Efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação sangüínea avaliada através do método da tromboelastografia

Effects of dexmedetomidine on blood coagulation evaluated by thromboelastography

Efectos de la dexmedetomidina sobre la coagulación sanguínea evaluada a través del método de la tromboelastografía

Resumos

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dexmedetomidina é um agente agonista dos receptores adrenérgicos alfa2 altamente seletivo, usado em anestesia por seus efeitos hipnoanalgésicos e pela estabilidade cardiovascular. O estímulo dos receptores adrenérgicos alfa2 pode apresentar efeitos pró e antiagregantes plaquetários, por mecanismos diretos e indiretos. No presente estudo, avaliaram-se os efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação através do método da tromboelastografia. MÉTODO: Vinte e quatro pacientes foram aleatoriamente divididos em três grupos. Os pacientes do grupo 1 receberam infusão de solução fisiológica (controle), os do grupo 2 receberam dexmedetomidina na dose de 1 µg.kg-1 em 10 minutos, seguida da infusão de 0,4 µg.kg-1.h-1 por 20 minutos e os do grupo 3 receberam midazolam na dose de 0,05 mg.kg-1. Os pacientes sedados mantiveram índices 3 ou 4 na escala da sedação de Ramsay. Foram coletadas amostras de sangue e obtidos traçados de tromboelastografia previamente e após 30 minutos do tratamento. RESULTADOS: A dexmedetomidina, de forma estatisticamente significativa, aumentou o tempo de reação (parâmetro R) e diminuiu o índice de coagulação nos traçados finais em relação aos iniciais. No entanto, os valores permaneceram dentro dos intervalos considerados normais. Este fenômeno não foi observado nos demais grupos. CONCLUSÕES: A interação dos mecanismos pró e antiagregantes da dexmedetomidina leva à discreta hipocoagulação; porém, mantém a coagulação dentro de parâmetros considerados normais. Os efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação provavelmente não ocorrem pela ansiólise, uma vez que a sedação foi igual ao grupo que recebeu midazolam.

DROGAS; DROGAS; EXAMES LABORATORIAIS; SANGUE

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Dexmedetomidine is a highly selective alpha2-adrenoceptor agonist used in anesthesia for its hypnoanalgesic and cardiovascular effects. Stimulation of alpha2-adrenoceptors may determine pro and anti-platelet aggregation effects through direct and indirect mechanisms. This study aimed at determining the effects of dexmedetomidine on coagulation evaluated by thromboelastography. METHODS: Twenty four patients were randomly distributed in 3 groups: Group 1 patients received saline solution (control group), Group 2 patients received 1 µg.kg-1 dexmedetomidine in 10 minutes, followed by 0.4 µg.kg-1.h-1 infusion for 20 minutes and Group 3 patients received 0.05 mg.kg-1 midazolam. Sedated patients maintained scores 3 or 4 in Ramsay’s sedation scale. Blood samples were collected before and 30 minutes after the treatment for thromboelastography. RESULTS: Dexmedetomidine has significantly increased reaction time (parameter R) and decreased coagulation index in final curves as compared to initial ones. Values, however, have remained within ranges accepted as normal. This phenomenon was not observed in remaining groups. CONCLUSIONS: Dexmedetomidine pro and anti-platelet aggregation mechanisms interaction determines mild hypocoagulation, however maintaining coagulation within normal ranges. Dexmedetomidine effects on coagulation are probably not mediated by anxiolysis, since sedation was equivalent to the midazolam group.

BLOOD; DRUGS; DRUGS; LABORATIAL TESTS

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La dexmedetomidina es un agente agonista de los receptores adrenérgicos alfa2 altamente selectivo, usado en anestesia por sus efectos hipnoanalgésicos y por la estabilidad cardiovascular. El estímulo de los receptores adrenérgicos alfa2 puede presentar efectos pro y antiagregantes plaquetarios, por mecanismos directos e indirectos. En este estudio, se evaluaron los efectos de la dexmedetomidina sobre la coagulación a través del método de la tromboelastografia. MÉTODO: Veinticuatro pacientes fueron aleatoriamente divididos en tres grupos. Los pacientes del grupo 1 recibieron infusión de solución fisiológica (control), los del grupo 2 recibieron dexmedetomidina en la dosis de 1 µg.kg-1 en 10 minutos, seguida de infusión de 0,4 µg.kg-1.h-1 por 20 minutos y los del grupo 3 recibieron midazolam en dosis de 0,05 mg.kg-1. Los pacientes sedados mantuvieron índices 3 ó 4 en la escala de la sedación de Ramsay. Fueron colectadas muestras de sangre y se obtuvieron trazados de tromboelastografía previamente y después de 30 minutos del tratamiento. RESULTADOS: La dexmedetomidina, de forma estadísticamente significativa, aumentó el tiempo de reacción (parámetro R) y diminuyó el índice de coagulación en los trazados finales en relación a los iniciales. No obstante, los valores permanecieron dentro de los intervalos considerados normales. Este fenómeno no fue observado en los demás grupos. CONCLUSIONES: La interacción de los mecanismos pro y antiagregantes de la dexmedetomidina lleva a una discreta hipocoagulación; sin embargo, mantiene la coagulación dentro de parámetros considerados normales. Los efectos de la dexmedetomidina sobre la coagulación probablemente no ocurren pela ansiólisis, una vez que la sedación fue igual al grupo que recibió midazolam.

