Comparação das alterações histológicas da medula espinal e neurológicas de cobaias após anestesia subaracnóidea com grandes volumes de bupivacaína racêmica, de mistura com excesso enantiomérico de 50% de bupivacaína (S75-R25) e de levobupivacaína

Comparación de las alteraciones histológicas de la medula espinal y neurológicas de hámsteres después de la anestesia subaracnoidea con grandes volúmenes de bupivacaina racémica, de mezcla con exceso enantiomérico de 50% de bupivacaína (S75-R25) y de levobupivacaína

Resumos

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Levobupivacaine has less central nervous system side effects than racemic bupivacaine, but its anesthetic effect is not as intense. The objective of this experimental study was to compare the adverse effects of large volumes of bupivacaine, S75-R25 bupivacaine, and levobupivacaine injected in the subarachnoid space of guinea pigs. METHODS: Forty guinea pigs were divided in four groups. They were anesthetized with 100% O2 and 2% isoflurane, followed by puncture of the L6-S1 intervertebral space. In Group I, 2 mL of normal saline were injected; in Group II, 2 mL of 0.5% bupivacaine; in Group III, 2 mL of 0.5% S75-R25 bupivacaine, and in Group IV, 2 mL of 0.5% levobupivacaine. After the animal awakened, neurological exam was done at 0, 60, 120, and 180 minutes, and daily for one week. Animals were killed and underwent perfusion with 4% paraformaldehyde. After fixation, the spinal cord was isolated by dissection and analyzed histologically to evaluate the degree of spinal cord lesions. RESULTS: Guinea pigs in the control group did not present nervous block. Those in Group II presented sensitive and motor block for more than 180 minutes. Animals in Groups III (S75-R25) and IV (levobupivacaine) developed sensitive and motor blockade at moment 0, but at 60 minutes the motor blockade was minimal. Histologic exam in Group I showed no changes. In Group II, severe spinal cord changes were observed. In Groups III and IV, spinal cord changes were mild. CONCLUSIONS: Large volumes of levobupivacaine caused little damage in the central nervous system when compared with bupivacaine. Statistically significant changes were not observed between levobupivacaine and S75-R25 bupivacaine.

ANESTHETICS, Local; ANESTHETICS, Local; ANESTHETICS, Local; ANESTHETIC TECHNIQUE, Regional; ANIMAL; COMPLICATIONS; COMPLICATIONS

ARTIGO CIENTÍFICO

Comparação das alterações histológicas da medula espinal e neurológicas de cobaias após anestesia subaracnóidea com grandes volumes de bupivacaína racêmica, de mistura com excesso enantiomérico de 50% de bupivacaína (S75-R25) e de levobupivacaína^*

Comparación de las alteraciones histológicas de la medula espinal y neurológicas de hámsteres después de la anestesia subaracnoidea con grandes volúmenes de bupivacaina racémica, de mezcla con exceso enantiomérico de 50% de bupivacaína (S75-R25) y de levobupivacaína

Paulo de Oliveira Vasconcelos Filho, TSA^I; Irimar de Paula Posso, TSA^II; Mariza Capelozzi^I; Vera Luiza Capelozzi^III

^IDoutor pela FM/USP

^IIProfessor Doutor da Disciplina de Anestesiologia da FM/USP

^IIIProfessora Doutora da Disciplina de Imunopatologia da FM/USP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A levobupivacaína apresenta menos efeitos colaterais sobre o sistema nervoso central do que os induzidos pela bupivacaína racêmica; entretanto, o efeito anestésico é menos intenso. Foi realizado estudo experimental para comparar efeitos adversos de grandes volumes de bupivacaína, de bupivacaína S75-R25 e de levobupivacaína quando injetados no espaço subaracnóideo de cobaias.

MÉTODO: Quarenta cobaias foram divididas em quatro grupos. Anestesiadas com O₂ a 100% e isoflurano a 2%, com posterior punção no espaço intervertebral L₆-S₁. Nos animais do Grupo I foram administrados 2 mL de solução fisiológica a 0,9%; no Grupo II, 2 mL de bupivacaína 0,5%; no Grupo III, 2 mL de bupivacaína S75-R25 0,5% e no Grupo IV, 2 mL de levobupivacaína 0,5%. Após o despertar, nos momentos 0, 60, 120 e 180 minutos, foi realizado exame neurológico, diariamente, por uma semana. Os animais foram sacrificados e submetidos à perfusão com paraformaldeído a 4%. Após a fixação, a medula espinal foi isolada por dissecção e analisada histologicamente para avaliação do grau de lesão medular.

