Alterações cognitivas na infecção pelo HIV e Aids

Cognitive alterations associated with HIV-1 infection and Aids

ARTIGO DE REVISÃO

Alterações cognitivas na infecção pelo HIV e Aids

Cognitive alterations associated with HIV-1 infection and Aids

Paulo Pereira Christo^*

Doutor - Professor do Núcleo de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte e Assistente da Clínica Neurológica da Santa Casa de Belo Horizonte e Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG, Belo Horizonte, MG

RESUMO

Dentre as complicações neurológicas primária da Aids temos déficits cognitivos como a demência associada ao HIV e formas mais leves, como o transtorno cognitivo/motor menor, sendo que ambas podem alterar as atividades da vida diária e reduzir a qualidade de vida dos pacientes. Infecção pelo HIV-1 é a mais comum, previsível e tratável causa de déficits cognitivos em indivíduos com menos de 50 anos. A despeito do avanço no conhecimento das características clínicas, patogênese, aspectos neurobiológicos e ao amplo uso de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), complicações neurológicas e déficits cognitivos ainda persistem levando a graves consequências pessoais e socioeconômicas tornando-se um grande desafio terapêutico. Na era pré- HAART, a demência era uma complicação comum da infecção, entretanto na era HAART a incidência da demência diminuiu, mas a prevalência tem aumentado principalmente das formas mais leves devido ao aumento do número de pessoas infectadas e ao aumento da expectativa de vida. Alterações cognitivas associadas ao HIV são tipicamente subcorticais e podem estar associadas a comprometimentos comportamentais e motores. Estas síndromes são de diagnóstico clínico, sendo que testes neuropsicológicos, neuroimagem e líquido cerebrorraquidiano corroboram no diagnóstico. Esta revisão faz uma atualização do estado atual da epidemiologia, características clínicas e diagnóstico das complicações cognitivas no curso da infecção pelo HIV.

Unitermos: Complexo aids demência. HIV. Síndrome de imunodeficiência adquirida. Cognição. Revisão.

SUMMARY

Primary neurological complications of AIDS include cognitive deficits such as HIV-associated dementia and milder forms such as cognitive/motor disorders, which cause changes in daily activities and reduce the quality of life of patients. Infection with HIV-1 is the most common, predictable and treatable cause of cognitive deficits in individuals with less than 50 years of age. . Despite advances in the understanding of clinical characteristics, pathogenesis and neurobiological aspects and widespread use of highly active antiretroviral therapy (HAART), neurological complications and cognitive deficits still persist with serious personal and socioeconomic consequences, thus representing a great therapeutic challenge. In the pre-HAART era dementia was a common complication of infection whose incidence declined during the HAART era. However, prevalence of dementia has increased, especially that of milder forms due to the increased number of infected individuals and increased life expectancy. Cognitive alterations associated with HIV are typically sub cortical and can be associated with behavioral and motor disorders. These syndromes are clinically diagnosed by neuropsychological tests, while neuroimaging and analysis of cerebrospinal fluid contribute to diagnosis. This review is an update on current epidemiological status, clinical characteristics and diagnosis of cognitive complications observed during the course of HIV infection.

Key words: AIDS dementia complex. HIV. Acquired immunodeficiency syndrome. Activities of daily life. Review.

INTRODUÇÃO

Desde seu reconhecimento, no início dos anos 80, a Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (sida-aids) se disseminou pelo mundo tornando-se um dos maiores desafios de saúde pública das três últimas décadas.

A Organização Mundial de Saúde (OMS) estima que, no mundo, aproximadamente 33,2 milhões de pessoas estão infectadas pelo vírus HIV ou apresentam a doença e que em 2007 ocorreram 2,1 milhões de mortes e cerca de 2,5 milhões de novos casos¹.

No Brasil, desde a identificação do primeiro paciente com Aids, em 1982, até junho de 2007, já foram identificados cerca de 474 mil casos da doença. Estima-se que aproximadamente 593 mil pessoas vivam atualmente com HIV ou Aids e, segundo parâmetros da OMS, a prevalência da infecção pelo HIV é de 0,61% entre a população de 15 a 49 anos, sendo 0,42% entre as mulheres e 0,80% entre os homens².

