Ocitocina em cesarianas: qual a Melhor Maneira de Utilizá-la?

Ocitocina en cesáreas: ¿cuál es la mejor manera de utilizarla?

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Oxytocin is the uterotonic used in obstetric anesthesia, and its prophylactic and therapeutic administration is justified because it reduces the incidence of post-partum hemorrhage. However, the ideal infusion regimen in elective cesarean sections has not been determined yet. The objective of this study was to review the main physiological and pharmacological characteristics of oxytocin and to discuss its rational use by anesthesiologists in view of its side effects. CONTENTS: Oxytocin is produced by the hypothalamus and stored in the posterior lobe of the pituitary gland. In the uterus, is causes contraction of the smooth muscle, which is very important to control hemorrhage after uterine emptying. It also affects other systems, and the reduction in peripheral vascular resistance with consequent hypotension is very important. The extra-uterine actions of oxytocin are important when administered in high doses or in bolus, especially in parturients under anesthesia (spinal block or general anesthesia) with hypovolemia or preexistent alterations in the cardiovascular system. Several infusion regimens have been studied, varying the dose and/or the speed of administration, in an attempt to establish the most adequate. CONCLUSIONS: Due to its wide therapeutic spectrum, oxytocin remains the drug of choice to prevent uterine atony after cesarean sections. Although it has been used for almost 50 years, the adequate infusion regimen in cesarean sections has not been determined yet. The current tendency is to use continual infusion of low doses, and bolus administration should be avoided.

ANESTHESIA, Regional; DRUGS; SURGERY, Obstetric

ARTIGO DE REVISÃO

Ocitocina em Cesarianas. Qual a Melhor Maneira de Utilizá-la?^*

Ocitocina en Cesáreas. ¿Cuál Es la Mejor Manera de Utilizarla?

Eduardo Tsuyoshi Yamaguchi, TSA^I; Mônica Maria Siaulys Capel Cardoso, TSA^II; Marcelo Luis Abramides Torres, TSA^III

^IAnestesiologista do HU-FMUSP

^IIDoutora em Anestesiologia pela FMUSP; Supervisora da Anestesia Obstétrica do Hospital das Clínicas da FMUSP

^IIIProfessor Doutor da Disciplina de Anestesiologia da FMUSP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A ocitocina é uterotônico utilizado em anestesia obstétrica, cuja administração, tanto profilática quanto terapêutica, justifica-se por reduzir a incidência de hemorragia após o parto. No entanto, ainda não está estabelecido o regime ideal de infusão em cesarianas eletivas. Este estudo tem o intuito de revisar as principais características fisiológicas e farmacológicas da ocitocina e discutir o seu uso racional pelos anestesiologistas, tendo em vista os seus efeitos colaterais.

CONTEÚDO: A ocitocina é produzida pelo hipotálamo e armazenada pela hipófise posterior. No útero ela determina contração da musculatura lisa que é bastante importante para o controle de hemorragia após a dequitação. Ela atua, também, em outros sistemas, sendo relevante a diminuição da resistência vascular periférica com conseqüente hipotensão arterial. As ações extra-uterinas passam a ser importantes quando a ocitocina é feita em altas doses ou em bolus, especialmente em gestantes sob anestesia (seja bloqueio espinal ou anestesia geral) apresentando hipovolemia, ou com alteração prévia no sistema cardiovascular. Diversos regimes de infusão têm sido estudados, variando-se a dose e/ou velocidade de infusão na tentativa de se estabelecer qual a maneira mais adequada de sua utilização.

CONCLUSÕES: A ocitocina permanece como fármaco de primeira escolha para a prevenção e tratamento da atonia uterina após cesariana, especialmente por seu amplo espectro terapêutico. Apesar de estar disponível para a prática clínica há quase 50 anos, ainda não está estabelecido qual o regime adequado de sua infusão em cesarianas. A tendência atual é a utilização em infusão contínua de doses reduzidas, devendo ser evitada a administração em bolus.

