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Morfina como primer medicamento para el tratamiento del dolor de cáncer

Resúmenes

JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS:

los medicamentos usados según la recomendación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) no generan alivio del dolor de un grupo de pacientes con dolor oncológico. El objetivo de este estudio fue evaluar el uso de la morfina como primer medicamento para el tratamiento del dolor oncológico moderado en pacientes con enfermedad avanzada y/o metástasis, como opción a las recomendaciones de la escala analgésica preconizada por la OMS.

MÉTODO:

sesenta pacientes sin terapia con opiáceos, con una edad mayor o igual a los 18 años, fueron distribuidos aleatoriamente en 2 grupos. Los pacientes del G1 recibieron medicamentos según la escala analgésica iniciando el tratamiento con no opiáceo en la primera etapa, opiáceo débil en la segunda y opiáceo potente en la tercera; los del G2 recibieron morfina como primer medicamento analgésico. Fueron evaluadas la eficacia y la tolerabilidad del uso inicial de la morfina cada 2 semanas durante 3 meses.

RESULTADOS:

los grupos fueron similares en cuanto a los datos demográficos. No hubo diferencia significativa entre los grupos en lo que respecta a la intensidad del dolor, calidad de vida, capacidad física, satisfacción con el tratamiento, necesidad de complementación y dosis de morfina usada. En el G1 hubo una mayor incidencia de náuseas (p = 0,0088), somnolencia (p = 0,0005), estreñimiento (p = 0,0071) y mareos (p = 0,0376) en la segunda consulta, y de somnolencia (p = 0,05) en la tercera.

CONCLUSIONES:

el uso de la morfina como primer medicamento para el tratamiento del dolor no generó un efecto analgésico mejor que la escala preconizada por la OMS, habiendo una mayor incidencia de efectos adversos.

Dolor oncológico; Analgesia; Morfina


BACKGROUND AND OBJECTIVES:

the medications used according to the recommendation of the World Health Organization do not promote pain relief in a number of patients with cancer pain. The aim of this study was to evaluate the use of morphine as first medication for the treatment of moderate cancer pain in patients with advanced and/or metastatic disease, as an option to the recommendations of the World Health Organization analgesic ladder.

METHOD:

sixty patients without opioid therapy, with >18 years of age, were randomized into two groups. G1 patients received medication according to the analgesic ladder and started treatment with non-opioids in the first, weak opioids in the second, and strong opioids in the third step; G2 patients received morphine as first analgesic medication. The efficacy and tolerability of initial use of morphine were evaluated every two weeks for three months.

RESULTS:

the groups were similar with respect to demographic data. There was no significant difference between the groups regarding pain intensity, quality of life, physical capacity, satisfaction with treatment, need for complementation and dose of morphine. In G1 there was a higher incidence of nausea (p = 0.0088), drowsiness (p = 0.0005), constipation (p = 0.0071) and dizziness (p = 0.0376) in the second visit and drowsiness (p = 0.05) in the third.

CONCLUSIONS:

the use of morphine as first medication for pain treatment did not promote better analgesic effect than the ladder recommended by World Health Organization, with higher incidence of adverse effects.

Cancer pain; Analgesia; Morphine


JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS:

Os medicamentos usados segundo a recomendação da Organização Mundial de Saúde (OMS) não promovem alívio da dor de uma parcela dos pacientes com dor oncológica. O objetivo deste estudo foi avaliar o uso de morfina como primeiro medicamento para o tratamento da dor oncológica moderada, em pacientes com doença avançada e/ou metástases, como opção às recomendações da escada analgésica preconizada pela OMS.

MÉTODO:

Sessenta pacientes sem terapia com opioide, com idade maior ou igual a 18 anos, foram distribuídos aleatoriamente em dois grupos. Os pacientes do G1 receberam medicamentos segundo a escada analgésica e iniciaram o tratamento com não opioide no primeiro degrau, opioide fraco no segundo e opioide potente no terceiro; os do G2 receberam morfina como primeiro medicamento analgésico. Foram avaliadas a eficácia e a tolerabilidade do uso inicial de morfina, a cada duas semanas durante três meses.

RESULTADOS:

Os grupos foram semelhantes quanto aos dados demográficos. Não houve diferença significante entre os grupos quanto à intensidade da dor, qualidade de vida, capacidade física, satisfação com o tratamento, necessidade de complementação e dose de morfina usada. No G1 houve maior incidência de náusea (p = 0,0088), sonolência (p = 0,0005), constipação (p = 0,0071) e tontura (p = 0,0376) na segunda consulta e para sonolência (p = 0,05) na terceira.

