Efeito de feniramina sobre a tosse induzida por fentanil: estudo clínico, randômico, duplo-cego e controlado com placebo

Resumo

Justificativa e objetivos:

Há muitos estudos sobre a redução da frequência e da gravidade da tosse induzida por fentanil durante a indução da anestesia. Propomos que maleato de feniramina, um anti-histamínico, pode suprimir essa tosse. Nosso objetivo foi observar o efeito de feniramina sobre a tosse induzida por fentanil durante a indução da anestesia.

Métodos:

Este é um estudo clínico prospectivo, de três braços paralelos, randômico e duplo-cego, de 120 pacientes com estado físico ASA III e IV (de acordo com a Sociedade Americana de Anestesiologistas), ≥ 18 anos e programados para cirurgia cardíaca aberta eletiva sob anestesia geral. Os pacientes foram divididos aleatoriamente em três grupos de 40 pacientes cada, com números aleatórios gerados por computador: grupo placebo, grupo feniramina e grupo lidocaína.

Resultados:

A incidência de tosse diferiu significativamente entre os grupos. No grupo placebo, 37,5% dos pacientes apresentaram tosse, enquanto que a frequência foi significativamente reduzida no grupo feniramina (5%) e no grupo lidocaína (15%) (teste exato de Fischer, p = 0,0007 e p = 0,0188, respectivamente). Não houve alteração significativa na incidência de tosse entre os grupos feniramina (5%) e lidocaína (15%) (teste exato de Fischer, p = 0,4325). A gravidade da tosse também alterou entre os grupos. Testes post hoc com Bonferroni mostraram que a média da gravidade da tosse no grupo placebo diferiu significativamente das médias dos grupos feniramina e lidocaína (p < 0,0001 e p = 0,009, respectivamente). Não houve alteração significativa na gravidade da tosse entre o grupo feniramina e grupo lidocaína (p = 0,856).

Conclusão:

Feniramina por via intravenosa tem a mesma eficácia que lidocaína na prevenção da tosse induzida por fentanil. Os resultados enfatizam que feniramina é um medicamento conveniente para diminuir essa tosse.

PALAVRAS-CHAVE
Fentanil; Tosse; Maleato de feniramina; Anesthesia

Abstract

Background and objectives:

There are many studies conducted on reducing the frequency and severity of fentayl-induced cough during anesthesia induction. We propose that pheniramine maleate, an antihistaminic, may suppress this cough. We aim to observe the effect of pheniramine on fentanyl-induced cough during anesthesia induction.

Methods:

This is a double-blinded, prospective, three-arm parallel, randomized clinical trial of 120 patients with ASA (American Society of Anesthesiologists) physical status III and IV who aged ≥18 and scheduled for elective open heart surgery during general anesthesia. Patients were randomly assigned to three groups of 40 patients, using computer-generated random numbers: placebo group, pheniramine group, and lidocaine group.

Results:

Cough incidence differed significantly between groups. In the placebo group, 37.5% of patients had cough, whereas the frequency was significantly decreased in pheniramine group (5%) and lidocaine group (15%) (Fischer exact test, p = 0.0007 and p = 0.0188, respectively). There was no significant change in cough incidence between pheniramine group (5%) and lidocaine group (15%) (Fischer exact test, p = 0.4325). Cough severity did also change between groups. Post Hoc tests with Bonferroni showed that mean cough severity in placebo differed significantly than that of pheniramine group and lidocaine group (p < 0.0001 and p = 0.009, respectively). There was no significant change in cough severity between pheniramine group and lidocaine group (p = 0.856).

Conclusion:

Intravenous pheniramine is as effective as lidocaine in preventing fentayl-induced cough. Our results emphasize that pheniramine is a convenient drug to decrease this cough.

KEYWORDS
Fentanyl; Cough; Pheniramine maleat; Anesthesia

Introdução

Fentanil administrado por via intravenosa (IV) principalmente para a indução de anestesia frequentemente provoca uma tosse irritante no paciente.¹ A prevalência de tosse induzida por fentanil varia de 21,6% a 74%.^2-5 Em geral, a tosse é transitória e limitada, mas pode ser prejudicial nos casos com aumento da pressão intracraniana, intraocular ou intra-abdominal; aneurisma cerebral; trauma e hérnia cerebral; aneurisma dissecante da aorta; pneumotórax ou doença reativa das vias aéreas.^4-7 Embora o mecanismo da tosse induzida por fentanil não tenha sido completamente esclarecido, acredita-se que os mediadores alérgicos, como a histamina, podem provocá-la.⁸ Vários medicamentos e métodos foram usados com diferentes graus de sucesso para impedir ou aliviar esse efeito colateral.² Um estudo relatou que lidocaína IV (2 mg.kg^-1) administrada um minuto antes de fentanil diminuiu a prevalência de tosse de 65% (de acordo com o grupo controle) para 14%.⁶ Outro estudo relatou que fentanil IV administrado em forma diluída ou mais lentamente preveniu acentuadamente a tosse.⁹