Unitermos: ANESTESIA, Regional: raquianestesia, peridural; CIRURGIA, Obstétrica: cesariana; DROGAS: ocitocina.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La ocitocina es un uterotónico utilizado en anestesia obstétrica, cuya administración, tanto profiláctica, como terapéutica, se justifica por reducir la incidencia de hemorragia después del alumbramiento. Sin embargo, todavía no se estableció el régimen ideal de infusión en cesáreas electivas. Este estudio tiene la intención de revisar las principales características fisiológicas y farmacológicas de la ocitocina y discutir su uso racional por parte de los anestesiólogos, teniendo en cuenta sus efectos colaterales.

CONTENIDO: La ocitocina es producida por el hipotálamo y almacenada por la hipófisis posterior. En el útero, hay una contracción de la musculatura lisa que es bastante importante para el control de la hemorragia después de la expulsión de la placenta. Actúa también en otros sistemas, siendo relevante la reducción de la resistencia vascular periférica con la consecuente hipotensión arterial. Las acciones extra-uterinas pasan a ser importantes cuando la ocitocina se crea en altas dosis o en bolus, especialmente en embarazadas bajo anestesia (sea bloqueo espinal o anestesia general) presentando hipovolemia, o con alteración previa en el sistema cardiovascular. Diversos regímenes de infusión han sido estudiados, variando la dosis y/o la velocidad de infusión en la tentativa de establecer cuál es la manera más adecuada para su utilización.

CONCLUSIONES: La ocitocina permanece como fármaco de primera elección para la prevención y el tratamiento de la atonía uterina después de la cesárea, especialmente por su amplio espectro terapéutico. A pesar de estar disponible para la práctica clínica hace casi 50 años, todavía no está establecido cuál es el régimen adecuado de su infusión en cesáreas. La tendencia actual es la utilización en infusión continua de dosis reducidas, debiendo ser evitada la administración en bolus.

INTRODUÇÃO

É prática rotineira em anestesia obstétrica a administração de ocitocina, após a dequitação, em gestantes submetidas à cesariana. A ocitocina promove contração da musculatura lisa uterina, reduzindo a perda sanguínea no local de descolamento placentário. Por isso, sua utilização tanto profilática quanto terapêutica, se justifica por diminuir a incidência de hemorragia após o parto ^1-3. No entanto, por não ser desprovida de ações extra-uterinas, o uso inadequado da ocitocina exógena pode levar a conseqüências deletérias para a paciente. Desta forma, esta revisão teve o intuito de discutir o uso racional da ocitocina pelo anestesiologista, estudando suas principais ações no organismo e as recomendações de como utilizá-la na prática clínica.

FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA

Historicamente, a utilização de "extratos" da hipófise posterior tem sido realizada desde 1901 em situações de hemorragia pós-parto ⁴. Em 1928, Kamm e col. diferenciaram esse "extrato" em duas frações: ocitócica e vasopressora ⁵. Apesar de sua estrutura ter sido definida em 1953 ⁶, a ocitocina pura passou a estar disponível na prática clínica somente em 1957.

A ocitocina é um polipeptídeo sintetizado nos núcleos paraventricular e supra-óptico do hipotálamo e armazenado na neuro-hipófise ⁷. Estruturalmente, sua molécula tem conformação em anel, de grande importância na determinação de seus efeitos biológicos. Mais importante, ainda, é a semelhança que a sua molécula apresenta com a do hormônio antidiurético (ADH), diferindo apenas pela substituição de dois aminoácidos, o que justifica as propriedades antidiurética e vasoativa da ocitocina quando administrada em altas doses; além disso, ambos são degradados pelas mesmas aminopeptidases.

A liberação da ocitocina pela neuro-hipófise ocorre de maneira pulsátil, e é determinada por estímulos neuro-sensoriais como sucção do mamilo, estímulos no trato genital inferior e dilatação cervical. O aumento da osmolaridade plasmática também determina liberação de ocitocina e de ADH ⁸. Por outro lado, o etanol suprime a liberação tanto da ocitocina, e também do ADH, tendo interesse o fato de que no passado o etanol chegou a ser usado como inibidor do trabalho de parto.