RESULTADOS: As cobaias do grupo-controle não apresentaram bloqueio nervoso. As do Grupo II apresentaram bloqueio sensitivo e motor por mais de 180 minutos. Nos Grupos III (S75-R25) e IV (levobupivacaína) houve bloqueios motor e sensitivo no momento 0 minuto; contudo, no momento 60 minutos o bloqueio motor era mínimo. Ao exame histológico, o Grupo I não apresentou alterações. No Grupo II foram encontradas alterações medulares intensas. Nos Grupos III e IV as alterações medulares foram pouco intensas.

CONCLUSÕES: A levobupivacaína em grandes volumes causou pouco dano ao sistema nervoso, comparada com a bupivacaína. Entre levobupivacaína e bupivacaína S75-R25, não houve diferença estatística significativa.

Unitermos: ANESTÉSICOS, Local: bupivacaína, bupivacaína S75-R25, levobupivacaína; ANIMAL: cobaia; COMPLICAÇÕES: lesão neurológica, neurotoxicidade; TÉCNICAS ANESTÉSICAS: Regional: subaracnóidea.

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La levobupivacaína presenta menores efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, si los comparamos con los inducidos por la bupivacaína racémica, sin embargo el efecto anestésico es menos intenso. Fue realizado un estudio experimental para comparar efectos adversos de grandes volúmenes de bupivacaína, de bupivacaína S75-R25 y de levobupivacaína cuando se inyectaron en el espacio subaracnoideo de los hámsteres.

MÉTODO: Cuarenta hámsteres se dividieron en cuatro grupos. Anestesiados con O₂ a 100% e isoflurano a 2%, con posterior punción en el espacio intervertebral L₆-S₁. En los animales del Grupo I se administraron 2 mL de solución fisiológica a 0,9%; en el Grupo II, 2 mL de bupivacaína 0,5%; en el Grupo III, 2 mL de bupivacaína S75-R25 0,5% y en el Grupo IV, 2 mL de levobupivacaína 0,5%. Después del despertar, en los momentos 0, 60, 120 y 180 minutos, fue realizado examen neurológico diariamente por una semana. Los animales fueron sacrificados y sometidos a la perfusión con paraformaldeido a 4%. Después de la fijación, la médula espinal fue aislada por disección y analizada histológicamente para evaluar el grado de lesión medular.

RESULTADOS: Los hámsteres del grupo control no presentaron bloqueo nervioso. Los del Grupo II presentaron bloqueo sensitivo y motor por más de 180 minutos. En los Grupos III (S75-R25) y IV (levobupivacaína) hubo un bloqueo motor y sensitivo al momento 0 minuto, sin embargo al momento 60 minutos el bloqueo motor era mínimo. En el examen histológico, el Grupo I no presentó alteraciones. En el Grupo II fueron encontradas alteraciones medulares intensas. En el Grupo III y IV las alteraciones medulares fueron poco intensas.

CONCLUSIONES: La levobupivacaína en grandes volúmenes causó poco daño al sistema nervioso comparada a la bupivacaína. Entre la levobupivacaína y la bupivacaína S75-R25, no hubo diferencia estadística significativa.

INTRODUÇÃO

O cloridrato de bupivacaína é um anestésico local existente há mais 30 anos, muito utilizado em anestesias regionais. A forma disponível para uso clínico é a bupivacaína racêmica, uma mistura de formas isoméricas (SR50). A duração de ação é longa (4 a 12 horas), com início de ação lento (10 a 30 minutos) e o pH da solução está entre 4,6 e 6,0. Ambas as formas de bupivacaína, tanto a forma R(+) quanto a S(-), possuem ações anestésicas, mas com diferente poder de penetração nas camadas lipofílicas, e receptores específicos de canais de sódio. Assim, há uma diferenciação nos efeitos da forma R(+), mais tóxica, em relação à forma S(-). Na farmacodinâmica da bupivacaína racêmica, destaca-se a sua cardiotoxicidade, quando da injeção vascular acidental ^1-5. A levobupivacaína é o S-enantiômero da bupivacaína. Protocolos pré-clínicos sugerem que a levobupivacaína tem uma potência similar à da bupivacaína enquanto exibe, significativamente, menor cardiotoxicidade e neurotoxicidade ^6-10.

