 1998, 54, 11317.
• ⁴
  Tu, D.; Blaha, G.; Moore, P. B.;. Steitz, T. A.; Cell 2005, 121, 257.
• ⁵
  Mankin,A. S.; Curr. Opin. Microbiol. 2008, 11, 414.
• ⁶
  Zhang, Z.; Fukuzaki, T.; Myer, A. G.; Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 523.
• ⁷
  Zhu, R.; Lin, Y.-S.; Lipp, J. S.; Meador, T. B.; Hinrichs, K.-U.; Biogeosciences 2014, 11, 4869.
• ⁸
  Skarbek, K.; Milewska, M. J.; Carbohydr. Res 2016, 434, 44.
• ⁹
  Fischer, E.; Leuchs, H.; J. Chem Pub Soc. Eur 1902, 35, 3787.
• ¹⁰
  El Ashry, E. S. H.; Aly, M. R. E. P.; Pure Appl. Chem. 2007, 79, 2229.
• ¹¹
  Arsequell, G.; Valencia, G.; Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3045.
• ¹²
  De Freitas Filho, J. R.; Srivastava, R. M.; Carbohydr. Res 2003, 338, 673.
• ¹³
  Salton, M. R. J.; Annu. Rev. Biochem 1965, 34, 143.
• ¹⁴
  Ashwell, G.; Annu. Rev. Biochem 1964, 33, 101.
• ¹⁵
  Dutcher, J. D.; Adv. Carbohydr. Chem. 1963, 18, 259.
• ¹⁶
  Pfrengle, F.; Reissig, H-U.; Chem. Soc. Rev 2010, 39, 549.
• ¹⁷
  Kirschning, A.; Jesberger, M.; Schoning, K.; Synthesis 2001, 4, 507.
• ¹⁸
  Xie, J; Carbohydrate Res. 2003, 338, 399.
• ¹⁹
  Levites-Agababa, E.; Menhaji, E.; Perlson, L. N.; Rojas, C. M.; Org. Lett. 2002, 4, 863.
• ²⁰
  Chen, N.; Xie, J.; Molecules 2018, 23, 641.
• ²¹
  Davidson, M. H.; McDonald, F. E.; Org. Lett. 2004, 6, 1601.
• ²²
  Velvadapu, V.; Andrade, R. B.; Carbohydr. Res 2008, 343, 145.
• ²³
  Paixão, L.; Caldas, J.; Kloosterman, T. G.; Kuipers, O. P.; Vinga, S.; Neves, A. R.; Front Microbiol. 2015, 6, 1041.
• ²⁴
  Kent, P. W.; Whitehouse, M. W.; Biochemistry of the aminosugars, Academic Press: New York, 1955.
• ²⁵
  Ledderhose, G.; Zeitschr, F.; Physiol Chem 1878, 2, 213.
• ²⁶
  Schmiedeberg, O.; Arch. F. Exp. Path. U. Pharm 1891, 28, 355.
• ²⁷
  Moiler, F.; Z. Biol 1901, 42, 468.
• ²⁸
  Levene, P. A.; LaForge, F. B.; J. Biol. Chem 1914, 18, 123.
• ²⁹
  Gutiérrez-Moreno, N. J.; Medranob, F.; Yatsimirsky, A. K.; Org. Biomol. Chem 2012, 10, 6960.
• ³⁰
  McGowan, J. V.; Chung, R.; Maulik, A.; Piotrowska, I.; Walker, J. M.; Yellon, D. M.; Cardiovasc. Drugs Ther 2017, 1, 63.
• ³¹
  Barata, L. E. S.; Cienc. Cult. (Sao Paulo) Supl. 1980, 32, 449.
• ³²
  Lee, C.-H.; Schaffner, C.; Tetrahedron Lett 1966, 47, 5837.
• ³³
  Els, M. J.; Ganem, B.; Carbohydr. Res 1988, 176, 316.
• ³⁴
  Okubo, S.; Nakamura, N.; Morinoto, M.; Mineura, K.; Marumo, H.; Omura, S.; The Journal of Antibiotics 1980, 33, 221.
• ³⁵
  Hamada, Y.; Shioiri, T.; Tetrahedron Lett. 1982, 23, 1193.
• ³⁶
  Troy, F. A.; Encyclopedia Biol. Chem. 2004, 3, 407.
• ³⁷
  Kleene, R.; Schachner, M.; Nat. Rev. Neurosci 2004, 5, 195.