A ocitocina exógena pode estimular a freqüência e a força da atividade contrátil da musculatura lisa uterina em qualquer momento. No entanto, nos dois primeiros trimestres da gestação isso só ocorre com doses muito elevadas, havendo redução sustentada no potencial de repouso da membrana ⁹. Essa resistência do músculo liso uterino deve-se ao fato dos efeitos da ocitocina serem altamente dependentes da ação do estrógeno. Sob influência estrogênica, os receptores específicos para a ocitocina existentes no miométrio alteram sua densidade nos vários estágios do trabalho de parto. Em decorrência dessa influência hormonal, a capacidade de resposta uterina aumenta cerca de oito vezes entre a vigésima e a trigésima nona semanas de gestação. Nesta fase, apesar de haver grande variabilidade individual, o trabalho de parto pode ser deflagrado com quantidades pequenas como 0,5 mU.min^-1 de ocitocina. A ocitocina, ligando-se a seu receptor, promove ativação da fosfolipase C e a liberação do Ca⁺⁺ intracelular através do inositol-1,4,5-trifosfato, além da ativação direta ou induzida por despolarização dos canais de Ca⁺⁺ sensíveis à voltagem. Esses eventos foram possíveis de serem descritos após a clonagem de receptor humano de ocitocina, porém os mecanismos sinalizadores que são mediadores dos efeitos da ocitocina no hipotálamo, hipófise e útero ainda não são conhecidos ¹⁰.

No útero, a ocitocina apresenta duas funções, regular a atividade contrátil do miométrio e promover a produção de prostaglandinas pelas células endometriais/deciduais ¹¹. As prostaglandinas também desempenham um importante papel na atividade contrátil do miométrio. De maneira similar à ocitocina, a sensibilidade do útero às prostaglandinas aumenta, à medida que a gestação progride. No entanto, elas parecem ser mais eficazes na indução das contrações uterinas nas primeiras semanas de gestação, quando comparadas à ocitocina ⁸.

A meia-vida da ocitocina varia de 5 a 17 minutos ^12,13, sendo que a forma ativa da molécula liga-se pouco às proteínas plasmáticas. A depuração é renal e hepática, e apenas uma pequena fração é excretada inalterada na urina. Embora, haja evidência da passagem da ocitocina pela placenta de primatas, não se sabe ao certo a extensão em que o hormônio atravessa a placenta humana ¹⁴.

Durante a gestação a concentração plasmática da ocitocinase (cistil-aminopeptidase) aumenta cerca de dez vezes ¹⁵. Essa enzima é aparentemente derivada da placenta e é capaz de degradar tanto a ocitocina quanto o ADH, sendo responsável por regular a concentração da ocitocina no útero. Provavelmente, essa aminopeptidase tenha pouca ação sobre a ocitocina plasmática, pois a meia-vida do hormônio é similar em gestantes em trabalho de parto e em homens, ou seja, aparentemente a sua metabolização não depende da concentração da aminopeptidase plasmática ^12,16,17.

AÇÕES EXTRA-UTERINAS

Além da contração da musculatura lisa uterina e do mioepitélio que circunda as ramificações alveolares da glândula mamária, a ocitocina determina efeitos sistêmicos como relaxamento da musculatura lisa vascular, promovendo vasodilatação; ocorre, então, redução da pressão arterial sistólica e principalmente da pressão arterial diastólica, além de taquicardia reflexa. Essa vasodilatação, geralmente temporária, pode ser clinicamente significativa quando ocorre administração em bolus da ocitocina, podendo determinar diminuição da perfusão coronariana e colapso cardíaco; tais efeitos tendem a serem mais proeminentes na vigência de anestesia geral ⁸. Foi demonstrado que a associação da administração em bolus de ocitocina com anestesia geral poderia levar a redução em até 30% da pressão arterial média após 10 a 40 segundos da injeção, com duração de até 210 segundos ¹⁸.

Os efeitos cardiovasculares da ocitocina são conhecidos a partir de vários estudos publicados ^18-21. Apesar de apresentar um amplo índice terapêutico, a administração de ocitocina pode determinar redução significativa da resistência vascular periférica e aumento do débito cardíaco. Inicialmente, este aumento era creditado apenas ao fenômeno de autotransfusão materna após a dequitação, porém foi demonstrado que o débito cardíaco também aumenta quando a ocitocina é administrada em bolus no início da gestação (em curetagem uterina, por exemplo). Sugeriu-se, então, que a ocitocina sintética pura exercesse um efeito b-estimulante, aumentando o cronotropismo e o inotropismo e promovendo vasodilatação periférica. Como, até o momento, isso ainda não foi comprovado, e também pelo fato de as alterações cardíacas aparecerem de 10 a 20 segundos após a vasodilatação, parece ser mais provável que este fenômeno tenha origem reflexa. Mais importante, ainda, é o fato de que os efeitos cardiovasculares parecem ser decorrentes da administração excessiva de ocitocina e não do seu conservante ²².

