Efeitos do Trifolium pratense nos sintomas climatéricos e sexuais na pós-menopausa

ARTIGO ORIGINAL

Efeitos do Trifolium pratense nos sintomas climatéricos e sexuais na pós-menopausa

Effects of Trifolium pratense on the climacteric and sexual symptoms in postmenopause

Cecília Del Giorno^I,*; Angela Maggio da Fonseca^II; Vicente Renato Bagnoli^III; Joserita Serrano de Assis^IV; José Maria Soares Jr^V; Edmund Chada Baracat^VI

^IMestre em Ciência e Saúde; fisioterapeuta; departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^IILivre-docente em Ginecologia; professor associado da disciplina de Ginecologia do departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^IIILivre-docente em Ginecologia; professor associado da disciplina de Ginecologia do departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^IVDoutora da disciplina de Ginecologia do departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^VLivre-docente em Ginecologia e assistente do departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

^VIProfessor titular da disciplina de Ginecologia do departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar os efeitos do tratamento com Trifolium pratense nos sintomas climatéricos e na satisfação sexual de mulheres na pós-menopausa.

MÉTODOS: Este estudo foi prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. Foram selecionadas 120 mulheres na faixa etária de 45 anos a 65 anos com sintomas climatéricos, amenorreia superior a um ano e sem tratamento nos últimos seis meses. Após a seleção, foram divididas em dois grupos: GT -receberam Trifolium pratense na dose de 40 mg, 1 capsula/dia; GP -receberam placebo (controle), contendo lactose, 1 cápsula/dia. A duração do tratamento foi de 12 meses. As pacientes foram avaliadas clinica e laboratorialmente antes do tratamento e com quatro, oito e 12 meses de tratamento. Foi empregado também o Índice Menopausal de Kupperman (IMK) e o Inventário de Satisfação Sexual Golombok Rust. No final do estudo, cada grupo tinha 50 pacientes.

RESULTADOS: Houve melhora significante dos sintomas menopausais após quatro meses de tratamento pelo IMK, principalmente em relação aos fogachos, comparando os dados antes do tratamento nos dois grupos, porém, não houve diferença significante entre os grupos. Não houve melhora na sexualidade antes e após o tratamento.

CONCLUSÃO: O tratamento por 12 meses com Trifolium pratense, na dose de 40mg/dia, não promoveu melhora significante dos sintomas menopausais e na satisfação sexual.

Unitermos: Menopausa. Sexualidade. Trifolium pretense. Fogachos.

SUMMARY

OBJECTIVE: To evaluate effects of treatment with Trifolium pratense on climacteric symptoms and sexual satisfaction in postmenopausal women.

METHODS: This study was prospective, randomized, double-blind and placebo-controlled. We selected 120 women, aged between 45 and 65 years with climacteric symptoms, with absence of menstruation (amenorrhea) for more then one year and without any treatment in the last six months. After selection, women were divided into two groups: GT received 40 mg of Trifolium pratense (one capsule per day); GP received placebo (control, one capsule of lactose per day). Treatment lasted 12 months and women were evaluated before and after four, eight and twelve months of treatment by clinical (Kupperman Menopausal Index -KMI and the Golombok Rust Inventory of Sexual Satisfaction) and laboratory exams. At study end, each group had 50 patients.

RESULTS: There was a significant decrease of symptoms after four months of treatment according to the KMI, mainly of hot flashes in relation to baseline data for both groups, but not between both groups. Evaluation of sexual satisfaction did not disclose any difference in both groups before and after treatment.

CONCLUSION: The 40mg/day Trifolium pratense treatment may not ameliorate menopausal symptoms or improve sexual satisfaction.

Key words: Menopause. Sexual satisfaction. Trifolium pratense. Hot Flashes.

Introdução

O climatério corresponde ao período da vida da mulher compreendido entre o final da fase reprodutiva até a senilidade. Este período, segundo a Organização Mundial da Saúde, vai dos 40 anos aos 65 anos. Está intimamente ligado à perda da atividade dos folículos ovarianos com consequente deficiência estrogênica^1,2.

Aproximadamente 70% das mulheres referem-se a algum tipo de sintoma no período climatérico. Em geral, estes estão atribuídos ao hipoestrogenismo. As queixas mais comuns são sintomas vasomotores e sudorese noturna. Além destas, ressecamento vaginal, dispaurenia e urgência miccional, que estão relacionados com a atrofia urogenital, podem também interferir na esfera sexual e na qualidade de vida feminina na pósmenopausa^2,3. Observa-se, ainda, em algumas mulheres, déficit cognitivo, insônia, depressão, irritabilidade, fadiga, sintomas psíquicos e maior risco para osteoporose e de doenças cardiovasculares^{3, 4}.