Muitas soluções foram propostas para essa tosse de origem não identificada. Queríamos investigar o efeito de feniramina sobre a tosse induzida por fentanil. O objetivo deste estudo foi comparar o efeito do anti-histamínico maleato de feniramina e da lidocaína sobre a tosse induzida por fentanil.

Método

Desenho

Este é um estudo clínico prospectivo, randomizado e duplo-cego de três braços paralelos, conduzido em um hospital de pesquisa entre setembro de 2013 e abril de 2014. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética de nosso hospital e obtivemos os termos de consentimento informado assinados de todos os pacientes (Decisão n° 2013/13). Foram aleatoriamente designados 127 pacientes, estado físico ASA III e IV (de acordo com a American Society of Anesthesiologists - ASA), ≥18 anos e agendados para cirurgia cardíaca eletiva a céu aberto sob anestesia geral para um dos três grupos de 40 pacientes cada, com números aleatórios gerados por computador: grupo placebo, grupo feniramina e grupo lidocaína. Dr. ZA foi responsável pela preparação dos medicamentos e pelas sequências de alocação (contidas em envelopes selados). Os observadores e todos os pacientes envolvidos no estudo estavam cegados para as alocações.

Critérios de inclusão

Pacientes consecutivos agendados para cirurgia cardíaca a céu aberto (revascularização do miocárdio, substituição de valvas mitral e aórtica), sem receber pré-medicação e com estado físico ASA-III e IV foram incluídos.

Critérios de exclusão

Pacientes com faringite nas últimas < 3 semanas, doença pulmonar obstrutiva crônica, tosse crônica, alergia a medicamentos, história de asma, tratamento com broncodilatadores ou esteroides no último mês, estado físico ASA-V e que receberam pré-medicação foram excluídos.

Tamanho da amostra

Nossa análise de poder mostrou que uma amostra de 40 pacientes por grupo teria um poder de 82% para detectar um tamanho de efeito (W) de 0,5, com 2 graus de liberdade do teste do qui-quadrado com nível de significância (alfa) de 0,05.

Intervenções

Na sala de operação, o acesso vascular foi estabelecido por meio da colocação de uma cânula de 22G em uma das veias do antebraço e a infusão com solução salina (3 mL.kg^-1) foi iniciada. Como monitoramento não invasivo, eletrocardiograma (ECG), pressão arterial (PA) e saturação de oxigênio (SpO₂) foram providenciados. As aferições foram feitas a cada 5 min. Se necessário (SpO₂ < 95%), suporte de oxigênio (4 L.min^-1) era administrado por meio de uma máscara de oxigênio. Um minuto antes da indução e administração de fentanil, maleato de feniramina em bolus IV de 45,5 mg (Avil, ampola de 2 mL, Sandoz, Turquia) foi administrado a 40 pacientes do grupo feniramina, lidocaína (1 mg.kg^-1) (Aritmal 2%, 5 mL, Osel drug, Turquia) a 40 pacientes do grupo lidocaína e solução salina (5 mL) a 40 pacientes do grupo placebo, respectivamente. Um minuto após o tratamento, fentanil em bolus IV de 5 µg.kg^-1 (Fentanil 0,05 mg.mL^-1, ampola de 10 mL, Johnson & Johnson, Bélgica) foi administrado dentro de 5 s aos pacientes de cada grupo. Os pacientes foram observados para os efeitos colaterais de fentanil e qualquer efeito colateral apresentado foi registrado. A gravidade da tosse foi registrada como leve (1-2), média (3-5) e grave (>5). Subsequentemente, a indução foi feita com propofol (2,5 mg.kg^-1) e rocurônio (0,6 mg.kg^-1). Os pacientes foram ventilados manualmente por 2,5 min e a intubação orotraqueal foi concluída. Os pacientes foram, então, ventilados mecanicamente com um volume corrente de kg 7 mL.kg^-1 a uma taxa de 12 respirações por minuto. Em seguida, cateterismo da artéria radial esquerda e cateterismo venoso central da veia jugular interna direita foram feitos. A anestesia foi mantida com uma mistura de O₂/ar (50/50%), desflurano a 5%, remifentanil (2-3 µg.kg^-1) e rocurônio (0,1 mg.kg^-1.30 min^-1). Após a operação, os pacientes foram transferidos para a unidade de terapia intensiva do Departamento de Cirurgia Cardiovascular, intubados, monitorados (pressão arterial invasiva, SpO₂ e ECG) e ventilados manualmente com oxigênio (8 L.min^-1).