Dessa forma, deve ficar claro que as gestantes que não apresentam comprometimento cardíaco tendem a tolerar a vasodilatação e suas conseqüências cardiovasculares após a administração da ocitocina em bolus ou em doses excessivas. No entanto, tal atitude pode ser fatal em gestante sob anestesia (seja bloqueio espinal ou anestesia geral) apresentando hipovolemia, ou com alteração prévia no sistema cardiovascular, seja ela por valvopatia, hipertensão arterial, débito cardíaco fixo ou doença do próprio músculo cardíaco.

A ação antidiurética também é observada quando altas doses são administradas, tendo sido descritos casos de intoxicação hídrica com hiponatremia secundária à retenção de água livre, resultando em edema pulmonar, convulsões, coma e até morte ^23-26. No entanto, deve ser ressaltado que quando utilizada em doses consideradas fisiológicas, na ausência de expansão volêmica excessiva, a ocitocina sintética pura raramente determina ação antidiurética ^27,28.

UTILIZAÇÃO NA PRÁTICA CLÍNICA DO ANESTESIOLOGISTA EM CESARIANAS

A utilização profilática de ocitocina em cesarianas justifica-se por diminuir a incidência de atonia uterina, e conseqüente hemorragia pós-parto em até 40%, quando comparada ao placebo ou à infusão não profilática, além de reduzir a utilização de outros agentes uterotônicos ^1,2.

Em algumas circunstâncias a ocorrência de atonia uterina pode estar aumentada como, por exemplo, quando há hiperdistensão uterina (gestação múltipla, polidrâmnio, macrossomia fetal, etc). No entanto, demonstrou-se que em pacientes que evoluíram para histerectomia no puerpério imediato, identificou-se algum fator de risco para sangramento obstétrico aumentado em apenas 74% dos casos. Um quarto destas pacientes não apresentava nenhum fator de risco, reforçando a necessidade da utilização profilática destes uterotônicos, já que a atonia uterina é a principal causa de hemorragia no puerpério imediato ²⁹.

Segundo o British National Formulary, a ocitocina deve ser administrada lentamente na dose de 5 UI após o nascimento ³⁰. No entanto, apesar da sua grande utilização em cesarianas, até o momento não existe consenso em relação à dose e à velocidade adequadas de infusão. O que se observa é que a sua utilização acaba sendo empírica com regimes de infusão de acordo com a experiência de cada instituição.

Existem poucos trabalhos publicados comparando doses e velocidades diferentes de infusão da ocitocina. Munn e col. demonstraram que a utilização de altas doses de ocitocina (80 UI em 500 mL de solução de Ringer com lactato) em infusão contínua (2.667 mU.min^-1) era superior na prevenção da hemorragia pós-parto cesariana quando comparada à infusão com doses menores (10 UI em 500 mL de Ringer com lactato — infusão de 333 mU.min^-1), porém não determinava diferenças em relação aos efeitos colaterais; além disso, utilizando-se doses mais elevadas reduziu-se a necessidade de utilização de outros agentes uterotônicos ³¹. Fixando-se a velocidade de infusão (1 UI.min^-1), não houve vantagem em se administrar dose total superior a 5 UI de ocitocina em cesarianas eletivas ³². Provavelmente, não há necessidade de doses maiores de ocitocina porque a concentração de receptores miometrais atinge seu pico na gravidez de termo sob ação do estrógeno ³³.