CONCLUSÕES:

O uso de morfina como primeiro medicamento para tratamento da dor não promoveu melhor efeito analgésico do que a escada preconizada pela OMS e houve maior incidência de efeitos adversos.

Dor oncológica; Analgesia; Morfina


Introducción

La prevalencia del cáncer ha venido aumentando, con una proyección estimada para el 2020 de 17 millones de nuevos casos11. Kanavos P. The rising burden of cancer in the developing world. Ann Oncol. 2006;17:15-23.. Eso significa que habrá un aumento de los individuos con dolor causado por la enfermedad y por los tratamientos22. Paice JA. Chronic treatment-related pain in cancer survivors. Pain. 2011;152:S84-9..

La Organización Mundial de la Salud (OMS) elaboró la escala analgésica como directriz para el tratamiento del dolor oncológico recomendando el uso de antiinflamatorios no esteroideos para el dolor más leve en la primera etapa, opiáceos débiles para el dolor moderado en la segunda y opiáceos potentes para el dolor intenso en la tercera. Se pueden asociar fármacos adyuvantes en todas las etapas.

En un estudio retrospectivo de 1.229 pacientes con dolor oncológico, los autores relatan que la escala analgésica es eficaz en un 71%33. Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, et al. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer. 1987;59:850-6.. Muchos pacientes no consiguen el alivio adecuado del dolor44. Apolone G, Corli O, Caraceni A, et al. Pattern and quality of care of cancer pain management. Results from the Cancer Pain Outcome Research Study Group. Br J Cancer. 2009;100:1566-74. and 55. Colson J, Koyyalagunta D, Falco FJE, et al. A systematic review of observational studies on the effectiveness of opioid therapy for cancer pain. Pain Phys. 2011;14:E85-102..

Factores relacionados con los pacientes, con las instituciones de salud y con las políticas reguladoras sobre medicamentos, contribuyen al tratamiento insuficiente del dolor66. Reid CM, Gooberman-Hill R, Hanks GW. Opioid analgesics for cancer pain: symptom control for the living or comfort for the dying? A qualitative study to investigate the factors influencing the decision to accept morphine for pain caused by cancer. Ann Oncol. 2008;19:44-8. and 77. Fairchild A. Under-treatment of cancer pain. Curr Opin Support Palliat Care. 2010;4:11-5.. Muchos pacientes con dolor moderado a intenso no reciben analgésicos y solamente el 24% de los que tienen dolor intenso reciben algún opiáceo potente. En un estudio, un 32% de los pacientes relataron que el malestar era tan grande que preferían morirse88. Breivik H, Cherny N, Collett B, et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol. 2009;20:1420-33.. A pesar de la evolución del conocimiento sobre el dolor, más del 80% de los pacientes con cáncer en estado avanzado sufren dolor99. Costantini M, Ripamonti C, Beccaro M, et al. Prevalence, dis- tress, management, and relief of pain during the last 3 months of cancer patients' life. Results of an Italian mortality follow- back survey. Ann Oncol. 2009;20:729-35.. En una revisión sistemática, los autores sugieren que el dolor no es bien tratado en aproximadamente la mitad de los pacientes1010. Deandrea S, Montanari M, Moja L, Apolone G. Prevalence of undertreatment in cancer pain. A review of published litera- ture. Ann Oncol. 2008;19:1985-91..

Pocos estudios propusieron una opción a la escala de la OMS1111. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005;13:888-94. sugiriendo que los opiáceos están prescritos inapropiadamente1212. Klepstad P, Kaasa S, Cherny N, et al. Pain and pain treatments in European palliative care units. A cross sectional survey from the European Association for Palliative Care Research Network. Palliat Med. 2005;19:477-84.. En una revisión, los autores sugieren que el protocolo de la OMS no usa las recomendaciones con base en evidencias1313. Ferreira KASL, Kimura M, Teixeira MJ. The WHO analgesic lad- der for cancer pain control, twenty years of use. How much pain relief does one get from using it? Support Care Cancer. 2006;14:1086-93.. Algunos autores critican la restricción de opiáceos potentes para la tercera etapa1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16.. En un estudio con 5.084 pacientes, un 56% presentó dolor moderado a intenso por lo menos mensualmente88. Breivik H, Cherny N, Collett B, et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol. 2009;20:1420-33.. Un mejor control del dolor y una mayor satisfacción del paciente podrían obtenerse usando opiáceos potentes como primer medicamento1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16..

Debido a esas controversias es necesario llevar a cabo más estudios. El objetivo de este estudio fue verificar si el uso de la morfina en la primera etapa de la escala puede mejorar el resultado.