Já nos primeiros casos ficou bem evidente o grave e progressivo comprometimento imunológico dos pacientes infectados pelo HIV, particularmente de sua imunidade celular. Tal fato acabava predispondo-os a neoplasias e infecções, a maioria de caráter oportunístico e estas em especial sempre trouxeram elevada morbimortalidade para os doentes de Aids, sendo elementos marcadores da síndrome.

Ao lado do sistema linfoide, o Sistema Nervoso Central (SNC) é um importante alvo para o HIV e o vírus tem sido frequentemente detectado no líquido cefalorraquidiano (LCR) e tecido cerebral desde o início da infecção e em toda a sua evolução, independentemente de apresentar sintomas neurológicos³. O vírus infecta e replica-se em macrófagos, micróglia e células multinucleadas da glia, mas está, principalmente, livre e presente no líquido cefalorraquidiano acelular ⁴.

O SNC é o segundo local mais comum de manifestações clínicas. Isto pode ser explicado pelo fato de o vírus ser neurotrópico e o SNC um "santuário" para ele, além da pobre penetração das drogas antirretrovirais na presença de uma barreira hemato-encefálica intacta⁵.

As manifestações neurológicas acometem 40% a 70% dos pacientes portadores do HIV no curso da sua infecção^6,7, sendo que, em estudos de necropsia, a frequência pode chegar a mais de 90%⁸. Cerca de 46% dos pacientes internados com Aids podem apresentar doença neurológica, seja como motivo principal da admissão hospitalar ou como intercorrências durante a internação ⁹.

A natureza das alterações neurológicas é muito variada e qualquer parte do neuroeixo pode ser acometida. O determinante mais importante da susceptibilidade é o grau de imunossupressão. O diagnóstico diferencial é amplo e envolve etiologias infecciosas, neoplásicas, cérebro-vasculares, tóxico-metabólicas, nutricionais, autoimunes e relacionadas ao próprio vírus como neuropatias, mielopatias e alterações cognitivas. Também podem ocorrer associações de etiologias no mesmo paciente, o que é uma particularidade do imunodeprimido.

No curso da infecção pelo HIV o vírus entra no SNC podendo resultar em transtornos da função cognitiva causando déficits dos processos mentais, tais como atenção, aprendizado, memória, rapidez do processamento de informações, capacidade de resolução de problemas e sintomas sensoriais e motores.

Recentes avanços no tratamento da infecção pelo HIV aumentaram a expectativa de vida dos pacientes tornando mais provável que médicos e psicólogos encontrem na prática clínica diária pacientes com manifestações neuropsiquiátricas da doença.

As manifestações neurológicas mais comuns, ligadas diretamente ao HIV, são o transtorno cognitivo e motor menor e a demência associada ao HIV. No Brasil, as sequelas relacionadas às doenças oportunisticas do SNC, como neurotoxoplasmose, meningite tuberculosa e neurocriptococose, também são importantes causas de danos cognitivos e psiquiátricos. Portanto, o correto e precoce diagnóstico destas condições e a pronta intervenção terapêutica podem minimizar as complicações neuropsiquiátricas.

É de grande importância quantificar o número de pacientes com danos cognitivos, uma vez que afetam a qualidade de vida, função laborativa e aderência à terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) ^10,11. Dano cognitivo é associado com aumento do risco de mortalidade, aumento do risco de desenvolver demência e a altas taxas de desemprego e isto ocorre mesmo na era HAART.

Fisiopatologia e epidemiologia das alterações cognitivas

O HIV atravessa a barreira hemato-encefálica por um mecanismo tipo cavalo de Tróia, usando macrófagos infectados¹². No cérebro, o vírus infecta células gliais que em última instância secretam neurotoxinas que levam ao dano e morte neuronal¹³. A extensão deste dano é ligada ao nível do déficit neurológico clínico. Exames de necropsia de pacientes HIV positivos mostraram a presença de vírus em estruturas corticais e subcorticais, como lobos frontais, substância branca subcortical e núcleos da base¹⁴. Mecanismos que levam ao dano cognitivo ainda não são totalmente conhecidos, mas neurotoxinas liberadas pela micróglia e macrófagos periventriculares causam liberação de citocinas e quimiocinas, que levam à modificação da arquitetura sináptica do córtex. A apoptose ou morte celular programada é o mecanismo mais comum que leva à perda celular ¹⁵.