A tendência atual é de se utilizar doses reduzidas de ocitocina para promover contração uterina efetiva. Isso decorre do fato de serem necessárias doses mais reduzidas de ocitocina para indução e manutenção do trabalho de parto. Sarna e col., utilizando dose de 1 UI.min^-1, descrevem vários casos de hipotensão arterial após o nascimento, sendo necessária a utilização de vasopressor ³². Infundindo-se doses menores 0,024 UI.min^-1, obteve-se resultados clinicamente satisfatórios sem efeitos colaterais significativos em gestantes submetidas à cesariana com anestesia peridural ^34,35. Carvalho e col. demonstraram que com 0,35 UI de ocitocina consegue-se contração uterina adequada em gestantes submetidas à cesariana eletiva sob bloqueio espinal; no entanto, os autores ressaltam a importância da técnica de extração placentária, já que em seu estudo ocorreu um tempo considerado longo para a extração placentária após a retirada do bebê, permitindo tempo suficiente para que esta dose reduzida de ocitocina promovesse contração uterina satisfatória ³⁶. Por outro lado, gestantes submetidas à cesariana por falha de indução do trabalho de parto, que já haviam recebido ocitocina previamente em infusão contínua, necessitaram de uma dose mínima nove vezes maior (3 UI em infusão rápida), sugerindo a ocorrência de dessensibilização do receptor de ocitocina após sua administração exógena durante o trabalho de parto ³⁷.

Os problemas advindos da utilização da ocitocina ocorrem especialmente quando estas são utilizadas em doses altas e, principalmente, quando a administração é feita em bolus. Nessa situação, já foi descrito caso de óbito após a administração de 10 unidades de ocitocina em bolus em gestante hipovolêmica ³⁸. Recomenda-se a utilização de 5 UI de ocitocina administrada lentamente para promover a contração uterina e diminuir a perda sanguínea ³⁹. O que não está determinado, ainda, é o que seria "lentamente", ou seja, qual a velocidade de infusão mais adequada ⁴⁰. Será que se trata apenas de diluir a medicação na solução de infusão e aumentar a velocidade de gotejamento de acordo com a avaliação do obstetra? Bolton e col. demonstraram que houve mudança na conduta da utilização da ocitocina no Reino Unido. Em uma primeira fase do estudo, verificaram que 87% dos anestesiologistas consultados utilizavam 10 UI de ocitocina em bolus, tanto em cesarianas eletivas quanto em situações de hemorragia pós-parto. Após a publicação de relatos de óbito materno advindo da utilização inadequada da ocitocina ³⁸, os autores observaram uma mudança na conduta clínica desses anestesiologistas, já que a partir de então apenas 23% mantinham a conduta anterior ⁴¹.

Em relação à via de administração, apesar da via intra-miometral promover contratilidade uterina eficiente como a via venosa, ela determina maiores alterações hemodinâmicas (hipotensão arterial e taquicardia) o que pode ser prejudicial em pacientes com baixa reserva cardíaca ou hipovolêmicas ⁴².

A ocitocina não é o único uterotônico disponível, porém a restrição aos demais agentes ocorre devido aos efeitos colaterais que eles determinam. Os derivados do ergot podem levar à hipertensão arterial, sendo contra-indicados em pacientes hipertensas. As prostaglandinas, por outro lado, podem determinar hipotensão arterial, broncoespasmo e efeitos gastrintestinais (náusea, vômito e diarréia). Existe relato de caso de edema agudo de pulmão após a administração intra-miometral de prostaglandina F2a (Carboprost^®) em gestante com atonia uterina não responsiva à ocitocina ou derivados do ergot ⁴³.

Portanto, a ocitocina permanece como fármaco de primeira linha na prevenção de atonia uterina em gestantes submetidas à cesariana, especialmente por seu grande índice terapêutico. Por reduzir a incidência de hemorragia após o parto, sua utilização profilática é perfeitamente justificável. Apesar de estar disponível para a prática clínica há quase 50 anos, ainda não está estabelecido qual o regime adequado de sua infusão em cesarianas. A tendência atual é a utilização em infusão contínua de doses reduzidas, devendo ser evitada a administração em bolus.

Apresentado em 12 de julho de 2006

Aceito para publicação em 27 de fevereiro de 2007

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Recebido do Hospital Universitário da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HU-FMUSP)

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  10 Maio 2007
• Data do Fascículo
  Jun 2007

Histórico

• Recebido
  12 Jul 2006
• Aceito
  27 Fev 2007