ARTIGO CIENTÍFICO

Efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação sangüínea avaliada através do método da tromboelastografia ^*

Effects of dexmedetomidine on blood coagulation evaluated by thromboelastography

Efectos de la dexmedetomidina sobre la coagulación sanguínea evaluada a través del método de la tromboelastografía

César Romão Martins^I; Maria Angela Tardelli, TSA^II; José Luiz Gomes do Amaral, TSA^III

^IAnestesiologista; Preceptor dos Residentes do CET da UNIFESP EPM

^IIProfessora Adjunta da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP EPM

^IIIProfessor Titular da Disciplina de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva da UNIFESP EPM

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A dexmedetomidina é um agente agonista dos receptores adrenérgicos a₂ altamente seletivo, usado em anestesia por seus efeitos hipnoanalgésicos e pela estabilidade cardiovascular. O estímulo dos receptores adrenérgicos a₂ pode apresentar efeitos pró e antiagregantes plaquetários, por mecanismos diretos e indiretos. No presente estudo, avaliaram-se os efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação através do método da tromboelastografia.

MÉTODO: Vinte e quatro pacientes foram aleatoriamente divididos em três grupos. Os pacientes do grupo 1 receberam infusão de solução fisiológica (controle), os do grupo 2 receberam dexmedetomidina na dose de 1 µg.kg^-1 em 10 minutos, seguida da infusão de 0,4 µg.kg^-1.h^-1 por 20 minutos e os do grupo 3 receberam midazolam na dose de 0,05 mg.kg^-1. Os pacientes sedados mantiveram índices 3 ou 4 na escala da sedação de Ramsay. Foram coletadas amostras de sangue e obtidos traçados de tromboelastografia previamente e após 30 minutos do tratamento.

RESULTADOS: A dexmedetomidina, de forma estatisticamente significativa, aumentou o tempo de reação (parâmetro R) e diminuiu o índice de coagulação nos traçados finais em relação aos iniciais. No entanto, os valores permaneceram dentro dos intervalos considerados normais. Este fenômeno não foi observado nos demais grupos.

CONCLUSÕES: A interação dos mecanismos pró e antiagregantes da dexmedetomidina leva à discreta hipocoagulação; porém, mantém a coagulação dentro de parâmetros considerados normais. Os efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação provavelmente não ocorrem pela ansiólise, uma vez que a sedação foi igual ao grupo que recebeu midazolam.

Unitermos: DROGAS, a₂-agonista: dexmedetomidina; EXAMES LABORATORIAIS: tromboelastografia; SANGUE: coagulação

SUMMARY

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Dexmedetomidine is a highly selective a₂-adrenoceptor agonist used in anesthesia for its hypnoanalgesic and cardiovascular effects. Stimulation of a₂-adrenoceptors may determine pro and anti-platelet aggregation effects through direct and indirect mechanisms. This study aimed at determining the effects of dexmedetomidine on coagulation evaluated by thromboelastography.

METHODS: Twenty four patients were randomly distributed in 3 groups: Group 1 patients received saline solution (control group), Group 2 patients received 1 µg.kg^-1 dexmedetomidine in 10 minutes, followed by 0.4 µg.kg^-1.h^-1 infusion for 20 minutes and Group 3 patients received 0.05 mg.kg^-1 midazolam. Sedated patients maintained scores 3 or 4 in Ramsay’s sedation scale. Blood samples were collected before and 30 minutes after the treatment for thromboelastography.

RESULTS: Dexmedetomidine has significantly increased reaction time (parameter R) and decreased coagulation index in final curves as compared to initial ones. Values, however, have remained within ranges accepted as normal. This phenomenon was not observed in remaining groups.

CONCLUSIONS: Dexmedetomidine pro and anti-platelet aggregation mechanisms interaction determines mild hypocoagulation, however maintaining coagulation within normal ranges. Dexmedetomidine effects on coagulation are probably not mediated by anxiolysis, since sedation was equivalent to the midazolam group.

Key Words: BLOOD: coagulation; DRUGS, a₂-agonist: dexmedetomidine; LABORATIAL TESTS: thromboelastography

RESUMEN

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La dexmedetomidina es un agente agonista de los receptores adrenérgicos a₂ altamente selectivo, usado en anestesia por sus efectos hipnoanalgésicos y por la estabilidad cardiovascular. El estímulo de los receptores adrenérgicos a₂ puede presentar efectos pro y antiagregantes plaquetarios, por mecanismos directos e indirectos. En este estudio, se evaluaron los efectos de la dexmedetomidina sobre la coagulación a través del método de la tromboelastografia.

