Crecimiento de bacterias en agentes de infusión: el propofol al 2% sustenta el crecimiento, mientras que el remifentanilo y el pantoprazol no

Erden, Ismail Aydın; Gülmez, Dolunay; Pamuk, Almila Gulsun; Akinci, Seda Banu; Hasçelik, Gülşen; Aypar, Ulkü

doi:10.1016/j.bjan.2012.10.003

Resúmenes

EXPERIENCIA Y OBJETIVOS: Fueron evaluados los riesgos de la contaminación de propofol al 2%, remifentanilo y pantoprazol y los efectos de esos agentes in vitro en el crecimiento de agentes infecciosos comunes en las unidades de cuidados intensivos. MÉTODOS: Para la detección del riesgo de contaminación, fueron testados agentes preparados para el uso inmediato bajo condiciones de la unidad de cuidados intensivos. También se investigaron los efectos de esos tres agentes en el crecimiento bacteriano. Los agentes fueron preparados en las concentraciones utilizadas en la unidad de cuidados intensivos e inoculados con patógenos comunes; enseguida fueron incubados a 4ºC, 22ºC y 36ºC. Fueron obtenidos subcultivos a 0, 2, 4 y 8 h y se evaluaron los conteos de las colonias. Fueron determinados los valores de concentración inhibitoria mínima para todos los agentes a 4ºC, 22ºC y 36ºC. RESULTADOS: No se observó el crecimiento en los agentes preparados en la unidad de cuidados intensivos. El Propofol soportó el crecimiento, mientras que el remifentanilo inhibió el crecimiento bacteriano. El efecto de pantoprazol varió dependiendo de la bacteria testada. Ninguno de los agentes demostró actividad antibacteriana en las concentraciones máximas que pueden ser alcanzadas en la sangre de los pacientes. CONCLUSIONES: El Propofol sustenta vigorosamente el crecimiento de los microrganismos testados, lo que no ocurre con el remifentanilo y el pantoprazol. Por tanto, es importante que se practiquen técnicas asépticas rígidas en la preparación del propofol.

Infección nosocomial; Propofol; Remifentanilo; Pantoprazol; Crecimiento bacteriano

EXPERIÊNCIA E OBJETIVOS: Foram avaliados os riscos da contaminação de propofol 2%, remifentanil e pantoprazol e os efeitos desses agentes in vitro no crescimento de agentes infecciosos comuns em unidades de terapia intensiva. MÉTODOS: Para a detecção do risco de contaminação, foram testados agentes preparados para uso imediato em condições de unidade de terapia intensiva. Também foram investigados os efeitos desses três agentes no crescimento bacteriano. Os agentes foram preparados nas concentrações utilizadas na unidade de terapia intensiva e inoculados com patógenos comuns; em seguida, foram incubados a 4ºC, 22ºC e 36ºC. Foram obtidas subculturas a 0, 2, 4 e 8 h e avaliadas as contagens de colônias. Foram determinados os valores de concentração inibitória mínima para todos os agentes a 4ºC, 22ºC e 36ºC. RESULTADOS: Não foi observado crescimento nos agentes preparados na unidade de terapia intensiva. Propofol tendeu a suportar o crescimento, enquanto que remifentanil inibiu o crescimento bacteriano. O efeito de pantoprazol foi variável, dependendo com a bactéria testada. Nenhum dos agentes demonstrou atividade antibacteriana nas concentrações máximas que podem ser alcançadas no sangue dos pacientes. CONCLUSÃO: Propofol sustenta vigorosamente o crescimento dos microrganismos testados, o que não ocorre com remifentanil e pantoprazol. Portanto, é importante que sejam praticadas técnicas assépticas rígidas na preparação de propofol.

Infecção nosocomial; Propofol; Remifentanil; Pantoprazol; Crescimento bacteriano

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Contamination risks of propofol 2%, remifentanil, and pantoprazole; and in vitro effects of these drugs on the growth of common infective agents in intensive care units were evaluated. METHODS: For detection of contamination risk, drugs were prepared ready to use under intensive care unit conditions, were tested. Effects of these three drugs on bacterial growth were also investigated. Drugs were prepared at the concentrations used in the intensive care unit and inoculated with common pathogens after which they were incubated at 4ºC, 22ºC and 36ºC. Subcultures were made at 0, 2, 4 and 8 h and colony counts were evaluated. Minimum inhibitory concentration values were determined for all drugs at 4ºC, 22ºC and 36ºC. RESULTS: o growth was observed in the drugs prepared in the intensive care unit. Propofol tended to support while remifentanil inhibited bacterial growth. Effect of pantoprozole differed according to the bacteria tested. None of the drugs showed antibacterial activity at the maximum concentrations which may be achieved in blood of the patients. CONCLUSION: Propofol strongly supports the growth of the microorganisms tested, although remifentanil and pantoprazole do not. Therefore, it is important to follow the strict aseptic techniques for the preparation of propofol.