Análise estatística

As frequências de tosse e as proporções de gênero e classe ASA foram comparadas com o teste do qui-quadrado ou teste exato de Fisher. A análise de variância simples (Anova) foi usada para comparar a idade e o peso entre os quatro grupos e testes post hoc com correção de Bonferroni foram usados para identificar as diferenças entre os grupos. Um valor-p < 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os três grupos em relação a idade, sexo, peso e tabagismo (p > 0,05 para todos, tabela 1).

Tabela 1
Características dos pacientes nos três grupos

Características	Placebo (n = 40)	Feniramina (n = 40)	Lidocaína (n = 40)	p
Idade (anos)	55,98 ± 11,5	61,25 ± 11,84	56,48 ± 12,22	0,094
Homens (%)	75	80	60	0,118
Peso (kg)	74,03 ± 12,29	74,02 ± 12,83	74,13 ± 12,27	0,999
Fumantes (%)	48,6	33,3	32,4	0,289
Ex-fumantes (%)	21,7	14,3	10,7	0,544

A incidência de tosse diferiu significativamente entre os grupos. No grupo placebo, 37,5% dos pacientes apresentaram tosse, enquanto a frequência foi significativamente diminuída nos grupos feniramina (5%) e lidocaína (15%) (teste exato de Fisher, p = 0,0007 e p = 0,0188, respectivamente; tabela 2). Não houve alteração significativa na incidência de tosse entre os grupos feniramina (5%) e lidocaína (15%) (teste exato de Fisher, p = 0,4325).

Tabela 2
Comparação das características da tosse nos três grupos

Variáveis	Placebo (n = 40)	Feniramina (n = 40)	Lidocaína (n = 40)	p
Gravidade da tosse (0-3)	0,63 ± 0,93	0,05 ± 0,22	0,2 ± 0,52	<0,0001a
Incidência de tosse, n (%)	37,5 (15)	5 (2)	15 (6)	<0,0001
Sem tosse	62,5 (25)	95 (38)	85 (34)
Leve	17,5 (7)	5 (2)	10 (4)
Moderada	15 (6)	0	5 (2)
Grave	5 (2)	0	0

• ^a
  ANOVA simples.

A gravidade da tosse também diferiu entre os grupos. Testes post hoc com Bonferroni mostraram que a média de gravidade da tosse no grupo placebo diferiu significativamente das médias dos grupos feniramina e lidocaína (p < 0,0001 e p = 0,009, respectivamente). Não houve diferença significativa na gravidade da tosse entre os grupos feniramina e lidocaína (p = 0,856).

Discussão

Observamos que a administração de fentanil em bolus IV causou tosse em 37,5% dos pacientes. Também observamos que a tosse induzida por fentanil pode ser inibida por feniramina e lidocaína. O achado mais importante deste estudo foi que o maleato de feniramina, um anti-histamínico, reduziu a tosse induzida por fentanil de forma mais acentuada do que lidocaína usada para o mesmo fim.

O reflexo de tosse induzido por fentanil ocorre com frequência após a indução anestésica. Lui et al.¹⁰ administraram fentanil com a mesma dosagem que usamos (5 µg.kg^-1) por via venosa periférica e observaram tosse em 43% dos pacientes. Yeh et al.⁴ observaram que a injeção de 1,5 µg.kg^-1 de fentanil induziu tosse em 21,6% de seus pacientes. Lin et al.⁷ administraram 2,5 µg.kg^-1 de fentanil em 2 s e descobriram uma alta incidência de tosse (65%). Um estudo duplo-cego relatou que com uma dose mais elevada de fentanil (4 µg.kg^-1) a incidência de tosse foi observada em 74,4% dos pacientes.⁵ As diferenças na prevalência de tosse nesses estudos podem ser devidas ao local e à via de administração de fentanil, bem como à velocidade de injeção, dose e concentração do fármaco. Fatores genéticos e comorbidades também podem desempenhar um papel.