MÉTODO: Veinticuatro pacientes fueron aleatoriamente divididos en tres grupos. Los pacientes del grupo 1 recibieron infusión de solución fisiológica (control), los del grupo 2 recibieron dexmedetomidina en la dosis de 1 µg.kg^-1 en 10 minutos, seguida de infusión de 0,4 µg.kg^-1.h^-1 por 20 minutos y los del grupo 3 recibieron midazolam en dosis de 0,05 mg.kg^-1. Los pacientes sedados mantuvieron índices 3 ó 4 en la escala de la sedación de Ramsay. Fueron colectadas muestras de sangre y se obtuvieron trazados de tromboelastografía previamente y después de 30 minutos del tratamiento.

RESULTADOS: La dexmedetomidina, de forma estadísticamente significativa, aumentó el tiempo de reacción (parámetro R) y diminuyó el índice de coagulación en los trazados finales en relación a los iniciales. No obstante, los valores permanecieron dentro de los intervalos considerados normales. Este fenómeno no fue observado en los demás grupos.

CONCLUSIONES: La interacción de los mecanismos pro y antiagregantes de la dexmedetomidina lleva a una discreta hipocoagulación; sin embargo, mantiene la coagulación dentro de parámetros considerados normales. Los efectos de la dexmedetomidina sobre la coagulación probablemente no ocurren pela ansiólisis, una vez que la sedación fue igual al grupo que recibió midazolam.

INTRODUÇÃO

A dexmedetomidina é um agente simpatomimético com seletividade de 1/1600 para receptores adrenérgicos a₂ em relação aos receptores a₁. Esta ação seletiva sobre receptores a₂ confere a esta droga propriedades hipnóticas, através da estimulação destes receptores no locus cœrulleus, e analgésicas, através da estimulação destes receptores no corno dorsal da medula ^1-5.

Estas propriedades, aliadas à estabilidade hemodinâmica e à mínima depressão respiratória, tornaram a dexmedetomidina uma opção interessante para sedação em Terapia Intensiva ⁶.

A dexmedetomidina também tem sido utilizada na anestesia em ampla variedade de procedimentos. Há relatos da utilização da dexmedetomidina como auxiliar na sedação de procedimentos realizados sob anestesia local até como adjuvante em procedimentos cirúrgicos de grande porte ^7,8. O potencial benefício da utilização da dexmedetomidina durante a anestesia evidencia-se pela vantagem de, frente a potencialização dos agentes hipnoanalgésicos, diminuir a necessidade destes agentes no per-operatório reduzindo, desta forma, seus efeitos colaterais, principalmente os efeitos cardiovasculares e depressores da ventilação ^9-12.

Sabe-se que a estimulação de adrenorreceptores a₂ por adrenalina ou dexmedetomidina pode, in vitro, induzir a agregação plaquetária ¹³. No entanto, in vivo, a dexmedetomidina promove liberação de óxido nítrico (NO) do endotélio vascular ⁴ e diminui a liberação de catecolaminas, por retroalimentação negativa, ao estimular os adrenorreceptores a₂ pré-sinápticos ¹⁴, o que resulta em efeito antiagregante ⁴. A utilização de agentes hipnóticos com o intuito de promover ansiólise e sedação durante a anestesia também poderia interferir no processo de coagulação por diminuição da atividade simpática ¹⁵. O efeito final da interação destes fatores sobre a coagulação ainda não foi demonstrado.

A tromboelastografia é um método que permite que se faça uma avaliação da função hemostática a partir de uma pequena amostra de sangue, documentando a interação entre as plaquetas e as proteínas da cascata de coagulação, desde o tempo inicial da interação entre plaquetas e fibrina, passando pela agregação plaquetária, retração do coágulo e sua lise. Os traçados gráficos decorrentes destas interações informam sobre a atividade dos fatores de coagulação, função plaquetária e processo fibrinolítico ¹⁶.

O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos da dexmedetomidina sobre a coagulação sangüínea através da tromboelastografia e discriminar se seus efeitos sobre a coagulação ocorrem por mecanismos diretos ou indiretos.

MÉTODO

O presente estudo foi desenvolvido após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina.

Foram incluídos no estudo 24 pacientes entre 18 e 45 anos de idade, de ambos os sexos, candidatos a procedimentos operatórios em que a dexmedetomidina ou o midazolam pudessem ser empregados no início do procedimento. Os participantes do estudo assinaram um consentimento, após informação sobre o estudo.