Nosocomial infection; Propofol; Remifentanil; Pantoprozol; Bacterial growth

ARTÍCULO CIENTÍFICO

^IDepartamento de Anestesiología y Reanimación, Facultad de Medicina, Hacettepe University, Ankara, Turquía

^IIDepartamento de Microbiología Médica, Facultad de Medicina, Hacettepe University, Ankara, Turquía

Autor para correspondência

RESUMEN

EXPERIENCIA Y OBJETIVOS: Fueron evaluados los riesgos de la contaminación de propofol al 2%, remifentanilo y pantoprazol y los efectos de esos agentes in vitro en el crecimiento de agentes infecciosos comunes en las unidades de cuidados intensivos.

MÉTODOS: Para la detección del riesgo de contaminación, fueron testados agentes preparados para el uso inmediato bajo condiciones de la unidad de cuidados intensivos. También se investigaron los efectos de esos tres agentes en el crecimiento bacteriano. Los agentes fueron preparados en las concentraciones utilizadas en la unidad de cuidados intensivos e inoculados con patógenos comunes; enseguida fueron incubados a 4ºC, 22ºC y 36ºC. Fueron obtenidos subcultivos a 0, 2, 4 y 8 h y se evaluaron los conteos de las colonias. Fueron determinados los valores de concentración inhibitoria mínima para todos los agentes a 4ºC, 22ºC y 36ºC.

RESULTADOS: No se observó el crecimiento en los agentes preparados en la unidad de cuidados intensivos. El Propofol soportó el crecimiento, mientras que el remifentanilo inhibió el crecimiento bacteriano. El efecto de pantoprazol varió dependiendo de la bacteria testada. Ninguno de los agentes demostró actividad antibacteriana en las concentraciones máximas que pueden ser alcanzadas en la sangre de los pacientes.

CONCLUSIONES: El Propofol sustenta vigorosamente el crecimiento de los microrganismos testados, lo que no ocurre con el remifentanilo y el pantoprazol. Por tanto, es importante que se practiquen técnicas asépticas rígidas en la preparación del propofol.

Descriptores: Infección nosocomial; Propofol; Remifentanilo; Pantoprazol; Crecimiento bacteriano

Introducción

Las infecciones nosocomiales en las unidades de cuidados intensivos (UCIs) aumentan significativamente los porcentajes de la morbilidad y de la mortalidad y los costes financieros.^1,2 Aunque las UCIs tengan aproximadamente un 10% o menos de las camas en los hospitales, más de un 20% de todas las infecciones nosocomiales ocurren en pacientes ingresados en la UCI.³ Los agentes utilizados en la UCI pueden influir en las infecciones nosocomiales por su efecto en el crecimiento bacteriano.⁴ Las ampollas y jeringuillas utilizadas pueden sufrir una contaminación en un ambiente muy complicado.^5,6 Se han publicado relatos esporádicos de bacteriemia causada por la distribución de agentes farmacológicos infectados. Se ha demostrado que protocolos sencillos de control de la infección son eficaces en diferentes escenarios hospitalarios.^7,8 El tipo de agente farmacológico y duración del uso pueden también ser factores importantes. Sería importante conocer las drogas con una mayor tendencia de generar el riesgo de infección, especialmente aquellas utilizadas para la infusión prolongada, para que se establezcan las normas y también para la minimización de los riesgos. En el presente estudio, hemos elegido tres medicamentos de uso común en pacientes críticamente enfermos y en la UCI: propofol, remifentanilo y pantoprazol. El Propofol se le conoce como un buen medio de crecimiento para bacterias.⁹ El remifentanilo y el pantoprazol tienen propiedades antibacterianas.^9,10 Todos esos agentes son administrados por una infusión prolongada.^9,10 Ya fueron estudiados los efectos antibacterianos del propofol al 1% y del remifentanilo 1, 10 y 100 µg.mL^-1. ^4,9 Sin embargo, todavía hay que determinar la eficacia antibacteriana del propofol al 2%, del remifentanilo 40 µg.mL^-1 y del pantoprazol.

