Mecanismos envolvidos na analgesia da lidocaína por via venosa

Mecanismos involucrados en la analgesia de la lidocaína por vía venosa

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Intravenous lidocaine has been used for several indications since the decade of 1960. Its multimodal mechanism of action was the objective of this review. CONTENTS: Mechanisms of action that diverge from the classical Na+ channel blockade, the differential action of intravenous lidocaine in central sensitization, and the analgesic and cytoprotective actions, as well as the different doses of intravenous lidocaine were reviewed. CONCLUSIONS: The final analgesic action of intravenous lidocaine is a reflection of its multifactorial action. It has been suggested that its central sensitization is secondary to a peripheral anti-hyperalgic action on somatic pain and central on neuropathic pain, which result on the blockade of central hyperexcitability. The intravenous dose should not exceed the toxic plasma concentration of 5 µg.mL-1; doses smaller than 5 mg.kg-1, administered slowly (30 minutes), under monitoring, are considered safe.

ANALGESIA; ANALGESIA; ANALGESIA

ARTIGO DE REVISÃO

Mecanismos envolvidos na analgesia da lidocaína por via venosa^*

Mecanismos involucrados en la analgesia de la lidocaína por vía venosa

Gabriela Rocha Lauretti

Professora Livre-Docente da FMRP/USP; Chefe da Disciplina de Anestesia e Chefe da Clínica para o Tratamento da Dor do Hospital das Clínicas, FMRP/USP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A lidocaína é utilizada por via venosa desde a década de 1960 para diversas finalidades. Seu mecanismo de ação multimodal foi o objetivo principal dessa revisão.

CONTEÚDO: Foram revisados mecanismos de ação divergentes do clássico bloqueio do canal de Na⁺, a ação diferencial da lidocaína venosa na sensibilização central, sua ação analgésica e citoprotetora, assim como as diferentes doses da lidocaína utilizadas por via venosa.

CONCLUSÕES: A ação analgésica final da lidocaína por via venosa reflete seu aspecto multifatorial de ação. Em relação à sensibilização central, sugere-se uma ação anti-hiperalgésica periférica da lidocaína na dor somática e central na dor neuropática, com resultante bloqueio da hiperexcitabilidade central. A dose por via venosa não deve exceder a concentração plasmática tóxica de 5 µg.mL^-1, sendo consideradas seguras doses inferiores 5 mg.kg^-1, administradas lentamente (30 minutos), com monitoração.

Unitermos: ANALGESIA: lidocaína, mecanismos de ação, venosa.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La lidocaína se utiliza por vía venosa desde la década de 60 para diversas finalidades. Su mecanismo de acción multimodal fue el objetivo principal de esta revisión.

CONTENIDO: Se revisaron mecanismos de acción divergentes del clásico bloqueo del canal de Na⁺, la acción diferencial de la lidocaína venosa en la sensibilización central, su acción analgésica y citoprotectora, como también las diferentes dosis de la lidocaína utilizadas por vía venosa.

CONCLUSIONES: La acción analgésica final de la lidocaína por vía venosa refleja su aspecto multifactorial de acción. Con relación a la sensibilización central, se sugiere una acción antihiperalgésica periférica de la lidocaína en el dolor somático y central en el dolor neuropático, con el resultante bloqueo de la hiperexcitabilidad central. La dosis de por vía venosa no debe exceder la concentración plasmática tóxica de 5 µg.mL^-1, siendo consideradas seguras dosis inferiores 5 mg.kg^-1, administradas lentamente (30 minutos), con monitorización.

INTRODUÇÃO

O anestésico local lidocaína é utilizado por via venosa desde a década de 1960 para diversas finalidades, como melhoria da função acústica ¹, na anestesia regional, como antidisrítmico, como analgésico na dor neuropática periférica e central ² e como adjuvante na dor aguda pós-operatória, inclusive quando refratária a tratamento com opióides ³. Recentemente seu mecanismo de ação tem sido pesquisado com mais detalhes, enfatizando o aspecto multimodal de ação, que foi o objetivo principal desta revisão.