Para minimizar o impacto da falência ovariana na saúde da mulher, tem-se utilizado preferencialmente a terapêutica hormonal. No entanto, os resultados de vários estudos, incluindo o Womens Health Initiative (WHI)⁵ e o Million Women's Study⁶, que levantaram grandes preocupações quanto ao emprego e a segurança da terapia hormonal (TH) em relação aos eventos cardiovasculares e ao câncer de mama por longo período de tratamento⁷. Estes trabalhos influenciaram significativamente no declínio da prescrição de TH nos Estados Unidos, que caiu de 91 milhões de usuárias em 2001 para 57 milhões em 2003⁸. Por esta razão, vários investigadores buscaram alternativas terapêuticas, como o uso de fitoestrogênios para alívio dos sintomas climatéricos^{9, 10}.

Os fitohormônios compreendem vários compostos que podem ser extraídos de plantas e quando purificados, podem potencializar sua atividade no organismo, bem como incrementar sua biodisponibilidade⁹. Segundo Knight (1996), os fitoestrogênios são substâncias com estrutura química e funções semelhantes às dos estrogênios, podendo se ligar aos receptores estrínicos devido à presença do anel fenólico^{9,10, 11}.

Os fitoestrogênios são classificados em quatro grandes grupos: esteróis, terpenoides, saponinas e fenólicos. Dentro do último grupo, encontram-se isoflavonas, lignanos, coumestanos, flavanóis, flavonas e chalconas^11,12.Estas substâncias são absorvidas no intestino, metabolizadas no fígado e excretadas pelos rins. Contudo, pequena parte das isoflavonas é eliminada pela vesícula biliar e pelo intestino¹³. Dentre as isoflavonas, os principais compostos biologicamente ativos são a genisteína, a daidzeína, biochanina A e aformononetina^11,12.

Uma fonte de isoflavonas é o trevo vermelho (Trifolium pratense)^14,15 , que é empregado como agente terapêutico para diversas afecções e também nos sintomas climatéricos¹⁶. Além das isoflavonas, este fármaco contém glicosídeos cianogênicos e derivados cumarínicos que podem diminuir acoagulação sanguínea^16,17. Contudo, o principal emprego do Trifolium pratense é nos sintomas vasomotores, porém os dados da literatura são escassos sobre seus reais efeitos.

Em estudo de revisão sistemática com meta-análise incluindo 17 ensaios clínicos envolvendo Trifolium pratense, apenas cinco trabalhos eram randomizados e controlados com placebo. Os autores relataram que o Trifolium pratense seria eficaz para os sintomas de ondas de calor, no período de seis meses a um ano, com a dose variando entre 40 e 80 mg/dia¹⁸. Os outros trabalhos foram excluídos por problemas metodológicos, resultados incompletos ou não tinham grupo controle^{19, 20, 21, 22, 23}.

Em relação à disfunção sexual, o efeito do estrogênio está bem definido, principalmente, na melhoria do trofismo do trato genital feminino²⁴. Chedraui et al., em estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, observaram melhora do epitélio vaginal com 80mgao dia de Trifolium pratense em comparação ao placebo. Além disso, as participantes referiram diminuição da dispaurenia, secura vaginal e aumento da libido²⁵.

O objetivo deste trabalho é avaliar em mulheres na pós-menopausa os efeitos do tratamento com Trifolium pratense nos sintomas climatéricos e sexuais.

Métodos

No setor de Ginecologia Endócrina e Climatério da disciplina de Ginecologia do departamento de Obstetrícia e Ginecologia do Hospital das Clínicas, da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), foi realizado estudo para avaliar os efeitos do Trifolium pratense nos sintomas climatéricos e sexuais na pós-menopausa, na dose de 40 mg ao dia, que seria a dose mínima eficaz para debelar os sintomas vasomotores18.

Foram recrutadas 500 mulheres do ambulatório de climatério, sendo selecionadas 120, conforme os critérios de inclusão e não inclusão, na faixa etária de 46 anos a 65 anos e com sintomas do climatério. Todas as participantes, antes de iniciarem os experimentos, foram esclarecidas sobre o protocolo do estudo.

Em uma entrevista, foram informadas sobre todos os procedimentos, riscos e benefícios envolvidos no estudo e assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.

Esse protocolo foi submetido e aprovado pela Comissão Ética para Avaliação de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) em 12/05/2004, Nº 153/4 da Diretoria Clínica do Hospital das Clínicas da FMUSP. Os critérios de inclusão foram: amenorreia de mais de um ano; sintomas climatéricos; FSH >30 mUI/ml e estradiol <30pg/ml.