A mistura com excesso enantiomérico de 50% de bupivacaína (S75-R25) é o resultado da pesquisa por um anestésico local que apresentasse características de bloqueio neural de longa duração, mas com menor toxicidade sistêmica. Em modelo experimental em nervo isquiático de rato, foi comprovado que a S75-R25 mantém as propriedades anestésicas locais da SR50. Posteriormente, também foi demonstrado em ratos que a S75-R25 em bolus, por via venosa, possui menor cardiotoxicidade que a SR50, atribuindo-se este efeito à diminuição do isômero R(+) na composição do novo fármaco ^11-13.

Na década de 1990, foram descritos casos de paresias, parestesias e síndrome de cauda eqüina, que foram associados a maior quantidade de anestésicos locais administrados no espaço subaracnóideo ^14,15. Os anestésicos eram administrados através de microcateter inserido por agulha com ponta de lápis de pequeno calibre ^16,17. Os pacientes que apresentaram seqüelas receberam injeções repetidas, em decorrência de bloqueios inadequados, ou injeção de grandes volumes, que deveriam inicialmente ser administrados no espaço peridural e acidentalmente foram introduzidos no espaço subaracnóideo. A síndrome da cauda eqüina consiste nas disfunções urinária e intestinal, perda de sensibilidade na região do períneo e graus variáveis de fraqueza muscular nos membros inferiores ^14,17,18.

O objetivo desse estudo experimental foi comparar os efeitos de grandes volumes de bupivacaína e levobupivacaína injetados no espaço subaracnóideo de cobaias. Comparação com base em alterações da medula espinal, associada ao exame neurológico, permitiu a confirmação do bloqueio anestésico após a realização da punção.

MÉTODO

Após a aprovação da Comissão de Análise de Projetos de Pesquisa (CAPPesq) do Hospital das Clínicas da FMUSP, foram utilizadas 40 cobaias fêmeas, pesando entre 400 e 600 g para o estudo. Foram divididas de modo aleatório em quatro grupos, conforme a solução. O modelo de punção única em cobaias foi estabelecido na instituição após publicação em 1998 ¹⁹.

Com um jejum prévio de duas horas, a cobaia era posicionada em decúbito ventral e anestesiada com O₂ a 100% e isoflurano a 2%. Foi instalado oxímetro de pulso para medida da saturação periférica de oxigênio, cujo sensor foi colocado na pata anterior direita. Foi realizada a palpação das duas tuberosidades do osso ilíaco e do processo espinhoso da última vértebra lombar. Logo abaixo, localizava-se o espaço lombossacral. Foram realizadas tricotomia, anti-sepsia e anestesia local com lidocaína a 2%. Logo após, o animal era posicionado para punção subaracnóidea com escalpe 23-gauge no espaço intervertebral L₆-S₁. Aleatoriamente, os animais recebiam as soluções e eram divididos nos seguintes grupos: nos animais do Grupo I, foram administrados 2 mL de solução fisiológica a 0,9% (grupo-controle); nos animais do Grupo II, 2 mL de bupivacaína 0,5%; no Grupo III, 2 mL de bupivacaína (S75-R25) 0,5%, e no Grupo IV, 2 mL de levobupivacaína 0,5%.

O exame neurológico utilizado teve como base o realizado por Ready e col. em ratos, em 1985 ²⁰. Após o despertar do animal, nos momentos 0, 60, 120 e 180 minutos, foi feito um exame neurológico, que foi repetido nos dias posteriores até completar uma semana, quando então o animal foi sacrificado. O exame foi restrito a três funções neurológicas: habilidade de andar, flexão da pata posterior e sensação cutânea, e estes foram pontuados conforme o seguinte critério: 0 – normal; 1 – diminuído e 2 – ausente. A habilidade de andar foi avaliada com a colocação do animal no chão e a observação das suas tentativas de andar. A flexão da pata posterior é uma característica do animal logo que é levantado de uma superfície. A sensação cutânea foi avaliada por meio da pesquisa de resposta aversiva a uma estimulação de um estimulador de 100 milivolts em dois pontos da pele. A verificação da quantidade de lesões clínicas proporcionada pelas soluções foi determinada com a soma dos pontos dos três exames. Cada animal teve supridas suas necessidades de alimento e água durante o estudo.