Ação clássica da lidocaína em canais de Na⁺ periféricos e centrais

A transmissão do impulso periférico nociceptivo depende da presença de canais de Na⁺ dependentes de voltagem. Dois tipos de canais são expressos em neurônios periféricos sensitivos (NaV 1,8 e NaV 1,9), enquanto um terceiro tipo pode ser encontrado em neurônios sensitivos e em neurônios do sistema nervoso simpático (NaV 1,7). Um subtipo de canal de Na⁺ embrionário (NaV 1,3) foi descrito em neurônios periféricos com lesão e está associado a dor neuropática e aumento da excitabilidade ⁴, uma vez que o estado de hiperexcitabilidade periférica é decorrente em parte do acúmulo de canais de Na⁺ no local de lesão do tecido ⁵. O desenvolvimento de hiperalgesia central pós-operatória pode ser amenizado pelo bloqueio de canais de Na⁺ resistentes a tetrodotoxina, localizados nas terminações dos mecanonociceptores, na medula espinal e no gânglio da raiz dorsal ⁶, particularmente sensíveis às baixas doses de lidocaína ⁷.

Mecanismo alostérico de ação comum nos canais de Na⁺

A lidocaína administrada por via venosa (e conseqüentemente seu metabólito ativo, a monoetillglicinexilidida) interage com canais de Na⁺ periféricos e centrais, dependentes de voltagem, no lado intracelular da membrana. Ela tem maior afinidade pelo canal iônico aberto, estado gerado durante a despolarização. A posição preferencial do anestésico local quando penetra a camada bifosfolipídica da membrana celular é determinada pelas propriedades hidrofóbicas e estéricas dos anestésicos locais. A colocação de lidocaína (não-polar) na membrana celular diminuiu o tempo de repouso da membrana e as mudanças químicas temporárias indicando uma orientação específica do anel aromático, e menor liberdade de rotação da molécula na membrana. Já a bupivacaína resultou em aumento do tempo de repouso da membrana e das mudanças químicas temporárias devido a sua entrada em orientação perpendicular a descrita anteriormente ⁸. A ação da lidocaína no canal de Na⁺ resulta do seu acoplamento alostérico no terceiro e no quarto segmento do terceiro domínio do canal de Na⁺ (são quatro domínios presentes no canal de Na⁺ do coração), inibindo por completo o movimento do canal ⁹.

Em altas concentrações a lidocaína pode causar ruptura da membrana celular secundária ao "efeito detergente" dos anestésicos locais, semelhantes ao surfactante, causando lesão neural irreversível ¹⁰. Um fato de interesse é o efeito antimicrobiano da lidocaína dependente da concentração para os patógenos Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans ¹¹ e Streptococcus pneumoniae ¹², talvez secundário ao efeito surfactante ou a supressão dos antígenos leucocitários humanos do tipo DR da superfície dos monócitos mCD14 ¹³.

Ação diferencial da lidocaína por via venosa na sensibilização central, dependente do tecido afetado

A lidocaína administrada por via venosa age em terminações nervosas periféricas e centrais. Dados da literatura levam a crer que a sensibilização central resultante de lesão do tecido seria minimizada pela lidocaína por via venosa em diferentes níveis do sistema nervoso (periférico ou central), dependendo do tecido lesado. Por exemplo, a incisão da pele em ratos (pele é exemplo de tecido somático) resultou em diminuição do campo de recepção de estímulos periféricos nociceptivos e não diminuiu a resposta dos neurônios espinais wide-dynamic-range em resposta a esse estímulo ¹⁴, sugerindo uma ação anti-hiperalgésica periférica da lidocaína nesse modelo de dor ¹⁴. Já, a dor neuropática aguda secundária ao trauma da medula espinal foi bloqueada pela administração de lidocaína por via venosa pela ação em canais de Na⁺ e bloqueio da hiperexcitabilidade central ¹⁵. A neurotoxicidade central da lidocaína, em altas doses, parece ocorrer nas células do gânglio dorsal da medula espinal, sendo mediada pela ativação específica da proteinocinase mitógeno-ativada p38, porém não pela sinalização extracelular de proteinocinases da cinase terminal resultante do sistema c-jun ¹⁶.

Ação analgésica da lidocaína por via venosa. Participação de mecanismos de ação divergentes do clássico bloqueio do canal de Na⁺

Quando a lidocaína é administrada por via venosa, ocorre aumento da concentração liquórica do neurotransmissor acetilcolina, que atuaria exacerbando as vias descendentes inibitórias da dor, resultando em analgesia ¹⁷, provavelmente pela ligação no subtipo receptor muscarínico M3 ¹⁸, por meio da inibição de receptores para a glicina ¹⁹ e liberação de opióides endógenos ^20,21, corroborando para o efeito analgésico final.