Los objetivos de este estudio fueron evaluar los riesgos de contaminación del propofol al 2%, remifentanilo y pantoprazol, e investigar los efectos in vitro de esos agentes en el crecimiento de microrganismos que son consabidamente los causantes de la infección en las unidades de cuidados intensivos.

Materiales y métodos

Se evaluó el efecto antimicrobiano de tres agentes anestésicos, propofol el 2% (1.g.50.mL^-1 Fresenius Kabi, Alemania), remifentanilo (2 mg, GlaxoSmithKline, Italia) y pantoprazol (40 mg, Altana Pharma, Alemania). Todos los experimentos fueron realizados en duplicado.

A. Investigación del riesgo de contaminación

Los tres agentes fueron preparados para el uso en condiciones de UCI de acuerdo con los protocolos adoptados en la UCI para la preparación de medicamentos iv para los pacientes, y depositados en dos inyectores distintos, conforme a la descripción.¹¹ Como control, una solución de NaCL 0,85% también fue depositada en dos inyectores. Uno de los inyectores fue incubado a temperatura ambiente (22 ± 2ºC) y el otro fue colocado en el refrigerador (4 ± 2ºC) de la UCI; una cuota de 100 µl de los agentes incubados fue cultivada en agar de Columbia con sangre de oveja (Becton Dickinson, Alemania) después de 0, 2, 4 y 8 h. Las placas fueron evaluadas enseguida de efectuarse una incubación nocturna a 36 ± 2ºC. Si se notase algún crecimiento bacteriano, se efectuarían conteos de colonias.

B. Efecto en el crecimiento bacteriano

Para el estudio, fueron seleccionadas bacterias frecuentemente causantes de infecciones nosocomiales y que pertenecen a la flora normal de la piel. Escogimos Staphylococcus aureus ATCC 29213, Staphylococcus epidermidis ATCC 12228, Enterococcus faecalis ATCC 29212, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 y un aislado clínico de un Acinetobacter spp resistente a múltiples fármacos.

B1. Efecto de los agentes farmacológicos en las concentraciones usadas en la UCI sobre el crecimiento bacteriano

En esa etapa del estudio, el método utilizado es una modificación de los estudios de Batai et al.¹² y Wu et al.¹³ Los tres agentes fueron preparados para el uso en condiciones de UCI y distribuidos en tres conjuntos de tubos estériles (1 mL por tubo). También fueron preparados tres conjuntos de NaCl 0,85% estéril. Cada conjunto consistía en 7 tubos, con la inclusión de todas las bacterias que serían testadas, conjuntamente con un tubo para el control. Las soluciones bacterianas fueron preparadas en MacFarland 0,5 y diluidas en 1/1000.¹⁴ Todos los tubos, excepto los tubos de control, fueron inoculados con 50 µL de soluciones bacterianas. No hubo ninguna adición de bacterias en los tubos de control. El primer conjunto de tubos fue incubado a 4 ± 2ºC, el segundo a 22 ± 2ºC y el tercero a 36 ± 2ºC. Los agentes farmacológicos incubados fueron diluidos en 1/100, y 100 µL de las diluciones fueron subcultivados en agar de Columbia con sangre de oveja después de 0, 2, 4 y 8 h. Las placas fueron evaluadas enseguida de efectuarse una incubación nocturna a 36 ± 2ºC. Si se notase algún crecimiento bacteriano, se efectuarían conteos de colonias.

B2. Determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas de los agentes farmacológicos

Estudiamos los valores para concentración inhibitoria mínima (CIM) de los tres agentes y de la solución de NaCl al 0,85% por el método de microdilución.¹⁴ La microdilución fue efectuada en tres temperaturas diferentes, 4 ± 2ºC, 22 ± 2ºC y 36 ± 2ºC. Para todas las bacterias, utilizamos caldo de Mueller Hinton cation-ajustado (Oxoid Ltd., Inglaterra). Las concentraciones que serían testadas fueron seleccionadas en conformidad con las concentraciones máximas de los agentes en la sangre de los pacientes, en razón de la administración.