Nas operações cardíacas abertas, em especial, doses elevadas de analgésicos narcóticos são usadas na indução e manutenção da anestesia para manter os parâmetros hemodinâmicos estáveis através da inibição da resposta hemodinâmica ao estresse causado pela esternotomia muito dolorosa.¹¹ Para esse objetivo, fentanil (devido ao rápido início, à curta duração, analgesia intensa, depressão cardiovascular reduzida e baixa liberação de histamina) é um dos analgésicos opiáceos mais frequentemente usados.^12,13 Para a mesma finalidade, também administramos fentanil em doses mais elevadas do que o habitual. Acreditamos que a incidência relativamente baixa de tosse observada em nosso estudo pode ser devida a duas razões. Primeiro, administramos fentanil dentro de 5 s, um período mais longo do que os relatados em outros estudos. Segundo, nossos pacientes eram relativamente mais velhos do que os pacientes de estudos anteriores.^5,7 À medida que os pacientes envelhecem, o reflexo de tosse é diminuído devido à menor atividade do receptor irritante.⁷ Em um estudo com crianças de 4-10 anos, a administração de fentanil em bolus de 3 µg.kg^-1 por via venosa periférica causou reflexo de tosse em 43,5% das crianças.¹⁴ No estudo de Lin et al.,⁷ a idade média dos controles era de 36,8 anos.

Há várias teorias sobre a tosse induzida por fentanil. Fentanil inibe o fluxo simpático central, causa predominância vagal e leva à tosse, broncoconstrição e ao broncoespasmo.^4-6,15 Os opiáceos podem induzir tosse através de vários mecanismos, incluindo o quimiorreflexo pulmonar, estimulação direta do núcleo vagal, liberação de neuropeptídeos após a ativação dos receptores opiáceos (µ) e estimulação dos receptores irritantes da mucosa pulmonar superior.^16-19 Yeh et al.⁴ relataram que fentanil pode causar tosse ao estimular os receptores irritantes no músculo liso traqueal. Os opiáceos liberam histamina dos mastócitos em graus variáveis. Codeína, morfina e meperidina têm a maior capacidade de libertação de histamina, enquanto tramadol, fentanil e remifentanil não libertam histamina e são recomendados em doença pulmonar que requer a administração de opiáceos.²⁰ Por outro lado, Kamei et al.,⁸ em estudo com ratos, relataram que fentanil provoca tosse ao aumentar a quantidade de ácido cítrico que induz tosse e ao aumentar de forma significativa a concentração de histamina no fluido do lavado broncoalveolar.

Para inibir o reflexo de tosse, vários medicamentos são usados (efedrina, beclometasona, agonista do receptor-B2, cetamina, clonidina, propofol). Todos esses medicamentos têm efeito broncorrelaxante sobre a musculatura lisa das vias aéreas.^4,5,7,21 Lidocaína, um dos medicamentos mais frequentemente usados, mostrou reduzir a reatividade das vias aéreas, provavelmente através de reflexos mecânica e quimicamente induzidos.¹⁵ Pandey et al.,⁶ em seu estudo duplo-cego, relataram que lidocaína administrada um minuto antes de fentanil pode inibir a tosse induzida pelo mesmo.

Como sabemos, a histamina apresenta seus efeitos em tecidos-alvo, como a musculatura lisa das vias aéreas, o epitélio brônquico, as glândulas secretoras, os mastócitos e as células epiteliais, principalmente através dos receptores H1, bem como H2 e H4. Feniramina, um antagonista do receptor H1, afeta por competir com a histamina pelos receptores H1. Os antagonistas do receptor H1, além de seu bloqueio antialérgico dos receptores H1, impedem a libertação de mediadores inflamatórios dos basófilos e mastócitos. Também inibem a migração de eosinófilos, basófilos e/ou neutrófilos.^22,23 Portanto, pensamos que feniramina pode ser mais eficaz do que lidocaína para aliviar a tosse induzida por fentanil.

Em nosso estudo, também mostramos que lidocaína teve um efeito importante sobre a frequência e a gravidade da tosse induzida por fentanil. Além disso, descobrimos que o pré-tratamento com maleato de feniramina (45,5 mg IV) suprimiu a tosse induzida por fentanil durante a indução da anestesia geral; porém, estudos clínicos adicionais são necessários para avaliar o seu efeito. Em nosso departamento de anestesia, o uso de feniramina não é rotineiro. Como outra indicação para feniramina é o seu efeito antialérgico, devido a hemoderivados em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca a céu aberto, nós incluímos apenas esses pacientes em nosso estudo.

Conclusão

O uso de feniramina por via intravenosa é tão eficaz como o uso de lidocaína na prevenção de tosse induzida por fentanil. Nossos resultados enfatizam que feniramina é um medicamento conveniente para diminuir essa tosse.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Jul-Aug 2016

Histórico

• Recebido
  28 Out 2014
• Aceito
  26 Nov 2014