• ³⁸
  Dumitriu. S.; Polysaccharides: Structural Diversity and Functional,Versality: 2^nd ed., Marcel Dekker: New York, 2005, Cap. 30.
• ³⁹
  Bonfanti, L.; Prog. .Neurobiol. 2006, 80, 129.
• ⁴⁰
  Gascon, E.; Vutskits, L.; Kiss, J. K.; Brain Res. Rev 2007, 56, 101.
• ⁴¹
  Miyata, S.; Sato, C.; Kitajima, K.; Trends Glycosci. Glyc. 2007, 19, 85.
• ⁴²
  Janas, T.; Janas, T.; Biochim. Biophys. Acta 2011, 1808, 2923.
• ⁴³
  Kimio, F.; Trends Glycosci. Glycotechnol. 2004, 89, 143.
• ⁴⁴
  Huang, F.; Spiteller, D.; Koorbanally, N. A.; Li, Y.; Llewellyn, N. M.; Spencer, J. B.; ChemBioChem 2007, 8, 283.
• ⁴⁵
  Ellis, G. P.; Honeyman, J.; J. Chem. Soc. 1952, 1490.
• ⁴⁶
  Hermanson, G. T.; Bioconjugate Techniques 3^rd ed., Academic Press: Cambridge 2013, cap. 2.
• ⁴⁷
  Anderson, J. W.; Nicolosi, R. J.; Borzelleca, J. F.; Food Chem. Toxicol. 2005, 43, 187.
• ⁴⁸
  Brautaset, T.; Sletta, H.; Nedal, A.; Borgos, S. E.; Degnes, K. F.; Bakke, I.; Volokhan, O.; Sekurova, O. N.; Treshalin, I. D.; Mirchink, E. P.; Dikiy, A.; Ellingsen, T. E.; Zotchev, S. B.; Chem Biol. 2008, 15, 1198.
• ⁴⁹
  Muhizi, T.; Grelier, S.; Coma, V.; J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 8770.
• ⁵⁰
  Adam, R. D.; Clin. Microbiol. 2001, 14, 447.
• ⁵¹
  Milewski, S.; Gabriel, I.; Olchowy, J.; Yeast 2006, 23, 1.
• ⁵²
  Kikuchi, K.; Tsuiki, S.; Biochim. Biophys. Acta. 1973, 327, 193.
• ⁵³
  Chen, X.; Varki, A.; ACS Chem. Biol. 2010, 5, 163.
• ⁵⁴
  Adak, A. K.; Yu, C. C.; Liang, C. F.; Lin, C. C.; Curr. Opin. Chem. Biol. 2013, 17, 1030.
• ⁵⁵
  Vetter, N. D.; Langill, D. M.; Anjum, S.; Boisvert-Martel, J.; Jagdhane, R. C.; Omene, E.; Zheng, H.; van Straaten, K. E.; Asiamah, I.; Krol, E. S.; Sanders, D. A.; Palmer, D. R.; J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 5970.
• ⁵⁶
  van Straaten, K. E.; Ko, J. B.; Jagdhane, R.; Anjum, S.; Palmer, D. R.; Sanders, D. A.; J. Biol. Chem 2013, 288, 34121.
• ⁵⁷
  Iwai, Y.; Tanaka, H.; Oiwa, R.; Shimizu, S.; Omura, S.; Biochim. Biophys. Acta 1977, 498, 223.
• ⁵⁸
  Janiak, A.; Milewski, S.; Med. Mycol. 2001, 39,401.
• ⁵⁹
  Floss, H. G.; Yu, T. W.; Arakawa, K.; J. Antibiot. 2011, 64, 34.
• ⁶⁰
  Arakawa, K.; Müller, R.; Mahmud, T.; Yu, T.W.; Floss, G.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10644.
• ⁶¹
  Guo, J. T.; Frost, J. W.; J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10642.
• ⁶²
  Park, J. W.; Park, S. R.; Nepal, K. K.; Han, A. R.; Ban, Y. H.;Yoo, Y. J.; Kim, E. M.; Kim, D.; Sohng, J. K.; Yoon, Y. J.; Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 843.
• ⁶³
  Burgie, E. S.; Thoden, J. B.; Holden, H. M.; Protein Sci. 2007, 16, 887.
• ⁶⁴
  Burgie, E. S.; Holden, H. M.; Biochemistry 2008, 47, 3982.
• ⁶⁵
  Cook, P. D.; Holden, H. M.; Biochemistry 2008, 47, 2833.