Análisis estadístico

El análisis estadístico fue realizado con el programa SPSS 11.5 (SPSS Inc., Chicago, IL). Aplicamos el test de Kolmogorow-Simirnov para una muestra y para determinar si los datos tenían una distribución normal. Para el conteo de colonias, aplicamos ANOVA para comparar cuatro grupos de agentes farmacológicos. Utilizamos el teste t para dos muestras independientes para comparar el agente estudiado con la salina normal, o dos agentes diferentes entre sí. Analizamos el conteo de colonias en diferentes puntos cronológicos con el uso de ANOVA para medidas repetidas. Salvo algo que indicase lo contrario, los datos fueron presentados como promedio ± desviación estándar (DE).

Resultados

A. Investigación del riesgo de contaminación

En la primera etapa del estudio, no fue observado ningún crecimiento en las muestras preparadas listas para el uso en UCI e incubadas en las temperaturas escogidas.

B1. Efecto de los agentes farmacológicos en las concentraciones usadas en la UCI sobre el crecimiento bacteriano

Las figuras 1 a 6 indican respectivamente el conteo promedio de colonias de S. aureus, E. faecalis, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa y Acinetobacter spp. enseguida a la exposición de las soluciones-test.

El Propofol mantuvo el crecimiento bacteriano. El crecimiento bacteriano aumentó o permaneció siendo el mismo para todas las bacterias en todas las temperaturas (figs. 1-6). La figura 7 ilustra el crecimiento de S.aureus en propofol a temperatura ambiente.

El Remifentanilo inhibió el crecimiento bacteriano; y la reducción en el conteo bacteriano fue más evidente en la temperatura de 36 ± 2ºC (figs. 1-6).

El Pantoprazol no mantuvo el crecimiento bacteriano y cuando se le comparó con el hallazgo de la 0 hora, redujo significativamente (p < 0,05) el conteo bacteriano de S. epidermidis y Acinetobacter spp. en 8 horas a 36 ± 2ºC (figs. 1-6).

B2. Determinación de las concentraciones inhibitorias mínimas de los agentes farmacológicos

Los valores de las CIMs quedaron por encima de las concentraciones testadas para todas las combinaciones de agente farmacológico, microrganismo y temperatura. Las CIMs fueron > 5 µg.mL^-1 para propofol 2%, > 500 µg.mL^-1 para remifentanilo y > 10 mg.mL^-1 para pantoprazol.

Discusión

Aunque el propofol sea un medio de cultivo rico para bacterias,¹⁵ cuando ese agente fue depositado en las jeringuillas estériles inmediatamente después de la abertura de las ampollas, no fue detectado ningún crecimiento después de transcurridas 24 horas. Nuestros datos son comparables a aquellos obtenidos en otras investigaciones. Warwick et al.¹⁶ sugirieron que el propofol podría ser utilizado con seguridad en hasta 24 horas cuando se depositase en jeringuillas estériles. Otros autores sugirieron 72 horas.¹⁷ Webb et al. informaron una contaminación de propofol en jeringuillas, aunque ninguna hubiese causado infección clínica.¹⁸ Sin embargo, en nuestro estudio, los conteos de colonias en jeringuillas contaminadas alcanzaron una diferencia significativa en 8 horas para S. aureus, E. faecalis, E. coli, P. aeruginosa y Acinetobacter spp. a temperatura de 36 ± 2ºC. Los conteos bacterianos aumentaron con el tiempo, incluso a temperatura ambiente (fig. 7). Nuestros resultados fueron parecidos con los de los estudios precedentes arrojando que el propofol mantiene el rápido crecimiento de E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter cloacae, Moraxella osloensis, Acinetobacter spp., S. aureus, S. epidermidis, E. faecalis y Candida albicans, cuando se inoculan in vitro.^19,20 Esos hallazgos están a tono con la importancia de adoptar técnicas asépticas rígidas. Líquidos y medicamentos pueden quedar contaminados por microrganismos durante la producción y/o preparación para la infusión. La mala técnica aséptica puede ser común entre los profesionales de la sanidad, especialmente en un ambiente atareado y complicado.^21,22 La contaminación bacteriana de propofol puede ocurrir durante la abertura de las ampollas de vidrio, y es baja la adhesión a las recomendaciones de los prospectos para el uso del propofol. Para escapar de la contaminación bacteriana, debemos pasar alcohol en el cuello de la ampolla; las manos deben lavarse antes de cualquier tipo de manipulación; las jeringuillas y las bombas deben estar preparadas en condiciones asépticas inmediatamente antes del uso del propofol; las ampollas y las jeringuillas deben estar etiquetadas con la fecha y hora de la preparación; el propofol debe ser depositado en la jeringuilla en cantidades que se puedan usar de una sola vez y los residuos, en el caso de existan, deben ser desechados. Finalmente, los dispositivos desechables, como jeringuillas, equipos de infusión y dispositivos de distribución triples, deben ser utilizados solamente en un mismo paciente.^23-25 Sin embargo, en nuestro estudio, los cuellos de las ampollas no fueron higienizados con ningún tipo de desinfectante, para que fuesen reproducidas las condiciones de la rutina cotidiana; pero las restantes recomendaciones sí que fueron secundadas. Nuestros resultados secundan las recomendaciones del fabricante que dice que el propofol debe ser utilizado dentro de las 6 horas desde su manejo y que deben ser usadas las técnicas asépticas en el manejo y en la administración del propofol. Si el propofol no se usa dentro del límite de tiempo recomendado, incluso algunos restos de contaminación del agente pueden constituir un riesgo de agresión bacteriana significativa para el paciente.²⁶