O HIV entra no Sistema Nervoso, invade suas células e produz lesões em todo tecido neural, derivando certos comprometimentos cognitivos ¹⁶. É descrito perda neuronal sobre todo córtex frontal, atrofia cerebral e desmielinização, fundamentalmente nas zonas periventriculares, corpo caloso, cápsula interna, comissura anterior e tracto óptico ^17,18.

O HIV pode permanecer latente no SNC por muitos anos e sua mera presença pode levar a déficits sutis no funcionamento cognitivo, entretanto estes déficits não são achados em todos pacientes, fato que levou alguns autores a proporem que ativadores periféricos possam estar envolvidos na fisiopatologia dos déficits. Pesquisas ainda são necessárias para determinar quais indivíduos ou subgrupos de pacientes são mais vulneráveis a complicações neurológicas ¹⁵.

A demência associada à Aids é um efeito do próprio vírus em conjunto com a resposta do organismo infectado¹⁹. Pacientes com doença avançada apresentam-se com déficits em vários domínios cognitivos, enquanto pacientes com infecção pelo HIV, mas assintomáticos podem ter déficits sutis e limitados a poucos domínios cognitivos²⁰. Geralmente estes pacientes HIV assintomáticos podem ter um dos dois padrões; depressão, lentidão psicomotora e diminuição da memória verbal ou diminuição do funcionamento cognitivo verbal e não-verbal na ausência de distúrbios do humor.

A demência pode ser manifestação inicial da Aids em 5% dos casos²¹ , mas geralmente aparece nos estágios avançados da infecção. A incidência anual, antes da HAART, era de 7% a 14% após o diagnóstico de Aids, sendo o risco cumulativo de desenvolver demência durante a vida de 5% a 20% ^21,22.

Demência associada ao HIV contribui para morbidade da infecção e é um fator de risco para mortalidade²³. Antes do uso da HAART acima de 15% dos indivíduos com Aids tinham demência e acima de 15% transtorno cognitivo motor menor ²⁴. Infecção avançada é um fator de risco para o desenvolvimento de demência tanto na era pré quanto na pós HAART ²⁵.

Houve um declínio nos relatos da incidência de demência com a introdução da HAART e consequente reconstituição imune nos países desenvolvidos ^25,26, mas deve-se ter cautela na interpretação destes dados que subestimam o impacto atual desta doença²⁷. Há simultaneamente relatos de aumento da prevalência e um aumento da incidência de déficit cognitivo menor comparado à demência. Aliado a isto houve um aumento da proporção de indivíduos com alterações cognitivas diagnosticados com uma melhor imunidade (contagem de linfócitos T CD4 maior que 200 céls/mm³) e também um aumento da incidência da demência como doença definidora de Aids ^26,27. Encefalopatia pelo HIV continua presente em cerca 25% dos pacientes que submetem à autópsia. Esta taxa não foi alterada pela HAART ²⁸. Ao contrário, Neuenburg et al. (2002)²⁹ encontraram aumento da incidência de encefalopatia pelo HIV com o passar do tempo.

Analisados tais dados verifica-se que a demência pelo HIV continua a ser importante fonte de morbidade na infecção pelo HIV ²⁷. A HAART prolonga a vida e restaura a resposta imune para patógenos não-HIV, mas não previne a patologia direta relacionada ao HIV no cérebro, apesar de diminuir a gravidade dos achados anátomo-patológicos em autópsias ²⁹. Nos últimos anos ocorreu diminuição da incidência de doenças neurológicas, tanto as secundárias (oportunísticas), quanto as primárias (demência ligada ao HIV). No entanto, a demência associada ao HIV continua a ser a causa mais comum de demência em jovens com idade inferior a 40 anos ^25,29-31.

Com a HAART, a incidência da demência associada ao HIV vem diminuindo^26,29,32, mas a prevalência aumentando devido a maior sobrevida dos pacientes infectados pelo HIV e o aparecimento de formas mais leves de dano cognitivo ³³.