• ⁶⁶
  Nedal, A.; Sletta, H.; Brautaset, T.; Borgos, S. E. F.; Sekurova, O. N.; Ellingsen, T. E.; Zotchev, S. B.; Appl. Environ. Microbiol. 2007, 73, 7400.
• ⁶⁷
  Otten, S. L.; Gallo, M. A.; Madduri, K.; Liu, X.; Hutchinson, C. R.; J. Bacteriol. 1997, 179, 4446.
• ⁶⁸
  Hauser, F. M.; Ellenberger, S. R.; Chem. Rev. 1986, 86, 35.
• ⁶⁹
  Guo, Z.; Li, J.; Qin, H.; Wang, M.; Lu, X.; Li, X.; Chen, Y.; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2015, 54, 5175.
• ⁷⁰
  Kumagai, A. H.; Yagita, A.; Akamatsu, N.; J. Antibiot. 1982, 34, 1571.
• ⁷¹
  Mirabella, S.; Cardona, F.; Goti, A.; Org. Biomol. Chem 2016, 14, 5186.
• ⁷²
  Dahl, R. S.; Finney, N. S.; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8356.
• ⁷³
  Buttar, S.; Caine, J.; Goné, E.; Harris, R.; Gillman , J.; Atienza, R.; Gupta , R. K. M.; Jain, L.; Abascal, N. C.; Levine, Y.; Repka, L. M.; Rojas, C. M.; J. Org. Chem., 2018, 83, 8054.
• ⁷⁴
  Ansari, A. A.; Reddy, Y. S.; Vankar, Y. D.; Beilstein J. Org. Chem. 2014, 10, 300.
• ⁷⁵
  Seeberger, P. H.; Roehrig, S.; Schell, P.; Wang, Y.; Christ, W. J.; Carbohydr. Res 2000, 328, 61.
• ⁷⁶
  Liu, J.; Di Bussolo, V.; Gin, D. Y.; Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4015.
• ⁷⁷
  Schmidt, R. R.; Vankar, Y. D.; Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1059.
• ⁷⁸
  Rissé, S.; Roger, P.; Monneret, C.; J. Carbohydr. Chem. 1993, 12, 1105.
• ⁷⁹
  Ferrier, R. J.; Collins, P. M.; Monosaccharides: Their chemistry and their roles in natural products Wiley & Sons: Chichester, 1995.
• ⁸⁰
  Okazaki, H.; Hanaya, K.; Shoji, M.; Hada, N.; Sugai, T.; Tetrahedron 2013, 69, 7931.
• ⁸¹
  Poulain, F.; Serre, A.-L.; Lalot, J.; Leclerc, E.; Quirion, J.-C.; J. Org. Chem. 2008, 73, 2435.
• ⁸²
  Poulain, F.; Leclerc, E.; Quirion, J.-C.; Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1803.
• ⁸³
  Okazaki, H.; Hanaya, K.; Shoji, M.; Hada, N.; Sugai, T.; Tetrahedron 2013, 69, 7931.
• ⁸⁴
  Sobti, A. Sulikovski, G. A.; Tetrahedron Lett 1994, 35, 8259.
• ⁸⁵
  Castilla, J.; Risquez, R.; Cruz, D.; Higaki, K.; Nanba, E.; Ohno, K.; Suzuki, Y.; Diaz, Y.; Mellet, C. O.; Garcia Fernandez, J. M.; Castillon, S.; J. Med. Chem 2012, 55, 6857.
• ⁸⁶
  Ji, L.; Zhang, D.; Zhao, Q.; Hu, S.; Qian, C.; Chen, X.-Z.; Tetrahedron 2013, 69, 7031.
• ⁸⁷
  Parker, K. A.; Chang, W.; Org. Lett. 2005, 7, 1785.
• ⁸⁸
  Parker, K. A.; Chang, W.; Org. Lett. 2003, 5, 3891.
• ⁸⁹
  Alcázar, E.; Pletcher, J. M.; McDonald, F. E.; Org. Lett. 2004, 6, 3877.
• ⁹⁰
  Koo, B. S.; McDonald, F. E.; Org. Lett. 2007, 9, 1737.
• ⁹¹
  Davidson, M. H; McDonald, F. E.; Org. Lett. 2004, 6, 1601.
• ⁹²
  Lafont, D.; Descotes, D.; Carbohydr. Res 1987, 166, 195.