Além dos mecanismos de ação descritos, quando atinge a medula espinal a lidocaína reduz direta ou indiretamente a despolarização pós-sináptica mediada por receptores N-metil-D-aspartato e receptores para neurocinina ²². A aplicação tópica de lidocaína previamente à rizotomia bilateral dorsal em L₄ e L₅ diminuiu a liberação espinal de aminoácidos excitatórios, com diminuição da alodinia no modelo animal estudado. Os autores sugeriram a administração rotineira de lidocaína nos nervos espinais ou na superfície da medula espinal durante procedimentos cirúrgicos que envolvam manipulação de tecido nervoso (laminectomias, hérnias de disco, descompressões) ²³.

Entretanto, a administração de lidocaína por via venosa, anteriormente ao estímulo nociceptivo, não reduziu a expressão do gene Fos espinal, envolvido no desenvolvimento da hiperalgesia central, diferentemente da bupivacaína ²⁴. A administração prévia de 8 mg do antagonista serotonérgico 5HT3, ondansetron, por via venosa foi descrita como capaz de bloquear o efeito sensorial (porém não o motor) da lidocaína espinal, sendo o mecanismo de ação especulativo ²⁵.

Por via venosa, a lidocaína diminui a resposta inflamatória à isquemia do tecido e atenua a lesão tecidual induzida por citocinas endoteliais e vasculares, por meio de mecanismos envolvendo a liberação de adenosina trifosfato e canal de K^{+ 26}. A administração, dez minutos após a instalação da isquemia neuronal em cultura de células do hipocampo, reduziu o índice de morte celular causado pela privação de oxigênio e glicose ²⁷. Em doses tóxicas pode resultar em convulsões tonico-clônicas, que são prevenidas pela administração prévia da cetamina por via venosa ²⁸, um fármaco antagonista do complexo receptor N-metil-D-aspartato. Especula-se que a administração de lidocaína reduziria a formação de tromboxano A2 (um mediador de isquemia miocárdica, vasoconstrição e trombose) por meio de interação direta com o funcionamento da membrana celular ²⁹.

Diferentes doses da lidocaína por via venosa

Apesar do peso corporal ser rotineiramente utilizado para a determinação da dose de anestésico local a ser administrada, não existe correlação entre o mesmo e a máxima concentração plasmática ³⁰, tornando a dose calculada em mg.kg^-1 arbitrária. Entretanto, como a dose estipulada pelos fabricantes de anestésicos locais está aquém das doses tóxicas, trabalha-se em um patamar aparentemente seguro. Porém, convém ficar atento para o fato de que as concentrações plasmáticas da lidocaína e de seu metabólito ativo, a monoetilglicinexilidida, apresentam perfis farmacocinéticos diferentes quando administrados no animal anestesiado com isoflurano ou no animal acordado. O animal anestesiado apresenta volume do compartimento central, clearance e meia-vida de eliminação da lidocaína menores quando comparado com o animal acordado, resultando em maior concentração plasmática de lidocaína no animal anestesiado ³¹. A administração por via venosa de alta dose de lidocaína em um paciente que esteja recebendo sevoflurano, monitorado com índice biespectral (BIS), demonstrou uma redução do BIS para zero por 15 minutos, indicando uma interação entre os dois anestésicos ³². Cuidados devem ser adotados para o ajuste da dose da lidocaína por via venosa em pacientes com insuficiência renal, não-submetidos à hemodiálise ³³ e em cardiopatas ³⁴.

A toxicidade da lidocaína tem mais probabilidade de manifestar-se quando a concentração plasmática atinge 5 µg.mL ^{-1 35}. Doses consideradas pequenas variam de 1 a 2 mg.kg^-1, administradas em bolus, seguidas ou não de infusão contínua de 1,5 mg.kg^-1.h^-1, correspondente à concentração plasmática de 2 µg.mL^{-1 17}. A dose tóxica parece estar alterada em paciente com doença em estágio terminal ³⁶. Em casos de cefaléias refratárias ao tratamento convencional por via oral, a lidocaína em baixas doses por via venosa foi eficaz ³⁷. Mesmo a administração por via peritoneal (12,5 mg.h^-1) resultou em menor consumo de opióides no pós-operatório em pacientes submetidas a histerectomia abdominal ³⁸, e foi usada em bolus antes da anestesia na prevenção da dor isquêmica do garrote durante a anestesia intravenosa regional ³⁹.