A diminuição da morbidade e mortalidade com a HAART leva a um aumento do número de pessoas vivendo com Aids, podendo representar um grupo "neurologicamente vulnerável" para doença neurológica, com o SNC servindo como um santuário para replicação do HIV parcialmente suprimido ³⁴.

A sobrevida média entre o diagnóstico da demência associada ao HIV e o óbito na era pré-HAART era de seis meses e na era pós HAART é de 44 meses³⁵. A média de linfócitos T CD4 por ocasião do diagnóstico era 50 a 100 céls/mm³ e agora é 160 céls/mm^{3 36.} A razão para a elevação da média de linfócitos T CD4 por ocasião do diagnóstico de demência não é clara, mas pode relacionar-se à falha da restauração de um defeito específico da função imune relacionada à demência pelo HIV ou pode ainda significar que a duração da infecção pelo HIV é um fator importante no desenvolvimento da demência ou mesmo a combinação de ambos os fatores ³⁷.

Déficits cognitivos desenvolviam em 30% das pessoas vivendo com Aids e 15% tinham franca demência na era pré-HAART^38-40. Na era HAART, alterações cognitivas afetam até 20% a 30% dos indivíduos HIV ²⁵.

Diagnóstico das alterações cognitivas da AIDS

Os termos Complexo Demência-Aids, Demência-HIV, encefalopatia pelo HIV e complexo demência associado-HIV ou Aids são sinônimos. Graus menores de dano cognitivo, motor e funcional, na qual não são suficientes para o diagnóstico de demência é chamado transtorno cognitivo-motor menor associado-HIV e nem sempre pacientes com estes transtornos evoluem para franca demência ⁵.

O termo Complexo Demência associado ao HIV refere-se à constelação de sintomas e sinais cognitivos, motores e comportamentais e é classificado como uma demência "subcortical" conforme estudos de neuroimagem e anátomo-patológicos, portanto tem alguma similaridade com a demência das doenças de Huntington e Parkinson (Quadro 1).

A característica essencial do Complexo Demência associado ao HIV-1 é o seu comprometimento cognitivo que pode ser acompanhado de disfunção motora, comportamental ou ambas. No entanto, alguns pacientes com alterações cognitivas podem não ter alterações comportamentais e outros podem não ter alterações motoras.

O início da demência pelo HIV é insidioso e em seus estágios iniciais o paciente pode queixar de dificuldade de concentração, apatia e lentidão mental. Estes sintomas podem ser confundidos com depressão. Nos estágios mais tardios a síndrome progride aparecendo alterações mais específicas de perda de memória, dificuldade de leitura e alterações da personalidade associadas à lentidão motora ¹⁴.

O desenvolvimento da demência ocorre tipicamente em semanas e meses, sendo que a ocorrência de sintomatologia aguda aponta para outra etiologia. Alguns pacientes podem mostrar estabilidade do quadro por vários meses ou anos com progressão muito lenta. O quadro pode permanecer estático ou flutuar. Pode melhorar com a HAART e piorar na presença de graves distúrbios metabólicos.

O exame do paciente pode revelar bradpsiquismo, alterações da motilidade ocular, diminuição da expressão facial, hipofonia, dano na coordenação e equilíbrio, tremor e sinais de liberação frontal. Os estágios finais são caracterizados por quase mutismo ¹⁴, no entanto atualmente, devido ao uso da HAART raramente são vistos.

Sintomas psiquiátricos como agitação, mania, alucinações e paranoia podem também ocorrer nos estágios tardios⁴¹. Sinais como rigidez de nuca e déficits focais como hemiparesia e afasia não são comuns na demência pelo HIV, bem como a presença de crises epilépticas focais e generalizadas o que deve alertar para outros diagnósticos. Amnésia e agnosia também são incomuns até os estágios terminais da doença.

O diagnóstico é baseado na história clínica, exame neurológico e cognitivo, além de exclusão de outras causas através de métodos de imagem e LCR ⁴². A ressonância nuclear magnética de encéfalo é superior à tomografia computadorizada de crânio e pode demonstrar lesões hiperintensas e relativamente simétricas na substância branca. Também pode ocorrer hipotrofia cortical e hidrocefalia, no entanto nenhum destes sinais é específico de demência pelo HIV e a doença pode estar presente mesmo com um exame normal. Pacientes com transtorno cognitivo/motor menor associado ao HIV-1 tem geralmente exames de imagens normais.