• ⁹³
  Lafont, D.; Guilloux, P.; Descotes, D.; Carbohydr. Res 1989, 61, 193.
• ⁹⁴
  Lafont, D.; Woliny, A.; Boullanger, P.; Carbohydr. Res 1998, 310, 9.
• ⁹⁵
  Mendlik, M. T; Tao, P.; Hadad, C. M.; Coleman, R. S.; Lowary, T. L.; J. Org. Chem. 2006, 71, 8059.
• ⁹⁶
  Mirabella, S.; Cardona, F.; Goti, A.; Org. Lett. 2015, 17, 728.
• ⁹⁷
  Ravindran, B.; Sakthivel, K.; Suresh, C. G.; Pathak, T.; J. Org. Chem. 2000, 65, 2637.
• ⁹⁸
  Oliveira, R. N.; Cottier, L.; Sinou, D.; Srivastava, R. M.; Tetrahedron 2005, 61, 8271.
• ⁹⁹
  Zhang, G.; Shi, L.; Liu, Q.; Wang, J.; Li, L.; Liu, X.; Tetrahedron 2007, 63, 9705.
• ¹⁰⁰
  Baer, H. H.; Hanna, Z. S.; Can. J. Chem. 1981, 59, 889.
• ¹⁰¹
  Brito, T. M. B.; Silva, L. P.; Siqueira, V. L.; Srivastava, R. M.; J. Carbohydr. Chem. 1999, 18, 609.
• ¹⁰²
  Mukherjee, A.; Jayaraman, N.; Carbohydr. Res 2013, 380, 51.
• ¹⁰³
  Bussolo, V. D.; Romano. M. R.; Favero, L.; Pineschi, M.; Crott, P.; J. Org. Chem. 2006, 71, 1696.
• ¹⁰⁴
  Liberek, B.; Dabrowska, A.; Frankowski, R.; Matuszewska, M.; Smiatacz, Z.; Carbohydr. Res 2002, 337, 1803.
• ¹⁰⁵
  Ding, F.; William, R.; Wang, F.; Ma, J.; Ji, L.; Liu, X.-W.; Org. Lett. 2011, 13, 652.
• ¹⁰⁶
  Ding, F.; William, R.; Wang, S.; Gorityala, B. K.; Liu, X.-W.; Org. Biomol. Chem 2011, 9, 3929.
• ¹⁰⁷
  Yoshimura , J.; Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 1984, 42, 69.
• ¹⁰⁸
  Grisebach, H.; Schmid, R.; Angew. Chem., Int. Ed. 1992, 11, 159.
• ¹⁰⁹
  Hanessian, S.; Haskell, T. H. In The Carbohydrates; Pigman, W., Horton, D., eds.; Academic Press: New York, 1970, 139.
• ¹¹⁰
  Brimacombe, J. S.; Angew. Chem., Int. Ed. 1992, 8, 401.
• ¹¹¹
  Holder, N. L.; Chem. Rev. 1982, 82, 287.
• ¹¹²
  Fraser-Reid, B.; Mclean, H.; Usherwood, E. W.; J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 5392.
• ¹¹³
  Fraser-Reid, B.; Mclean, H.; Usherwood, E. W.; Yunker, M.; Can. J. Chem. 1970, 48, 2877.
• ¹¹⁴
  Holder, N. L.; Fraser-Reid, B.; Can. J. Chem. 1973, 51, 3357 e referências nelas citadas.
• ¹¹⁵
  Fraser-Reid, B.; Walker, D. L.; Ten, S. Y-K.; Holder, N. L.; Can. J. Chem. 1973, 51, 3950.
• ¹¹⁶
  Srivastava, R. M.; Carthy, B. J.; Fraser-Reid, B.; Tetrahedron Lett. 1974, 2175.
• ¹¹⁷
  Apostolopoulos, C. D.; Couladouros, E. A.; Georgiadis, M. P.; Liebigs Ann Chem 1994, 781.
• ¹¹⁸
  Freitas Filho, J. R.; Srivastava, R. M.; Silva, W. J. P.; Cottier, L.; Sinou, D.; Carbohydr. Res 2003, 338, 673.
• ¹¹⁹
  Dahl, R. S.; Finney, N. S.; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8356.
• ¹²⁰
  Dahl, R. S.; Baldridge, K. K.; Finney, N. S.; Synthesis 2010, 2292.