Por otro lado, la temperatura tuvo un impacto en los porcentajes de crecimiento en el propofol contaminado. Crowther et al.²⁵ informaron que las temperaturas más bajas pueden reducir el crecimiento de S. aureus. Análogamente, nuestros resultados demostraron el aumento en el crecimiento de S. aureus, E. faecalis, E. coli y Acinetobacter spp. a una temperatura más alta. Sin embargo, el conteo de las colonias aumentó incluso a la temperatura de 4 ± 2ºC, lo que sugiere que, en el caso de que ocurra la contaminación, la temperatura no es una garantía de seguridad.

Cuando el remifentanilo se testó, la actividad antimicrobiana quedó más evidente para S. aureus y Acinetobacter spp.. Las estirpes de E. coli parecían ser más resistentes al efecto antimicrobiano del remifentanilo, corroborando los resultados de Apan et al.⁹ Esos autores informaron que el efecto antibacteriano del remifentanilo dependía de la concentración. Las concentraciones utilizadas por Apan y sus colaboradores fueron 1, 10 y 100 µg.mL^-1, mientras que la nuestra fue de 40 µg.mL^-1. La concentración de remifentanilo que estudiamos fue la concentración clínicamente utilizada en nuestra UCI.

Llevando en cuenta que las bacterias están afectadas por el pH del medicamento y también que la mayoría de las bacterias patógenas prefiere una franja estrecha de pH (6,0-8,0),²⁵ las propiedades bactericidas del remifentanilo podrían deberse a su bajo pH. En nuestro estudio, el pH de remifentanilo fue 2,1, valor mucha más bajo que el del propofol (pH = 6,35) y pantoprazol (pH = 7,68). Los estándares de crecimiento de S. aureus ATCC 25923, E. coli ATCC 25922 o P. aeruginosa ATCC 27853 no fueron afectados por pHs entre 5,0-8,0.²⁷ Además, el remifentanilo contiene una glicina como preservativo, lo que aumenta la duración de la actividad antimicrobiana.²⁸ La presencia de glicina puede haber aportado para la actividad antibacteriana del remifentanilo.

En la UCI, el pantoprazol es ampliamente utilizado en el tratamiento de diversas enfermedades gastrointestinales. Suerbaum et al.²⁹ informaron que el pantoprazol posee una potente actividad antibacteriana in vitro contra Helicobacter pylori. Se propuso que el mecanismo del efecto antibacteriano contra H. pylori sería la interacción entre las proteínas bacterianas vía formación de sulfonamida. Ese mecanismo podría ser la explicación del efecto antibacteriano del pantoprazol contra S. epidermidis y Acinetobacter spp. en nuestro estudio; pero eso todavía está por determinar.

El principal hallazgo de nuestro estudio es que el propofol mantiene con fuerza el crecimiento de los microrganismos testados, lo que no se da con el remifentanilo y el pantoprazol. Para que sean evitadas las complicaciones provenientes del crecimiento bacteriano en el propofol contaminado y que pongan en riesgo la vida de los pacientes, es importante que se secunden unas rígidas técnicas asépticas para la preparación de ese agente farmacológico. Futuros estudios deberán también evaluar los efectos de medicamentos contaminados administrados por infusión en el desarrollo de la bacteriemia en pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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