Método

Diseño

Se trata de un estudio prospectivo aleatorizado.

Participantes

Después de la aprobación del Comité de Ética y de la firma del consentimiento informado, se investigó la eficacia de la morfina usada en la primera etapa de la escala de la OMS en pacientes con cáncer localmente avanzado y/o metástasis. Se excluyeron pacientes con dificultad para mantener el seguimiento clínico, con alteración cognitiva y tratamiento previo con opiáceos. El estudio fue registrado en el clinicaltrials.gov con el número NCT01541124.

Aleatorización, intervención y evaluación

Los pacientes fueron divididos en 2 grupos mediante sobres que contenían el número del paciente y el grupo a que pertenecía. Los pacientes se incluyeron en la secuencia por sorteo en la consulta. Los pacientes del G1 fueron tratados según las orientaciones de la escala analgésica de la OMS y comenzaron en la primera etapa con paracetamol 1 g/6 h (dosis máxima de 4 g/día); en la segunda etapa, codeína 30 mg/4 h (dosis máxima de 360 mg/día) y morfina 10 mg/4 h en la tercera etapa. Los pacientes del G2 recibieron morfina 10 mg/4 h. Fármacos adyuvantes se asociaron siempre que fue necesario.

De acuerdo con la intensidad del dolor, los pacientes del G1 cambiaron el fármaco obedeciendo la escala analgésica, y los pacientes del G2 tuvieron un ajuste en la dosis del analgésico. La necesidad de terapia oncológica paliativa, como radioterapia, quimioterapia u hormonoterapia, fue indicada por el oncólogo.

Se evaluaron: la intensidad del dolor cada 2 semanas por medio de la escala visual analógica; la calidad de vida cada 4 semanas mediante el cuestionario breve de calidad de vida de la OMS1515. Fleck MPA, Louzada S, Xavier M, et al. Aplica¸cão da versão em português do instrumento abreviado de avalia¸cão da qual- idade de vida ''WHOQOL-brief''. Rev Saúde Pública. 2000;34:178-83.; la satisfacción con el tratamiento; la capacidad física evaluada por el índice del Eastern Cooperative Oncology Group (Ecog) 1616. Myers J, Gardiner K, Harris K, et al. Evaluating correlation and interrater reliability for four performance scales in the Pallia- tive Care Setting. J Pain Symptom Manage. 2010;39:250-8.; y la necesidad de complementación de analgésicos. Se anotaron los efectos adversos. Se llevó a cabo el seguimiento durante 3 meses o hasta el fallecimiento del paciente.

Análisis estadístico

Para el cálculo del tamaño de la muestra se usó el programa BioEstat 2.0. La media y la desviación estándar de otro estudio similar fueron usados como referencia1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16.. Para un nivel de confianza del 95% y un poder estadístico del estudio de un 80%, se requirieron 30 pacientes por grupo (60 en total). Para el estudio estadístico fue usado el programa GraphPad Prisma. Se emplearon los test de la t de Student para comparar la edad, el peso y la estatura; el de la chi-cuadrado para la satisfacción del paciente, la necesidad de complementación y los efectos adversos; y el de Mann-Whitney para la intensidad del dolor, la calidad de vida y la capacidad física. Fueron considerados significativos los valores de p < 0,05 y los resultados fueron expresados en media ± DE.

Resultados

La secuencia del estudio aparece en el diagrama (fig. 1). Fueron incluidos 60 pacientes, 30 en cada grupo. Por motivo de deceso, completaron el estudio 24 pacientes del G1 y 29 del G2. Los grupos fueron similares en cuanto a los datos demográficos (sexo, edad, peso y estatura) (tabla 1).

Figura 1
Diagrama consorte.

Tabla 1
Datos demográficos (media ± DE)

La localización más frecuente de los tumores ha sido en la región de la cabeza y del cuello (G1: 22; G2: 26) y lo mismo para el dolor (G1: 21; G2: 26). El tipo de dolor más frecuente fue el somático (G1: 27; G2: 30). No hubo diferencia significativa entre los grupos con relación a la duración del dolor (G1: 4 m; G2: 3 m) y el uso previo de paracetamol (G1: 5, G2: 2), dipirona (G1: 24; G2: 24), antiinflamatorios no esteroideos (G1, 4; G2: 10), antidepresivos tricíclicos (G1, 1; G2, 1), ansiolítico (G1: 1; G2: 0) y sin medicación (G1: 2; G2: 1).