Pacientes submetidos à colectomia, por via endoscópica, receberam lidocaína por via venosa (injeção em bolus de 1,5 mg.kg^-1 durante a indução anestésica seguida de infusão contínua de 2 mg.kg^-1.h^-1 durante o período intra-operatório e 1,33 mg.kg^-1.h^-1 durante as primeiras 24 horas do período pós-operatório), em contraste com o grupo-controle, que recebeu solução fisiológica por via venosa. Esse modelo demonstrou os benefícios da lidocaína: redução do consumo de opióides perioperatório, diminuição da fadiga, melhora da função intestinal, resultando em alta hospitalar em 48 horas comparada com a alta em 72 horas do grupo-controle ⁴⁰. Em outro estudo, a lidocaína por via venosa (2 mg.kg^-1 administrados em cinco minutos, seguidos de 3 mg.kg^-1.h^-1 por dez minutos) reduziu em 26% os valores de resistência da via aérea em pacientes portadores de asma submetidos à intubação traqueal, quando comparada com o grupo que recebeu solução fisiológica a 0,9%, no qual houve aumento de 38% da resistência das vias aéreas comparadas com os valores iniciais ⁴¹, sugerindo uma ação analgésica local.

Em dor secundária à lesão do sistema nervoso central, a lidocaína por via venosa (doses até 5 mg.kg^-1) resultou em ação analgésica antialodínica e anti-hiperalgésica ⁴², sugerindo atuação no sistema nervoso central. A administração de lidocaína por via venosa raramente produz analgesia que persiste além do tempo de infusão ⁴³ e deve ser restrita a pacientes portadores de dor neuropática crônica e incapazes de ingestão medicamentosa por via oral, com a finalidade de diagnóstico de dor neuropática e de teste de resposta aos bloqueadores de canal de sódio por via oral ^43,44. Dos 22 pacientes portadores de neuropatia periférica que receberam lidocaína por via venosa (5 mg.kg^-1 durante 30 minutos), os portadores de alodinia mecânica apresentaram analgesia ⁴⁵. Em paciente com dor neuropática, a infusão de lidocaína por via venosa demandou cerca de cinco minutos para atingir analgesia máxima uma vez iniciada (diferença de tempo entre DE50 e DE90 = 5,3 min) ⁴⁶. O efeito analgésico aumentou abruptamente a partir de certa concentração plasmática (0,62 µg.mL^-1), demonstrando que o efeito analgésico da lidocaína por via venosa não segue curva dose-efeito, parecendo bloquear repentinamente o impulso doloroso ⁴⁶. O bloqueador de canal de Na⁺ mexiletina pode ser administrado por via oral em pacientes responsivos à lidocaína ⁵, porém deve-se ficar atento aos efeitos adversos e aumentar gradativamente da dose.

A administração de 35 mg.kg^-1 de lidocaína por via subcutânea (equivalentes a 116 mL.min^-1) para lipoaspiração abdominal foi avaliada em intervalos regulares durante 20 horas de pós-operatório. A concentração plasmática variou entre 2,3 e 3,3 mg.mL^-1 entre 5 e 17 horas da avaliação ³⁸ ficando dentro dos limites plasmáticos seguros.

CONCLUSÕES

A ação analgésica final da lidocaína administrada por via venosa reflete seu aspecto multifatorial de ação, resultante da interação com canais de Na⁺ e interação, direta ou indireta, com diferentes receptores e vias de transmissão nociceptivas:

1. Agonista muscarínico

2. Inibidor de glicina

3. Redução da produção de aminoácidos excitatórios

4. Redução da produção de tromboxano A2

5. Liberação de opióides endógenos

6. Redução de neurocininas

7. Liberação de adenosina trifosfato

Em relação à sensibilização central, sugere-se uma ação anti-hiperalgésica periférica da lidocaína na dor somática e central na dor neuropática, com resultante bloqueio da hiperexcitabilidade central. A dose de lidocaína por via venosa não deve exceder a concentração plasmática tóxica de 5 µg.mL^-1, sendo consideradas seguras doses inferiores a 5 mg.kg^-1, administradas lentamente (30 minutos), com monitoração.

Apresentado em 1º de março de 2007

Aceito para publicação em 19 de fevereiro de 2008

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Recebido da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP/USP), Ribeirão Preto, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Set 2008
• Data do Fascículo
  Jun 2008

Histórico

• Recebido
  01 Mar 2007
• Aceito
  19 Fev 2008