• ¹²¹
  Srivastava, R. M.; Souza, A. M. A.; Silva, L. P.; Freitas Filho, J. R.; Hallwass, F.; J. Braz. Chem. Soc. 2002, 13, 158.
• ¹²²
  Freitas Filho, J. R.; Cottier, L.; Srivastava, R. M.; Sinou, D.; Synlett 2003, 1358.
• ¹²³
  Ji, X-M.; Mo, J.; Liu, H-M.; Sun, H-P.; Carbohydr. Res 2006, 341, 2312.
• ¹²⁴
  Zhu, Z.; Glazier, D. A.; Yang, D.; Tanga, W.; Adv. Synth. Catal 2018, 360, 2211.
• ¹²⁵
  Ding, W.; Yu, J.-P.; Shi, X.-X.; Nie, L.-D.; Quan, N.; Li, F.-L. Tetrahedron: Asymmetry 2015, 26, 1037.
• ¹²⁶
  Song, W.; Zhao, Y.; Lynch, J. C.; Kim, H.; Tang, W.; Chem. Commun. 2015, 51, 17475.
• ¹²⁷
  Corsi, M.; Bonanni, M.;Catelani, G.; D’Andrea, F.; Gragnani, T.; Bianchini, R.; J. Org. Chem. 2013, 3, 41.
• ¹²⁸
  Suami, T.; Machinami, T.; Hitsamatsu, H.; J. Med. Chem 1979, 22, 247.
• ¹²⁹
  Omura, S.; Katagiri, M.; Atsumi, K.; Hata, T.; J. Chem. Soc Perkin 1, 1974, 0, 1627.
• ¹³⁰
  Georges, M.; Mackay, D.; Fraser-Reid, B.; Can. J. Chem. 1984, 62, 1539.
• ¹³¹
  Futagami, S.; Ohashi, Y.; Imura, K.; Hosoya, T.; Ohmori, K.; Matsumoto, T.; Suzuki, K.; Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1063.
• ¹³²
  Brimbe, M. A.; Brenstrum, T, J.; Tetrahedron Lett 2000, 41, 1107.
• ¹³³
  Johnson, A. W.; Smith, R. M.; Guthrie, R. D.; J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1972, 2153.
• ¹³⁴
  Smith, G. R.; Giuliano, R. M.; Carbohydr. Res 2000, 323, 208.
• ¹³⁵
  Willians, D. H.; Bardsley, B.; Angew. Chem., Int. Ed. 1999, 28, 1172.
• ¹³⁶
  Fu, X.; Albermann, C.; Jiang, J.; Liao, J.; Zhang, C.; Thorson, J.; Nat. Biotechnology 2003, 21, 1467.
• ¹³⁷
  Banoub, J.; Boullanger, P.; Lafont, D.; Chem. Rev. 1992, 92, 1167.
• ¹³⁸
  Coben, M. L.; Science 1992, 257, 1050.
• ¹³⁹
  Neu, H. C.; Science 1992, 257, 1064.
• ¹⁴⁰
  Lin, H.; Walsh, C. T.; J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 13998.
• ¹⁴¹
  Chang, C.-W. T.; Hui, Y.; Elchert, B.; Wang, J.; Li, J.; Rai, R.; Org. Lett. 2002, 4, 4603.
• ¹⁴²
  Elchert, B.; Li, J.; Wang, J.; Hui, Y.; Rai, R., Ptak, R.; Ward, P.; Takemoto, J. Y.; Bensaci, M.; Chang, C. -W. T.; J. Org. Chem. 2004, 69, 1513.
• ¹⁴³
  O’Connor, S.; Lam, L. K. T.; Jones, N. D.; Chaney, M. O.; J. Org. Chem. 1976, 41, 2087.
• ¹⁴⁴
  S uzuki, T.; Suzuki, S. T.; Yamada, I.; Koashi, Y.; Yamanda, K.; Chida, N.; J. Org. Chem. 2002, 67, 2874.
• ¹⁴⁵
  McAuliffe, J. C.; Stick, R. V.; Stone, B. A.; Tetrahedron Lett 1996, 37, 2479.
• ¹⁴⁶
  Amelung, W. In Assessment Methods for Soil Carbon; Lal, R., Kimble, J. M., Follett, R. F., Stewart, B. A., eds.; Lewis Publishers: Boca Raton, 2001, pp. 233-272.
• ¹⁴⁷
  Hu , Y.; Zheng, Q.; Zhang, S.; Noll, L.; Wanek, W.; Soil Biol. Biochem. 2018, 123 , 115.