Os critérios de não inclusão foram: diabete melito; doenças cardiovasculares; hipersensibilidade aos fármacos utilizados no estudo; câncer estrogênio-dependente; insuficiência hepática; nefropatia; lupus eritematoso sistêmico; porfiria; citologia cérvico vaginal alterada; osteoporose (desvio-padrão maior que -2,5); espessura do eco endometrial > 6 mm e útero com volume >200 cm³; mamografia BIRADS 3, 4 ou 5; uso de tratamento hormonal com esteroides sexuais ou de fitoestrogênios nos últimos seis meses.

Este estudo foi prospectivo, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo. O tratamento foi de um ano. Foram feitas quatro visitas: antes (randomização), e com quatro, oito e 12 meses de tratamento. O estudo foi realizado no período de dezembro de 2005 a dezembro de 2008.

Mascaramento dos fármacos

Os frascos foram identificados por um conjunto de quatro algarismos separados por uma barra, exemplo: 01/01 em que o primeiro número indica a paciente e o segundo indica o mês. Exemplo: A paciente 01 sempre deverá receber amostras identificadas com esses números: 01/01; 01/02; 01/12.

Randomização

As mulheres incluídas (n = 120) foram randomizadas com auxílio de programa de computador e as siglas do mascaramento foram conhecidas após o término do tratamento de todas as pacientes. O tratamento teve a duração de um ano.

Término do estudo

Das 120 mulheres incluídas, 20 não completaram o estudo por motivos pessoais (n =12) ou não tomaram mais de 80% do fármaco (n = 8). Assim, o número final foi de 100 mulheres que estavam divididas em números iguais nos grupos estudados: grupo Trifolium (GT) = receberam 40mg/dia de Trifolium pratense (n = 50) e grupo placebo (GP) = receberam um comprimido de lactose como placebo ao dia (n = 50).

Índice Menopausal de Kupperman

É um índice que avalia a somatória dos sintomas referidos pelas mulheres, no período do climatério, sendo classificado como leve, moderado e acentuado, em cada item avaliado. Considera-se sintomatologia leve, quando a somatória é até 19; moderado, de 20 a 35; e, acentuado, acima de 35. Os sintomas vasomotores seguiram os padrões descritos por Kupperman²⁶. Este índice foi avaliado em cada consulta, isto é, no início e no quatro, oitavo e 12º mês de tratamento.

Dosagens hormonais

A amostra de sangue foi retirada por punção venosa na seleção com a voluntária em jejum de 12 horas durante o procedimento em que foram avaliados os seguintes exames: FSH e estradiol antes da inclusão das pacientes no estudo.

Inventário de satisfação sexual -versão para mulheres (GRISS)

A avaliação subjetiva da sexualidade das mulheres com vida sexual ativa foi realizada por meio do Inventário de Satisfação Sexual -versão para mulheres (GRISS)²⁷ , questionário reprodutível e validado no Brasil²⁸.

Este inventário consiste em um questionário, composto de 28 perguntas que avaliam a maneira como cada mulher se relaciona com o próprio corpo e o corpo do seu parceiro, o nível de interesse pela atividade sexual, a qualidade de comunicação com o parceiro, assim como a frequência sexual e a capacidade de obtenção de orgasmo.

As respostas variam de acordo com a intensidade, de nenhuma até a mais alta intensidade observada ou experimentada pela mulher, em relação ao questionamento realizado em cada tópico do instrumento de avaliação²⁸.

Para análise dos dados, dentre as cinco opções de respostas, foram consideradas afirmativas o sempre e geralmente; e, negativas, nunca, quase nunca e ocasionalmente".

Análise estatística

O cálculo amostral inicial do estudo baseado em fogachos beta = 10% (power calculation) = 80%) para 38 pacientes por grupo (72). Após avaliação da homogeneidade da amostra pelo teste de Barlett, foi empareado o teste de T de Student para comparar os resultados entre o GT e o GP, nos diferentes tempos. Para avaliar a influência da variável tempo (antes e após quatro, oito e 12 meses), foi aplicado o teste two-way ANOVA em cada grupo. Fixou-se alfa igual a 5% (p < 0,05) como significante.

Resultados

Após análise dos dados clínicos, não houve diferenças significativas entre os grupos GT e GP nos parâmetros: idade da menopausa, tempo de menopausa, peso inicial e Índice de Massa Corpórea (IMC) antes do tratamento (Tabela 1).

Os resultados do Índice Menopausal de Kupperman total foram semelhantes entre os dois grupos nos momentos: antes do tratamento (GT = 25,34 ± 10,17 e GP = 25,12 ± 9,02; p = 0,65); aos quatro meses (GT = 16,96 ± 9,16 e GP = 17,22 ± 8,34; p =0,45); aos oito meses (GT = 13,16 ±9,55 e GP = 13,3 ± 7,06,p = 0,39); aos 12 meses (GT = 11,12 ±8,68 e GP = 12,01 ± 9,01,p = 0,87). Em relação ao tempo de tratamento, houve melhora dos sintomas durante as avaliações aos quatro meses, oito meses e 12 meses de tratamento (p <0,01) tanto no GT como no GP pelo teste two-way ANOVA.