No hubo diferencia en la necesidad de complementación entre los grupos en la tercera visita (G1: 0; G2: 11; p = 0,5057), cuarta (G1: 5; G2: 9; p = 0,6696), quinta (G1: 10; G2: 7; p = 0,5970), sexta (G1: 3; G2: 7; p = 0,1966) o séptima (G1: 3; G2: 5; p = 0,3576) (test de la t de Student). No se observó diferencia en la intensidad del dolor (tabla 2) o en la calidad de vida (tabla 3). No hubo diferencia en la capacidad física en la primera visita (G1: 0,7 ± 0,6; G2: 0,8 ± 0,6; p = 0,4430), segunda (G1: 1 ± 0,6; G2: 0;9 ± 0;5; p = 0,8564), tercera (G1: 1,1 ± 0,5; G2: 1,1 ± 0,5; p = 1.000), cuarta (G: 1,2 ± 0,4; G2: 1,1 ± 0,5; p = 0,4203), quinta (G1: 1,2 ± 0,6; G2: 1,1 ± 0,4; p = 0,6234), sexta (G1: 1,2 ± 0,6; G2: 1,20 ± 0,6; p = 0.7197) o séptima (G1: 1,2 ± 0,5; G2: 1,4 ± 0,7; p = 0443) (test de Mann-Whitney). La satisfacción con el tratamiento fue similar en los grupos en la segunda (G1: 20; G2: 24; p = 0,5275), tercera (G1: 22; G2: 27; p = 0,3288), cuarta (G1: 22; G2: 28; p = 0,1056), quinta (G1: 26; G2: 26; p = 1), sexta (G1: 24; G2: 29; p = 1) y séptima (G1: 24; G2: 28; p = 1) (test de la chi-cuadrado).

Tabla 2
Intensidad del dolor mediante la escala visual analógica (cm; media ± DE)
Tabla 3
Calidad de vida

Hubo diferencia estadística significativa entre los grupos en la segunda consulta para: náuseas (G1: 5; G2: 15; p = 0,0088), estreñimiento (G1: 14; G2: 25; p = 0,0071), mareo (G1, 6; G2: 14; p = 0,0376) y somnolencia (G1: 13; G2: 27; p = 0,0005) y también hubo diferencia estadística significativa en la tercera consulta para somnolencia (G1: 17; G2: 25; p = 0,05), siempre con una mayor frecuencia en el G2 (test de la chi-cuadrado).

Discusión

En este estudio hubo una reducción en la intensidad del dolor en ambos grupos, lo que sugiere que las técnicas fueron eficaces. En otro estudio, los pacientes que recibieron opiáceos potentes tuvieron un mejor control del dolor y una mayor satisfacción que los del grupo convencional, pero presentaron más efectos adversos1111. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005;13:888-94..

Es posible que la asociación del paracetamol con la morfina trajese un mejor efecto analgésico. En otros estudios la combinación de opiáceos potentes y no opiáceos tuvo un mejor control del dolor1212. Klepstad P, Kaasa S, Cherny N, et al. Pain and pain treatments in European palliative care units. A cross sectional survey from the European Association for Palliative Care Research Network. Palliat Med. 2005;19:477-84. and 1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16.. Sin embargo, en un estudio, la mitad de los pacientes previamente tratados con la combinación de paracetamol con opiáceo potente también obtuvo un control del dolor sin el paracetamol y un número ostensible de pacientes suspendió el paracetamol por la inconveniencia de deglutir tantos medicamentos e incluso así mantuvieron el control del dolor1717. Dios PD, Lestón JS. Oral cancer pain. Oral Oncol. 2010;46:448-51. and 1818. Axelsson B, Stellborn P, Ström G. Analgesic effect of paraceta- mol on cancer related pain in concurrent strong opioid therapy. A prospective clinical study. Acta Oncol. 2008;47:891-5.. De acuerdo con esos datos, los pacientes del G2 no necesitaron dosis muy grandes de morfina para obtener el alivio del dolor, incluso sin el paracetamol. Para pacientes con dolor moderado a intenso que no usaron opiáceo previamente, la dosis inicial menor de morfina (15 mg/d) puede ser eficaz y bien tolerada1919. Israel FJ, Parker G, Charles M, et al. Lack of benefit from paracetamol (acetaminophen) for palliative cancer patients requiring high-dose strong opioids: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial. J Pain Symptom Manage. 2010;39:548-54..

No hubo empeoramiento de la calidad de vida ni de la capacidad física durante la evolución de este estudio, pero eso no reflejó el impacto negativo de la enfermedad. En otro estudio, y aunque los pacientes que recibieron opiáceos potentes hayan obtenido un mejor control del dolor, la calidad de vida y la capacidad física se deterioraron gradualmente1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16..