Dano cognitivo associado com infecção do HIV é dividido em duas entidades distintas segundo a Academia Americana de Neurologia: transtorno cognitivo motor menor e demência associada ao HIV (Quadro 2)⁴³. Critérios diagnósticos baseiam-se em um déficit adquirido combinado de habilidades cognitivas incluindo funções motoras (como bradicinesia, alteração da marcha e hipertonia), comportamentais (como apatia, irritabilidade e labilidade emocional) e cognitivas (como atenção, concentração, memória, processamento de informação e linguagem). A diferença entre as duas entidades é o grau de comprometimento das atividades da vida diária. A característica essencial da demência é a perda das funções intelectuais em gravidade suficiente para interferir com o funcionamento social e ocupacional⁴³.

Nos estágios menos avançados é necessário detalhar a avaliação neuropsicológica para determinar o grau e natureza do dano cognitivo e identificar morbidades tais como depressão e ansiedade ^{44, 45}.

Com a HAART houve alterações na história natural e no curso dos sintomas cognitivos como o aumento dos níveis médios de linfócitos T CD4 nos pacientes com demência, aumento da sobrevida e aparecimento de formas mais leves ³⁷. Portanto é importante reconhecer precocemente danos sutis, já que, em alguns casos, podem significativamente melhorar a chance de reversão da demência com HAART⁵, melhorar a qualidade de vida com tratamentos adicionais⁴⁶ e mesmo possibilitar a monitorização da aderência do paciente à medicação. Além do fato de poder melhorar a orientação para os familiares sobre as alterações comportamentais e cognitivas do paciente.

Fatores de risco para desenvolver demência são o diagnóstico da Aids em idade avançada, elevada carga viral plasmática e no líquido cefalorraquidiano, contagem de linfócitos T CD4 menor que 100 céls/mm³, baixa concentração de hemoglobina e a progressão da doença sistêmica ⁵.

Os diagnósticos de demência e de distúrbio cognitivo menor são de exclusão, ou seja, patógenos infecciosos, tumores e causas metabólicas de encefalopatia devem ser investigados antes de o déficit cognitivo ser atribuído a infecção pelo HIV.

A avaliação neuropsicológica tem um papel fundamental na identificação e diagnóstico de transtornos cognitivos associados ao HIV e é usada para quantificar alterações em processos cognitivos associado com o tratamento.

Testes neuropsicológicos são sensíveis para detectar transtornos cognitivos na infecção pelo HIV-1 e devem incluir os seguintes domínios: atenção/concentração; rapidez do processamento da informação; função executiva; raciocínio/abstração; memória/aprendizado; habilidade visuoespacial; e funcionamento motor.

Na análise destes testes devem ser considerados possíveis fatores de confusão ou associados que podem alterá-los como uso de álcool, drogas ilícitas e certas drogas terapêuticas, antecedentes de doenças neurológicas (ex. trauma craniano) ou psiquiátricas (ex. depressão maior ou transtornos de aprendizagem). Os testes neuropsicológicos são bastante úteis, mas sozinhos não são capazes de determinar a presença do Complexo Demência associado ao HIV-1 ou transtorno cognitivo/motor menor.

Testes rápidos de avaliação cognitiva como o mini exame do estado mental, que é útil para demências "corticais" como na demência de Alzheimer, não mostrou ser útil para demências "subcorticais" como a associada ao HIV^31,47.

Em 1995, Power et al. ⁴⁸ descreveram um teste específico para triagem de dano cognitivo em pacientes com Aids, porém foi testado em pacientes americanos e com nível social, cultural e econômico diferente da população brasileira. Esta escala de demência pelo HIV inclui testes que avaliam rapidez motora (tempo gasto para escrever o alfabeto), memória (lembrança de quatro palavras após cinco minutos), praxia construcional (tempo para copiar um cubo) e função executiva (número de erros de testes de movimentos oculares antisacádicos). Este último subteste, de erros de movimentos antissacádicos, foi demonstrado ser difícil de ser aplicado pelo não neurologista⁴⁹. Os subtestes de cópia do cubo e escrita do alfabeto podem ser difíceis para indivíduos com baixo nível sociocultural.