Foram excluídos os pacientes com índice de massa corpórea menor ou igual a 30 kg.m^-2, pacientes com história conhecida ou suspeita de distúrbios de coagulação, os que faziam uso de medicamentos que interferem com a coagulação (ácido acetil-salicílico, antiinflamatórios não-hormonais, Ginko biloba, anticoagulantes orais, heparina ou heparinóides) e pacientes que haviam sido hidratados no pré-operatório imediato com soluções de Ringer, soluções coloidais ou que haviam recebido hemoderivados. Também foram excluídos pacientes com doenças que podem cursar com alteração da coagulação, como neoplasias, grandes lesões tissulares e pacientes plaquetopênicos ou com alteração do coagulograma pré-operatório.

Os pacientes foram aleatoriamente distribuídos em três grupos de acordo com o esquema de sedação recebido: G1, grupo controle, que recebeu apenas solução fisiológica (NaCl a 0,9%); G2, grupo que recebeu dexmedetomidina; e G3, grupo que recebeu midazolam.

À chegada na sala de operações, todos os pacientes foram monitorados com cardioscópio de duas derivações, oxímetro de pulso e pressão arterial não-invasiva. Obteve-se um acesso venoso com cateter 20G em membro superior e iniciou-se a hidratação com solução fisiológica (NaCl a 0,9%), 4 ml.kg^-1.h^-1. Procedeu-se a uma punção venosa para coleta de 2 ml de sangue para realização de tromboelastografia de controle. Após esta coleta, aos pacientes do G1, manteve-se apenas a administração da solução fisiológica. Aos pacientes do G2, iniciou-se a administração de dexmedetomidina na dose de 1 µg.kg^-1 infundidos em 10 minutos, seguida da administração de dose de manutenção de 0,4 µg.kg^-1.h^-1. Aos pacientes do G3 administrou-se 0,05 mg.kg^-1 de midazolam por via venosa. O objetivo da sedação foi manter os pacientes com índices 3 ou 4 da escala de sedação de Ramsay (dormindo, porém despertáveis ao chamado ou à compressão leve da glabela). Após 30 minutos do início da infusão de solução fisiológica para o G1, de dexmedetomidina para o G2, e do bolus de midazolam para o G3, realizou-se a coleta da segunda amostra de sangue (2 ml) para a tromboelastografia.

Tromboelastografia: as amostras de sangue foram colhidas após garroteamento do membro superior e assepsia com álcool 70% com agulha 30 x 7 em seringa de 3 ml, num total de 2 ml. Imediatamente era disparado um cronômetro e as amostras eram acondicionadas em frasco seco siliconizado e levadas ao aparelho de tromboelastografia (Thromboelastograph Coagulation Analyzer^® - Model 5000 - Haemoscope Corporation). Foram pipetadas amostras de 360 µl e colocadas nos copos do aparelho. Os copos eram posicionados para início do exame e o comando no computador para início do traçado era acionado sempre após 1 minuto da coleta.

Os pacientes que apresentassem qualquer alteração no traçado inicial da tromboelastografia, bem como reações indesejáveis atribuídas à dexmedetomidina ou ao midazolam, seriam excluídos do protocolo.

Após a coleta da segunda amostra, os pacientes desvinculavam-se do protocolo, podendo receber qualquer esquema anestésico, a critério do anestesiologista responsável.

Os parâmetros analisados nos traçados da tromboelastografia foram (Figura 1):

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César Romão Martins; Maria Angela Tardelli; José Luiz Gomes do Amaral

1. Tempo de Reação (parâmetro R): tempo decorrido do início do processamento da amostra até que o diagrama TEG atinja 2 mm. É o ponto onde a maioria dos testes tradicionais de coagulação chegam ao fim. Representa o tempo de formação inicial da fibrina e é funcionalmente relacionado aos fatores de coagulação plasmáticos e à atividade dos fatores anticoagulantes circulantes. Pode aumentar nas situações de deficiência de fatores de coagulação, anticoagulação (heparina) ou hipofibrinogenemia grave. Um R curto relaciona-se a estados de hipercoagulabilidade;

2. Tempo de formação do coágulo (parâmetro K): tempo desde o início da formação do coágulo (R) até que o traçado atinja a amplitude de 20 mm. K é uma medida de cinética do coágulo. Pode ser reduzido pelo aumento do nível de fibrinogênio e, em menor escala, pela função plaquetária. Pode ser prolongado por anticoagulantes que afetem ambos os fatores;

3. Ângulo a (a°): o ângulo formado pela curva do traçado da TEG do valor de R até K. Denota a velocidade com que um coágulo sólido é formado. Seu valor diminui na presença de hipofibrinogenemia e hipofunção plaquetária;

4. Amplitude Máxima (AM): maior amplitude alcançada no traçado da TEG. Reflete a firmeza absoluta atingida pelo coágulo. É o parâmetro mais sensível aos distúrbios qualitativos ou quantitativos das plaquetas;