En este estudio no hubo diferencia en la satisfacción del paciente, que es una importante forma de evaluación. Otro punto importante es la incidencia de efectos adversos. En otro estudio los pacientes que recibieron opiáceos potentes estaban más satisfechos, pero tuvieron más efectos adversos1111. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005;13:888-94.. Hubo una menor incidencia de náuseas en pacientes con tratamiento convencional y en los que las dosis de opiáceos se ajustaron de acuerdo con la intensidad del dolor1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16.. En este estudio hubo una mayor incidencia de efectos adversos cuando la morfina fue administrada primero, lo que está acorde con la validación de la escala según la OMS33. Ventafridda V, Tamburini M, Caraceni A, et al. A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer. 1987;59:850-6.. No obstante, no se observó un compromiso de la calidad de vida en la segunda y en la tercera visitas, lo que refuerza el uso de la morfina como primer medicamento. Efectos como náuseas, vómito y estreñimiento pueden ser controlados con el uso profiláctico de antieméticos y laxantes. Es posible que la incidencia de decaimiento y mareo fuese comparable con la observada con la escala de la OMS si los pacientes del G2 hubiesen recibido dosis menores de morfina y estuviesen asociadas con el paracetamol o con la dipirona. La dosis inicial de morfina en el G2 se fijó para todos los pacientes, lo que puede contribuido a la mayor incidencia de efectos adversos. Individualizar la dosis inicial según la intensidad del dolor con el aumento gradual puede reducir la incidencia de efectos adversos.

La motivación para este trabajo fue el pequeño número de estudios que investigan una opción para la escala de la OMS para el tratamiento del dolor del cáncer. Cerca del 30% de los pacientes tienen un dolor moderado a intenso y uno de los motivos puede ser la prescripción de opiáceos de forma inadecuada1212. Klepstad P, Kaasa S, Cherny N, et al. Pain and pain treatments in European palliative care units. A cross sectional survey from the European Association for Palliative Care Research Network. Palliat Med. 2005;19:477-84..

La muestra de este estudio se obtuvo en 2 años y 6 meses a causa de la dificultad de encontrar pacientes con los criterios de inclusión. En un estudio similar, los autores no lograron incluir el número de la muestra calculada1111. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005;13:888-94.. En otro estudio se incluyeron pacientes con dolor leve a moderado y fueron excluidos solamente si usaban opiáceos potentes, lo que facilitó la ubicación1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16.. Se cree que la muestra de este estudio es suficiente para reflejar el efecto de los medicamentos de acuerdo con la OMS y del uso de la morfina como primer medicamento. Las condiciones clínicas de los pacientes hacen difícil la aplicación del protocolo en pacientes con cáncer avanzado.

En este estudio se registró una gran incidencia de tumores de cabeza y cuello a diferencia de lo que ocurrió en los demás estudios1111. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005;13:888-94. and 1414. Marinangeli F, Ciccozzi A, Leonardis M, et al. Use of strong opioids in advanced cancer pain: a randomized trial. J Pain Symptom Manage. 2004;27:409-16.. Sin embargo, todos tienen los criterios de inclusión porque el cáncer ya tenía un estado avanzado en el diagnóstico, con dolor moderado y nunca tratado previamente con opiáceos. En un estudio, 2 de cada 3 pacientes con cáncer de cabeza o cuello presentaron dolor durante 6 meses antes del diagnóstico2020. Mercadante S, Porzio G, Ferrera P, et al. Low morphine doses in opioid-naive cancer patients with pain. J Pain Symptom Manage. 2006;31:242-7.. El analgésico más a menudo usado antes de la primera consulta fue la dipirona y en otro estudio los antiinflamatorios fueron los más utilizados1111. Maltoni M, Scarpi E, Modonesi C, et al. A validation study of the WHO analgesic ladder: a two-step vs three-step strategy. Support Care Cancer. 2005;13:888-94..

Podemos concluir diciendo que los 2 métodos de tratamiento del dolor de pacientes con cáncer avanzado son comparables, con la diferencia de que los pacientes que recibieron la morfina como primer medicamento presentan más efectos adversos al comienzo del tratamiento. Para pacientes seleccionados y con dolor intenso, el uso de un opiáceo potente puede ser la medida más adecuada. La principal limitación de este estudio es la imposibilidad de ser doble ciego. Se recomiendan más estudios para la evaluación de opciones para la escala analgésica (tabla 4).

Tabla 4
Dosis de morfina (mg/día)

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Fechas de Publicación

  • Publicación en esta colección
    Jul-Aug 2014

Histórico

  • Recibido
    19 Mar 2013
  • Acepto
    10 Jun 2013
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