Após os sete dias de exame neurológico, os animais foram sacrificados com pentobarbital sódico (200 mg.kg^-1, por via intraperitoneal). Depois, foram submetidos à perfusão com 200 mL de paraformaldeído a 4%, para exsanguinação, por meio de lesão em átrio ou câmara cardíaca direita e punção de ventrículo esquerdo, por onde foram injetados os 200 mL de paraformaldeído com bomba de infusão. Imediatamente, a coluna vertebral dos animais era dissecada da região cervical até a região sacral, e, depois, retirada e fixada em formalina neutra tamponada a 10% por 48 horas e posterior descalcificação por 48 horas. Posteriormente, foi realizado estudo macroscópico da coluna vertebral e medula espinal da cobaia. Finalmente, cortes de 5 mm de espessura foram efetuados ao longo de toda a coluna vertebral e processados para exame histológico.

Os cortes histopatológicos foram examinados à microscopia óptica em vários aumentos. Os componentes histológicos dos vasos e das estruturas neurais medulares em vários níveis foram medidos morfometricamente e comparados entre os quatro grupos.

Para comparar as alterações morfológicas detectadas em cada grupo, foi realizada a Análise de Variância (ANOVA) como método estatístico, sendo considerados significativos os valores de p < 0,05.

RESULTADOS

Não houve perda de sensibilidade cutânea nem comprometimento de função motora, em qualquer momento no grupo-controle, no qual foi administrada solução fisiológica a 0,9%, indicando que não houve trauma mecânico pela agulha, ou pelo volume, durante a injeção. Todos os animais que receberam solução de anestésico local tiveram bloqueio nervoso, caracterizado pelas ausências de: sensibilidade cutânea em áreas lombares e sacrais; flexão de patas posteriores e locomoção (habilidade de andar), quando acordaram da anestesia geral. O Grupo II (bupivacaína racêmica) apresentou bloqueio sensitivo e motor por mais de 180 minutos e bloqueio residual, caracterizado por falta de sensibilidade a estimulação elétrica, que persistiu por 24 horas. Nos Grupos III e IV, houve bloqueio sensitivo e motor logo após a punção, mas aos 60 minutos, o bloqueio motor estava parcialmente presente e o bloqueio sensitivo permaneceu por três horas (Figura 1).

A análise de alterações histológicas nas partes cervicais e sacrais da medula espinal não demonstrou diferenças significativas entre os grupos. As figuras 2 e 3 ilustram as diferenças do volume celular neuronal entre os grupos. Tanto na região torácica (p = 0,002) quanto na região lombar (p = 0,008) da medula espinal das cobaias, houve diminuição significativa do volume celular neuronal no Grupo II (bupivacaína) em relação aos outros grupos.

Nas figuras 4 e 5 é possível comparar o tamanho do volume do edema entre os grupos. Também houve aumento no volume do edema, na medula torácica (p = 0,015) e na medula lombar (p = 0,003). Apesar das alterações morfológicas no Grupo III (S75-R25) serem maiores que no Grupo IV (levobupivacaína), não houve diferença estatística significativa em relação ao grupo-controle. A figura 6 apresenta a imagem histológica nos diferentes grupos.

DISCUSSÃO

Nesse estudo, foram encontradas poucas alterações histológicas na medula espinal de cobaias, em contato com grandes volumes de levobupivacaína e a bupivacaína S75-R25, sem diferença estatística significativa em relação ao grupo-controle. Na administração de grandes volumes de bupivacaína houve dano ao sistema nervoso, com diferença estatística significativa, na comparação entre os grupos.

Os resultados do estudo demonstraram que a levobupivacaína e a bupivacaína S75-R25, em grandes volumes, produzem bloqueios sensitivo e motor reversíveis, mesmo quando acidentalmente administradas. O comportamento da levobupivacaína foi bem similar a administração de solução fisiológica a 0,9%. A utilização de grandes volumes de bupivacaína SR50 determinou o surgimento de alterações medulares intensas, quando comparada com os outros grupos.

Kanai e col., em estudo comparativo entre a bupivacaína, a ropivacaína e a levobupivacaína em administração peridural e subaracnóidea em ratos, mostraram que a levobupivacaína apresentava um efeito antinociceptivo maior do que o efeito da ropivacaína e comparável com o da bupivacaína nas concentrações de 0,25 a 0,75%. Quando a ropivacaína e a levobupivacaína foram administradas no espaço subaracnóideo, em concentrações eqüipotentes, causaram bloqueio motor de duração similar. Quando foram comparados com a bupivacaína racêmica, em baixas concentrações, os dois anestésicos apresentaram uma menor duração do bloqueio. Entretanto, em altas concentrações, a duração do bloqueio dos três anestésicos locais foi semelhante.