5. Tempo para Amplitude Máxima (TAM): reflete a cinética total da formação do coágulo ou tempo até a formação de um coágulo estável;

6. Firmeza do Coágulo (parâmetro G): sensível a pequenas mudanças na resistência ou divisão do coágulo;

7. Lise de Coágulo de Sangue Total (CL30): mede a amplitude do traçado 30 minutos após atingida a amplitude máxima em relação à amplitude máxima;

8. Lise Percentual Estimada (LPE): representa percentualmente a diminuição da amplitude, 30 minutos após atingida a amplitude máxima;

9. Índice de Coagulação (IC): descreve a coagulação geral e é obtido através de uma equação de combinações lineares das variáveis R, K, AM e aº. Denota um panorama geral da interação de todos os fatores na formação do coágulo.

Os parâmetros demográficos idade e peso foram analisados através do teste t de Student com correção de Bonferroni e a distribuição quanto ao sexo através do teste de proporção de Fisher. Os parâmetros da tromboelastografia foram comparados globalmente através de Análise de Variância (ANOVA) e os valores pré e pós-tratamento de cada grupo separadamente foram comparados através de teste T pareado. Considerou-se estatisticamente significante p < 0,05.

RESULTADOS

Não houve diferenças estatisticamente significativas entre os dados demográficos dos três grupos (Tabela I).

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Apenas um paciente, originalmente pertencente ao grupo controle, foi excluído por apresentar a curva de tromboelastografia inicial com padrão característico de fibrinólise.

Um paciente do G2 necessitou um incremento da dose de manutenção de dexmedetomidina para 0,5 µg.kg^-1.h^-1 e um paciente do G3 necessitou receber dose adicional de 1 mg de midazolam para que mantivessem índice 3 ou 4 na escala de sedação de Ramsay.

Os valores do tempo de reação (parâmetro R), em minutos, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 13,43 ± 3,13, 12,02 ± 4,21 e 12,40 ± 3,94 e os valores finais foram 12,06 ± 1,99, 14,92 ± 2,43 e 13,87 ± 5,02 (Figura 2). O intervalo de referência para este parâmetro é de 15 a 23 minutos. Em todos os grupos, nas medidas iniciais e finais, os valores de R encontraram-se abaixo do limite inferior considerado normal, porém não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos quando comparados em conjunto através de análise de variância (p = 0,537). Quando se estudaram os grupos separadamente e compararam-se as medidas iniciais com as finais, a dexmedetomidina aumentou o R de forma estatisticamente significante (p = 0,03).

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Os valores do tempo para o traçado atingir 20 mm (parâmetro K), em minutos, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 6,05 ± 2,17, 6,13 ± 2,25 e 4,88 ± 1,54 e os valores finais foram 5,65 ± 1,33, 6,85 ± 1,62 e 5,11 ± 1,69, respectivamente (Figura 3). O intervalo de referência para este parâmetro é de 5 a 10 minutos. Apenas nas curvas iniciais do grupo 3 (midazolam) os valores de K encontravam-se abaixo do limite inferior (4,88 min). Nos demais traçados estes valores encontravam-se dentro deste intervalo considerado normal, porém próximos ao limite inferior. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,289).

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Os valores do ângulo a, em graus, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 35,93 ± 10,35, 36,43 ± 12,02 e 40,87 ± 8,66 e os valores finais foram 36,81 ± 8,55, 31,81 ± 7,01 e 38,81 ± 10,11, respectivamente (Figura 4). O intervalo de referência para este parâmetro é de 22 a 38 graus. Nas curvas iniciais do grupo 3 (midazolam), os valores do ângulo a encontravam-se acima do limite superior; porém, mantiveram-se acima deste valor nas curvas finais. Nos demais traçados, estes valores encontravam-se dentro deste intervalo considerado normal; porém, próximos ao limite superior. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,551).

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Os valores da amplitude máxima (AM), em milímetros, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 54,31 ± 8,02, 51,56 ± 4,52 e 54,31 ± 6,95 e os valores finais foram 56,12 ± 6,64, 48,87 ± 4,41 e 53,93 ± 6,54, respectivamente (Figura 5). O intervalo de referência para este parâmetro é de 47 a 58 mm. Em todos os traçados, os valores da AM encontravam-se dentro do intervalo considerado normal. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,274).

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Os valores do tempo para se atingir a amplitude máxima (TAM), em minutos, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 33,00 ± 6,85, 31,36 ± 6,33 e 28,51 ± 1,77 e os valores finais foram 33,4 ± 7,06, 33,05 ± 4,09 e 32,36 ± 5,20, respectivamente (Figura 6). Não existe intervalo considerado normal. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,507).