Sackor N. et al. (2005) ³¹ descreveram uma escala (International HIV Dementia Scale), que foi validada para triagem em uma população com baixa escolaridade (Uganda-África), mas esta escala apresentava escores entre dementes e não-dementes muito próximos e foi aplicada em uma amostra pequena de pacientes. Nenhuma destas escalas foi validada para o Brasil e não sabemos sua real sensibilidade e especificidade.

Recentemente foi revista a nosologia dos transtornos neurocognitivos associados ao HIV ⁵⁰. Estes critérios modificados são baseados nos critérios da Academia Americana de Neurologia (1991) ⁴³ e em pesquisas e observações feitas por publicações após a introdução da HAART. Foram reconhecidas três condições: transtornos neurocognitivo assintomático, transtorno neurocognitivo leve associado ao HIV e demência associada ao HIV (Quadro 3).

A mais importante alteração foi a introdução da categoria transtorno neurocognitivo assintomático baseado na observação que alguns indivíduos têm demonstráveis transtornos cognitivos nos testes neuropsicológicos sem qualquer anormalidade no funcionamento da vida diária. O critério da AAN não reconhece este subgrupo de pacientes que pode chegar a 15% dos pacientes infectados pelo HIV.

Outro fato interessante observado após a HAART é que cerca de 20% dos pacientes podem ter alterações cognitivas bidirecionais, ou seja, pode flutuar de normais para anormais, nos seus diferentes níveis de gravidade, e vice-versa.

Os testes neuropsicológicos empregados para classificação dos três transtornos cognitivos necessitam informar quanto à presença e gravidade do transtorno cognitivo, à presença e gravidade do declínio funcional e o grau na qual o transtorno cognitivo e funcional são influenciados por condições co-mórbidas presente como doenças oportunisticas do SNC, uso de drogas e distúrbios psiquiátricos.

Perfil de alterações cognitivas e comprometimento funcional secundários à infecção pelo HIV

As habilidades para executar tarefas da vida diária é um complemento importante na avaliação cognitiva. Sua redução pode representar um indicativo de demência.

O comprometimento cognitivo é clinicamente significativo quando afeta o funcionamento das atividades diárias. Os indivíduos infectados com alterações cognitivas leves podem apresentar problemas ocupacionais, mesmo nos estágios iniciais da doença. Indivíduos HIV-positivos com alterações cognitivas, principalmente, em funções executivas e processos de aprendizagem apresentam, geralmente, menor desempenho no trabalho.

Os problemas de atenção, memória de trabalho, abstração/função executiva são os domínios cognitivos mais diretamente relacionados às dificuldades do funcionamento das atividades instrumentais diárias nos pacientes com infecção pelo HIV. Por outro lado, o quadro depressivo pode causar alteração na capacidade do paciente de gerenciar suas atividades diárias devido ao rebaixamento do estado de ânimo. Danos nestes domínios cognitivos podem levar os pacientes portadores do HIV a apresentar dificuldades significativas na administração da medicação, bem como, incluir o tratamento com antirretrovirais como parte das suas atividades diárias ^51,52.

As medidas de avaliação funcional são utilizadas para investigar os dados de auto manutenção (vestir-se, higiene e alimentação) e também as atividades diárias como capacidade de fazer compras, cozinhar, lavar, administrar a medicação e gerenciar a vida financeira.

SUPORTE FINANCEIRO:

CNPq (bolsa de pós-doutorado)

Conflito de interesse: não há

Artigo recebido: 01/06/09

Aceito para publicação: 8/11/09

Trabalho realizado no Núcleo de Ensino e Pesquisa da Santa Casa de Belo Horizonte. Hospital Eduardo de Menezes – FHEMIG, Belo Horizonte, MG

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Correspondência: Av. Professor Alfredo Balena, 189 / 1708 - Santa Efigênia Belo Horizonte - MG CEP: 30130-100

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Maio 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Aceito
  08 Nov 2009
• Recebido
  01 Jun 2009