• ¹⁴⁸
  Kandeler, E.; Tscherko, D.; Bruce, K. D.; Stemmer, M.; Hobbs, P. J.; Bardgett, R. D.; Amelung, W.; Biol. Fertil. Soils 2000, 32, 390.
• ¹⁴⁹
  Brock, T. D.; Madigan, M. T.; Biology of Microorganisms, Prentice-Hall: Englewood Cliffs,1988.
• ¹⁵⁰
  Cochran, T. W., Vercellotti, J. R.; Carbohydr. Res 1978, 61, 529.
• ¹⁵¹
  Chantigny, M. H.; Angers, D. A.; Prevost, D.; Vezina, L. P.; Chalifour, F. P.; Soil Sci. Soc. Am. J 1997, 61, 262.
• ¹⁵²
  Zhanga, X.; Amelunga, W.; Yuanb, Y.; Samson-Liebigc, S.; Brown, L.; Zecha, W.; Appl. Soil Ecol. 1999, 11, 271.
• ¹⁵³
  Solomon, D.; Lehmann, J.; Zech, W.; Biol. Fertil. Soils 2001, 33, 85.
• ¹⁵⁴
  Turrión, M.-B.; Glaser, B.; Zech, W.; Biol. Fertil. Soils 2002, 35, 49.
• ¹⁵⁵
  Amelung, W.; Zhang, X.; Flach, K.W.; Zech, W.; Soil Sci. Soc. Am. J 1999, 63, 86.
• ¹⁵⁶
  Glaser, B.; Turrión, M-B.; Alef, K.; Soil Biol. Biochem. 2004, 36, 399.
• ¹⁵⁷
  Yokoe, M.; Aoi, M.; Okada, M.; J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem 2005, 43, 3909.
• ¹⁵⁸
  García-Martín, M. G.; Pérez, R. R; Hernández, E. B.; Espartero, J. L.; Muñoz-Guerra, S.; Galbis, J. A.; Macromolecules 2005, 38, 8664.
• ¹⁵⁹
  Göpferich, A.; Biomaterials 1996, 17, 103.
• ¹⁶⁰
  Cunliffe, D.; Pennadam, S.; Alexander, C.; Eur. Polym. J. 2004, 40, 5.
• ¹⁶¹
  Kiely, D. E.; Chen, L.; Lin, T. H.; J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 571.
• ¹⁶²
  Kiely, D. E.; Chen, L.; Lin, T. H.; J. Polym. Sci., Part A: Polym. Chem 2000, 38, 594.
• ¹⁶³
  Styron, S. D.; Kiely, D. E.; Ponder, G.; J. Carbohydr. Chem. 2003, 22, 123.
• ¹⁶⁴
  Galbis, J. A.; García-Martín, M. G. In Monomers, polymers and composites from renewable resources; Belgacem, M. N., Gandini, A., eds.; Elsevier: Oxford., 2008, cap. 5.
• ¹⁶⁵
  Galbis, J. A.; Martín, M. de G. G. M.; Paz M. V.; Galbis. E.; Chem. Rev. 2016, 116, 1600.
• ¹⁶⁶
  Martín, M. G.; Perez, R. R.; Hernández, E. B.; Galbis, J. A.; Carbohydr. Res 2001, 333, 95.
• ¹⁶⁷
  Jasinska, L.; Villani, M.; Wu, J.; Es, V. D.; Klop, E.; Rastogi, S.; Koning, C. E.; Macromolecules 2011, 44, 3458.
• ¹⁶⁸
  Walc, L. J.; Villani, M.; Dudenko, D.; Asselen, O. V.; Klop, E.; Rastogi, S.; Hansen, M. R.; Koning, C. E.; Macromolecules 2012, 45, 2796.
• ¹⁶⁹
  Gomez, R. V.; Varela, O.; Macromolecules 2009, 42, 8112.
• ¹⁷⁰
  Lu, H.; Sun, P.; Zheng, Z.; Yao, X.; Wang, X.; Chang, F. C.; Polym. Degrad. Stab 2012, 97, 661.
• ¹⁷¹
  Bachmann, F.; Reimer, J.; Ruppenstein, M.; Thiem, J.; Macromol. Chem. Phys 2001, 202, 3410.

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Ago 2019
• Data do Fascículo
  Jun 2019

Histórico

• Recebido
  17 Dez 2018
• Aceito
  14 Mar 2019
• Publicado
  17 Abr 2019