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Os valores do parâmetro G, que reflete a firmeza do coágulo (G), em d/sc, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 6336,45 ± 2593,49, 5412,25 ± 1101,19 e 6168,53 ± 1697,71 e os valores finais foram 6637,82 ± 1844,56, 4847,30 ± 893,72 e 6053,83 ± 1609,83, respectivamente (Figura 7). O intervalo de referência para este parâmetro é de 4433 a 6904 d/sc. Em todos os traçados os valores de G encontravam-se dentro do intervalo considerado normal. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,332).

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Os valores da lise percentual estimada do coágulo 30 minutos após atingida a AM (LPE), em porcentagem, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 2,62 ± 6,62, 1,81 ± 2,25 e 2,93 ± 1,89 e os valores finais foram 4,37 ± 6,82, 1,25 ± 1,03 e 1,31 ± 1,27, respectivamente (Figura 8). Não existe intervalo considerado normal. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,650).

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Os valores do índice de lise de coágulo de sangue total 30 minutos após atingida a AM (CL30), em porcentagem, nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram 93,01 ± 11,83, 93,83 ± 5,85 e 93,97 ± 2,51 e os valores finais foram 90,63 ± 11,38, 95,61 ± 2,61 e 96,46 ± 2,32, respectivamente (Figura 9). Não existe intervalo considerado normal. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos ou entre as medidas iniciais e finais (p = 0,683).

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Os valores do índice de coagulação (IC) nos grupos G1, G2 e G3 iniciais foram -0,08 ± 1,81, -0,20 ± 1,35 e 0,02 ± 1,56 e os valores finais foram 0,52 ± 1,14, -1,23 ± 1,15 e -0,34 ± 1,64, respectivamente (Figura 10). O intervalo de referência para este parâmetro é de +3,0 a -3,0. Em todos os traçados, os valores do IC encontravam-se dentro do intervalo considerado normal. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os grupos, quando estes foram analisados conjuntamente através de análise de variância (p = 0,304); porém, quando se comparou as medidas iniciais e finais dos grupos separadamente, a dexmedetomidina diminuiu o valor do IC de forma estatisticamente significativa (p = 0,026).

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A figura 11 mostra as curvas de tromboelastografia traçadas a partir das médias dos valores dos diferentes parâmetros, agrupadas aos pares (inicial em linha contínua e final em linha tracejada), obtidas dos 24 pacientes incluídos neste estudo.

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César Romão Martins; Maria Angela Tardelli; José Luiz Gomes do Amaral

DISCUSSÃO

Os adrenoceptores a₂ são receptores transmembrana com porções hidrofóbicas e hidrofílicas que reagem seletivamente com ligantes extracelulares (hormônios endógenos e molecular exógenas, como drogas) para iniciar uma cascata de eventos que levam a um efeito fisiológico mediado pelo acoplamento destes receptores com a proteína G ¹⁷. Vários mecanismos efetores já foram descritos, decorrentes do estímulo destes receptores, incluindo entre eles a inibição da enzima adenilciclase ¹⁸, hiperpolarização celular pela abertura de canais de potássio (K⁺) ^19,20, inibição da translocação de cálcio (Ca²⁺) ²¹ e da fosfolipase C e estímulo da fosfolipase A₂ ²². Estes receptores apresentam três subclasses, denominadas adrenoceptores a_2A, a_2B e a_2C, cada um responsável por efeitos fisiológicos diferentes ²³. Estão distribuídos em diversos locais do organismo. O uso de agonistas de adrenoceptores a₂ em anestesia deve-se à estimulação destes receptores no locus cœruleus, mediando os efeitos sedativos, e no corno dorsal da medula, resultando em analgesia ^4,24,25. Outros efeitos desejáveis em anestesia são os efeitos cardiovasculares, decorrentes da diminuição do tônus simpático ²⁶.

A dexmedetomidina é um agonista dos adrenoceptores a₂, com seletividade a₁/a₂ de 1/1600, e age sobre as três subclasses de adrenoceptores a₂ ²⁷.

A estimulação dos adrenoceptores a₂ pode interferir sobre a coagulação sangüínea por mecanismos diferentes, basicamente sobre o fenômeno de agregação plaquetária, por mecanismos diretos e indiretos.

Nas plaquetas, a agregação se dá sob estímulo dos adrenoceptores a_2A, por agonistas como a adrenalina ou a dexmedetomidina, via proteína G_i, levando à inibição da formação de 3’-5’- adenosina monofosfato cíclico (AMPc), com conseqüente acúmulo de adenosina difosfato (ADP) ²⁸. O ADP causa inicialmente a liberação de íons Ca²⁺ ligados a fosfoproteínas, ativação de uma enzima ATPase dependente de Ca²⁺ e ativação de actomiosina plaquetária (trombostenina), proteína contrátil. Esta reação leva a uma contração da plaqueta com mudança de sua conformação e modificação da estrutura de sua membrana ²⁹.