Na Tabela 2, os dados da evolução dos sintomas vasomotores estão descritos e revelam comportamento semelhante nos dois grupos.

Na Tabela 3, estão expostos os valores das médias e desviospadrão da evolução do Inventário Satisfação Sexual - versão feminina (GRISS), nos grupos estudados. Não houve diferenças significantes antes e após o tratamento em ambos os grupos.

Não foram registrados efeitos colaterais durante o tratamento.

Discussão

Estima-se que aproximadamente 75% das mulheres têm algum sintoma relacionado à deficiência estrogênica durante a pós-menopausa, e, em média, 40% vão procurar orientação médica para o alivio dos sintomas da menopausa, principalmente, ondas de calor, suores noturnos, secura vaginal e perturbações do sono^{3, 6}. Estes sintomas podem ter influência negativa nas atividades diárias e de sua qualidade de vida¹¹. Por esta razão, a terapia para amenizar estes sintomas é importante nesta fase.

Tradicionalmente a TH é a principal forma de tratamento para os sintomas relacionados com hipoestrogenismo da pósmenopausa. Todavia há estudos sobre os efeitos negativos sobre esta terapia, entre os quais salientamos Estrogen/Progestin ReplacementStudy (HERS II)²⁹, e do Womens Health Initiative (WHI)⁵, do Million Women's Study⁶. Nestes estudos, observaram maior risco de doenças cardiovasculares, bem como de câncer mamário com a terapia clássica estroprogestativa. Por estes motivos, vários autores procuraram alternativas para diminuir os sintomas do climatério, principalmente os vasomotores^{16, 17, 18, 22}.

Nos últimos anos, houve incremento do interesse do emprego dos fitoestrogênios nos sintomas vasomotores em mulheres na pós-menopausa^7,8. Portanto, escolhemos estudar o Trifolium pratense nesta população. Contudo, os efeitos tanto nos sintomas climatéricos avaliados pelo Índice Menopausal de Kupperman²⁶ quanto na sexualidade avaliada pelo questionário de GRISS²⁷, não houve diferença significante em relação às pacientes que receberam o placebo após um ano de tratamento. À primeira análise, estes dados parecem conflitantes com a literatura. Salientamos ainda que nosso estudo foi randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, o que é diferente da maioria dos trabalhos da literatura^16-22.

Lethaby et al.¹⁵, em meta-análise para avaliar os sintomas vasomotores com Trifolium pratense, observou que mais de 70% dos trabalhos não puderam ser incluídos por problemas na metodologia. A dose mínima eficaz foi de 40 mg ao dia (a mesma empregada em nosso estudo). Contudo, outros trabalhos observaram melhora com 80 mg ao dia. Por isto, uma possível explicação pela não identificação de efeitos superiores ao placebo em nosso estudo foi a menor dose¹⁵. Contudo, deve-se salientar que, durante a elaboração deste protocolo de estudo, outros trabalhos mostravam que a dose de 40 mg seria suficiente para debelar os fogachos^29-30.

Salienta-se ainda que expectativas do tratamento, positivas ou negativas, são fatores modulares que influenciam percepção, comportamento e até processo biológico⁶. As verificações justificam o efeito placebo na redução da sintomatologia durante o estudo. Possivelmente, este fato explica a melhora nos sintomas menopausais encontrados nos dois grupos durante o estudo. Além disso, uma expectativa do nosso grupo seria que a amenização dos sintomas vasmotores teria repercussão sobre a sexualidade, por esta razão, aplicamos o GRISS²⁸. Este questionário é validado no Brasil²⁸ e em outros países para avaliar a existência e a severidade dos problemas sexuais. Alguns autores demonstraram sua reprodutibilidade nas avaliações sobre anorgasmia, vaginismo e diminuição da satisfação sexual²⁸. Por estas razões, empregamos este instrumento para avaliar as participantes neste estudo, porém, não observamos diferenças na melhora da pontuação do questionário em relação ao placebo.

Conclusão

O tratamento por 12 meses com Trifolium pratense, na dose de 40mg/dia, não promoveu melhora significante dos sintomas menopausais e da satisfação sexual.

Artigo recebido: 10/03/10

Aceito para publicação: 07/06/10

Conflito de interesse: não há

Trabalho realizado no setor de Ginecologia Endócrina e Climatério da disciplina de Ginecologia do departamento de Obstetrícia e Ginecologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  30 Nov 2010
• Data do Fascículo
  2010

Histórico

• Recebido
  10 Mar 2010
• Aceito
  07 Jun 2010