Uma questão de interesse é saber até que ponto os modelos experimentais podem ser úteis na identificação de neurotoxicidade dos anestésicos locais. Há alguns modelos experimentais de estudo de anestesia regional em pequenos animais ^20-23. Em 1998, um modelo de anestesia regional em cobaias foi descrito, com uma punção única paramediana com agulha 23-gauge no espaço intervertebral L₆-S₁. Os autores demonstraram que com a administração de azul-de-metileno, a punção alcançava o espaço subaracnóideo, sem lesão à medula espinal nem lesão de raízes nervosas que pudessem ser produzidas pela colocação da agulha ¹⁹. Parte desse modelo foi utilizada, sem a administração do azul-de-metileno, mas com a comprovação da anestesia efetiva pela realização do exame clínico-neurológico. A cobaia foi o animal escolhido, pois é dócil e de fácil avaliação, sendo conveniente para o estudo. Para menor sofrimento do animal, optou-se pela utilização de anestesia geral inalatória, o que também permitiu imobilização total do animal, para o procedimento. Como a medula espinal da cobaia progride até a área lombar, foi escolhido o espaço intervertebral após a coluna lombar (L₆-S₁) ^18,24.

Pouco se conhece sobre os mecanismos pelos quais os anestésicos locais produzem lesões nos nervos. Sabe-se apenas que as alterações clínicas, ao se manifestarem, produzem lesões suficientemente graves para ocasionar a perda da condução de algumas populações de fibras nervosas ^15-17. Sabe-se que, após a administração subaracnóidea de anestésico local, o metabolismo da medula espinal pode diminuir em decorrência do intenso bloqueio sensitivo e motor que é estabelecido. É possível que o anestésico local, em elevadas concentrações, determine bloqueio irreversível no transporte intracelular, e esse fato possa contribuir para o desenvolvimento de paresias e paralisias que se observam após a realização de bloqueios regionais. A morte celular não é necessariamente obrigatória para que existam alterações funcionais, porque reações tóxicas em qualquer população de células ou de receptores podem influenciar na função neurológica ^16,20,25.

Quando grandes volumes de anestésico local são inadvertidamente injetados no espaço subaracnóideo, os efeitos de tamponamento e diluição do mesmo, que normalmente ocorrem com pequenos volumes, deixam de existir. Aumenta a possibilidade de maior exposição da porção lombar e sacral da medula e das raízes nervosas sacrais ao anestésico local. Em geral, os vasos sangüíneos medulares se dilatam, podendo sofrer processo de vasoconstrição, com a possível ocorrência de sofrimento medular ^20,25.

O volume de anestésico utilizado, nesse estudo, foi cerca de quatro vezes maior que a dose preconizada para anestesia do animal. Estudos piloto anteriores demonstraram que volumes menores não permitiam identificar um número de lesões neurológicas que diferissem muito do grupo-controle. Para que ocorram alterações celulares, como apoptose e morte celular, as concentrações de anestésico local devem ser superiores àquelas que bloqueiam os canais de sódio de maneira reversível. A utilização de altas concentrações pode produzir alterações neurológicas permanentes ^19,26.

Estudos sobre toxicidade de anestésicos locais possuem métodos de intensa manipulação dos animais estudados, com colocação de cateteres e possibilidade de traumatismo medular. Os novos estudos buscam encontrar dose mínima efetiva de anestésico local (MLAC), e são poucos sobre grandes volumes. A busca por método menos traumático permite maior confiança nos resultados.

Injeção acidental de grandes volumes de anestésico local no espaço subaracnóideo é uma possível complicação da anestesia peridural ^14,15. Nos últimos anos, com a possibilidade da administração peridural de anestésicos locais com menores efeitos colaterais, há maior segurança no emprego da técnica anestésica ^9,13.

A levobupivacaína em grandes volumes causou pouco dano ao sistema nervoso, comparada com a bupivacaína. Entre levobupivacaína e bupivacaína S75-R25, não houve diferença estatística significativa.

Apresentado em 18 de maio de 2007

Aceito para publicação em 19 de fevereiro de 2008

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Recebido da Disciplina de Anestesiologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM/USP), São Paulo, SP

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Set 2008
• Data do Fascículo
  Jun 2008

Histórico

• Aceito
  19 Fev 2008
• Recebido
  18 Maio 2007