A ativação de adrenoceptores a_2A pode também acelerar a troca de íons sódio por hidrogênio, levando a uma alcalinização do interior das plaquetas e estimulando o aumento da atividade da fosfolipase A₂, o que resulta em aumento da formação de tromboxano A₂²². O tromboxano A₂ é um poderoso agente agregante e liberador dos conteúdos dos grânulos das plaquetas (serotonina, ADP), que perpetuam o fenômeno de agregação ²⁹.

A adrenalina é o principal agonista de adrenoceptores a₂, responsável por estes efeitos pró-agregantes in vivo ³⁰. No entanto, sua ação hemostática é complementada por efeitos sobre adrenoceptores a₁, responsáveis por parte da fase parietal da hemostasia, a vasoconstrição. Por outro lado, o estímulo puro de adrenoceptores a₂ pode, através de dois mecanismos, apresentar efeito antiagregante: inibição da liberação de catecolaminas pelos terminais simpáticos ¹⁴ e liberação de óxido nítrico (NO) ³¹.

A estimulação dos adrenoceptores a₂ localizados na membrana pré-sináptica do terminal simpático estimula a Na-K-ATPase, que resulta em diminuição de Na⁺ intracelular e, conseqüentemente, diminuição da troca de Na⁺ intracelular por Ca²⁺ extracelular. Esta queda da concentração de Ca²⁺ no interior do terminal nervoso resulta em diminuição da liberação das catecolaminas, e portanto em diminuição do tônus do sistema nervoso simpático ¹¹.

Também contribui para a anti-agregação a liberação de NO mediada pela estimulação de adrenoceptores a₂ pelo endotélio vascular ^31,32. O NO age através de um complexo mecanismo que resulta em aumento dos níveis de AMPc intracelular. A fosforilação de uma proteína cinase dependente de AMPc conduz à remoção de Ca²⁺ do citoplasma das plaquetas para o seu local de estocagem e resulta no relaxamento das proteínas contráteis. A plaqueta volta à sua forma discóide e sua membrana, novamente sob tensão, perde sua afinidade por outras membranas, dando-se a desagregação ²⁹.

Estudo in vitro demonstrou que a dexmedetomidina é quase tão efetiva quanto a adrenalina em induzir agregação plaquetária ¹³. Outro estudo, também in vitro, demonstrou que o NO é capaz de desagregar as plaquetas previamente agregadas por agonistas de adrenoceptores a₂ ³¹.

Não existem na literatura trabalhos que avaliem o efeito conjunto dos fatores pró-agregantes e antiagregantes decorrentes da estimulação destes receptores. Além do efeito direto da dexmedetomidina em diminuir o tono simpático através da inibição da liberação de catecolaminas via adrenoceptores a₂-pré-sinápticos, ela pode, à semelhança de outros agentes sedativos, diminuir o tono simpático de forma indireta, simplesmente pela ansiólise decorrente dos efeitos sobre o sistema nervoso central. Um estudo ¹⁴ demonstrou a diminuição das concentrações plasmáticas de noradrenalina e cortisol em pacientes que receberam tiopental, propofol e midazolam. Estudos em animais também demonstraram a diminuição dos níveis plasmáticos de catecolaminas após administração de doses sedativas de midazolam ^33,34.

A inserção do grupo G3 (midazolam) no presente estudo teve o intuito de diferenciar-se o efeito da dexmedetomidina sobre a coagulação decorrente dos mecanismos diretos e/ou indiretos promovidos por este fármaco.

Existem vários métodos para se acessar a função hemostática em humanos. Todos os métodos apresentam vantagens e desvantagens. Para o presente estudo escolheu-se a tromboelastografia (TEG) ¹⁶.

A TEG permite uma avaliação completa da formação do coágulo e as características estruturais e estabilidade do coágulo formado. Os testes de laboratório rotineiramente empregados são realizados em frações de plasma centrifugado e examinam etapas isoladas do processo de coagulação. A recente compreensão dos complexos de enzimas que existem na superfície das células envolvidas no processo de coagulação e a transferência de substâncias até a formação da fibrina levou à discussão sobre a utilidade de testes convencionais como o Tempo de Protrombina (TP) e Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA), nos quais a superfície celular das plaquetas (local onde estes fenômenos ocorrem) é substituída por outros fatores de contato. A TEG utiliza a própria superfície das plaquetas para avaliar a formação do coágulo, sendo portanto sensível à função plaquetária, fatores plasmáticos e ativadores e inibidores da coagulação.

Este método já foi utilizado para avaliação do efeito do propofol sobre a coagulação, porém as amostras eram incubadas in vitro ³⁵. No presente estudo, a dexmedetomidina e o midazolam foram administrados aos pacientes e seus efeitos avaliados após 30 minutos, tempo suficiente para exercerem suas atividades diretas e indiretas, discutidas previamente. Dessa forma pode-se avaliar os efeitos da dexmedetomidina não apenas sobre os adrenoceptores a_2A plaquetários, mas também seus efeitos sobre a liberação do óxido nítrico e a diminuição do tônus simpático que ocorrem in vivo.

Em nosso estudo, nem a dexmedetomidina e nem o midazolam alteraram os parâmetros da tromboelastografia mais sensíveis às alterações plaquetárias (Amplitude Máxima - AM e Tempo de Formação do Coágulo - K).

O Tempo de Reação encontrado nos três grupos, tanto nos traçados iniciais quanto nos finais, apresentava-se abaixo do valor considerado normal. Uma possível explicação para este fato seria o retardo de 1 minuto no início de processamento da amostra, já que se este tempo for considerado, os valores de R aproximam-se da faixa de normalidade. No grupo que recebeu dexmedetomidina, a maioria dos pacientes apresentou curva final com padrão de menor coagulabilidade em relação à curva inicial; porém apenas o Tempo de Reação (R) foi estatisticamente diferente, sem alcançar, entretanto, o limite inferior do intervalo de referência. A diferença encontrada é clinicamente irrelevante. O mesmo raciocínio aplica-se na avaliação do Índice de Coagulação (IC) que foi menor em relação ao seu próprio controle, com diferença estatisticamente significante. O Índice de Coagulação reflete a coagulação global e é o resultado da interação de todos os parâmetros da fase de formação do trombo medidos pela tromboelastografia. Esta diferença limita-se à estatística, uma vez que tanto os parâmetros iniciais quanto os finais encontravam-se dentro dos valores de referência. Logo, a interação dos mecanismos pró e antiagregantes da dexmedetomidina foi capaz de alterar os traçados no sentido da hipocoagulação; porém, os traçados finais mantiveram-se dentro da normalidade, exprimindo que, mesmo afetando a coagulação, a dexmedetomidina não aumentaria o risco de sangramento. O grupo que recebeu midazolam não se comportou desta maneira, sugerindo que o resultado obtido no grupo que recebeu dexmedetomidina deve-se primariamente aos seus efeitos diretos, uma vez que a dexmedetomidina e o midazolam compartilham dos mesmos efeitos indiretos sobre a coagulação.

O paciente do G2 que recebeu uma dose de manutenção maior de dexmedetomidina (25% maior que o programado), bem como o paciente do G3 que recebeu dose complementar de midazolam (30% maior que a dose inicial), não apresentaram comportamento, com relação à coagulação, diferente dos demais pacientes.

Com relação à fase de fibrinólise, que se inicia após atingida a amplitude máxima, os parâmetros estudados são de difícil interpretação, pois não há valores de referência associados aos parâmetros Lise Percentual Estimada do Coágulo (LPE) e Lise de Coágulo de Sangue Total (CL30). Na prática clínica, considera-se o comportamento das curvas seqüenciais para a interpretação destes dados. Partindo de uma mesma linha de base, os grupos que receberam dexmedetomidina ou midazolam apresentaram menor lise do coágulo após 30 minutos, ao contrário do grupo controle, em que a lise do coágulo aumentou após 30 minutos. No entanto, a diferença entre os valores pré e pós de LPE e CL30 não se mostraram estatisticamente significantes. Um paciente no grupo controle foi responsável pelo grande desvio padrão apresentado por este grupo nos parâmetros que concernem à fibrinólise. Entretanto, excluindo-se este paciente e refazendo-se os cálculos estatísticos, os três grupos continuaram a não se mostrar estatisticamente diferentes.

Do presente estudo, concluímos que, após 30 minutos de infusão contínua, o efeito anticoagulante da dexmedetomidina prevaleceu sobre o efeito pró-coagulante. Este efeito apresenta diferença estatística; porém, sem impacto clínico, uma vez que os valores obtidos nos traçados após a infusão desta droga mantiveram-se dentro dos intervalos considerados normais. Este efeito parece ser decorrente dos efeitos diretos da dexmedetomidina e não dos efeitos indiretos (sedação e ansiólise), já que os pacientes do grupo dexmedetomidina apresentaram comportamento diferente daqueles que receberam midazolam, e estes, comportamento semelhante aos que receberam apenas solução fisiológica.

Com relação à fase de fibrinólise, houve uma tendência dos grupos dexmedetomidina e midazolam em diminuí-la após 30 minutos em relação ao grupo controle; porém, de forma estatística e clinicamente não significantes.

Apresentado em 27 de novembro de 2002

Aceito para publicação em 01 de abril de 2003

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Endereço para correspondência

Dra. Maria Angela Tardelli

Rua Hastimphilo Moura, 338/A 7C

05641-000 São Paulo, SP

^*

Recebido da Universidade Federal de São Paulo, Escola Paulista de Medicina (UNIFESP EPM), São Paulo, SP; Trabalho vencedor do Prêmio Renato Ribeiro, 2002

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  15 Dez 2003
• Data do Fascículo
  Dez 2003

Histórico

• Recebido
  27 Nov 2002
• Aceito
  01 Abr 2003