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Uso de terapia biológica na doença de Crohn metastática: relato de caso e revisão da literatura

Use of biological therapy in metastatic Crohn's disease: a case report and literature review

Resumos

A doença de Crohn metastática envolve a infiltração cutânea granulomatosa em locais anatomicamente separados do trato gastrointestinal, com tendência à cronicidade. É relatado caso de paciente masculino, 20 anos, há seis meses com dor e eliminação de secreção purulenta de úlceras em região perianal, inguinal direita e genital, sem melhora com o uso metronidazol e ciprofloxacina. Antecedente de proctocolectomia em 2002. Ao exame, à inspeção, evidenciava-se orifício fistuloso posterior a 2,0 cm da borda anal, úlcera de 5,0 cm na base do escroto e outra úlcera circundando a base do pênis; ao toque, ânus fibrótico e encarcerado. Realizada fistulotomia, biópsia e curetagem das úlceras genital e inguinal. O resultado histopatológico evidenciou processo inflamatório granuloso não caseoso. Em virtude da falha terapêutica dos antimicrobianos, foi optado pelo tratamento com infliximabe na dose 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6, e azatioprina 2 mg/kg/dia. Ao término da fase de indução, o paciente apresentava cicatrização parcial das lesões ulceradas, ausência de secreção e alívio da dor. Atualmente em acompanhamento ambulatorial com infusões de infliximabe a cada oito semanas.

Doença de Crohn; Metastática; Pele; Períneo; Terapia biológica


The metastatic Crohn's disease involves granulomatous infiltration of skin in places anatomically separated from the gastrointestinal tract, with a tendency to chronicity. We report the case of male patient, 20 years old, complaining of pain and elimination of purulent secretion from ulcers in the perianal region, right inguinal and genital for six months, without improvement using metronidazole and ciprofloxacin. Previous proctocolectomy in 2002. On examination, the inspection revealed a fistulous orifice on posterior midline at 2.0 cm from the anal verge, an ulcer of 5.0 cm at the base of the scrotum and other ulcer encircling the base of the penis; on digital touch, anus fibrotic and incarcerated. Performed fistulotomy, biopsy and curettage of genital and inguinal ulcers. The histo-pathological study confirmed noncaseating granulomatous inflammatory process. Because of the failure of antimicrobial therapy, it was opted for treatment infliximab at the dose 5 mg/kg at weeks 0, 2 and 6, and azathioprine 2 mg/kg/day. In the end stage of induction, the patient had partial healing of ulcerated lesions, absence of secretion and pain relief. Currently in monitoring with outpatient infusions of infliximab every eight weeks.

Crohn's disease; Metastatic; Skin; Perineum; Biologic therapy


RELATO DE CASOS

Uso de terapia biológica na doença de Crohn metastática: relato de caso e revisão da literatura

Use of biological therapy in metastatic Crohn's disease: a case report and literature review

Rodrigo Rocha BatistaI; Bárbara Heloisa Zanchetta PozzobonI; Juliana Magalhães LopesII; Idblan Carvalho de AlbuquerqueIII; Galdino José Sitonio FormigaIV

IResidente de Coloproctologia do Hospital Heliópolis

IIEx-residente de Coloproctologia do Hospital Heliópolis

IIIMédico Assistente do Serviço de Coloproctologia do Hospital Heliópolis

IVChefe do Serviço de Coloproctologia do Hospital Heliópolis

Endereço para correspondência Endereço para correspondência: GALDINO JOSÉ SITONIO FORMIGA Rua Cônego Xavier, 276 Vila Heliópolis, São Paulo/SP CEP: 04231-030 Telefone: (11) 2274-7600 (ramal 244) E-mail: gformiga@ig.com.br

RESUMO

A doença de Crohn metastática envolve a infiltração cutânea granulomatosa em locais anatomicamente separados do trato gastrointestinal, com tendência à cronicidade. É relatado caso de paciente masculino, 20 anos, há seis meses com dor e eliminação de secreção purulenta de úlceras em região perianal, inguinal direita e genital, sem melhora com o uso metronidazol e ciprofloxacina. Antecedente de proctocolectomia em 2002. Ao exame, à inspeção, evidenciava-se orifício fistuloso posterior a 2,0 cm da borda anal, úlcera de 5,0 cm na base do escroto e outra úlcera circundando a base do pênis; ao toque, ânus fibrótico e encarcerado. Realizada fistulotomia, biópsia e curetagem das úlceras genital e inguinal. O resultado histopatológico evidenciou processo inflamatório granuloso não caseoso. Em virtude da falha terapêutica dos antimicrobianos, foi optado pelo tratamento com infliximabe na dose 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6, e azatioprina 2 mg/kg/dia. Ao término da fase de indução, o paciente apresentava cicatrização parcial das lesões ulceradas, ausência de secreção e alívio da dor. Atualmente em acompanhamento ambulatorial com infusões de infliximabe a cada oito semanas.

Descritores: Doença de Crohn; Metastática; Pele; Períneo; Terapia biológica.

ABSTRACT

The metastatic Crohn's disease involves granulomatous infiltration of skin in places anatomically separated from the gastrointestinal tract, with a tendency to chronicity. We report the case of male patient, 20 years old, complaining of pain and elimination of purulent secretion from ulcers in the perianal region, right inguinal and genital for six months, without improvement using metronidazole and ciprofloxacin. Previous proctocolectomy in 2002. On examination, the inspection revealed a fistulous orifice on posterior midline at 2.0 cm from the anal verge, an ulcer of 5.0 cm at the base of the scrotum and other ulcer encircling the base of the penis; on digital touch, anus fibrotic and incarcerated. Performed fistulotomy, biopsy and curettage of genital and inguinal ulcers. The histo-pathological study confirmed noncaseating granulomatous inflammatory process. Because of the failure of antimicrobial therapy, it was opted for treatment infliximab at the dose 5 mg/kg at weeks 0, 2 and 6, and azathioprine 2 mg/kg/day. In the end stage of induction, the patient had partial healing of ulcerated lesions, absence of secretion and pain relief. Currently in monitoring with outpatient infusions of infliximab every eight weeks.

Key words: Crohn's disease; Metastatic; Skin; Perineum; Biologic therapy.

INTRODUÇÃO

A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória intestinal de evolução crônica e recidivante, caracterizada por inflamação transmural segmentar e alterações granulomatosas, que pode envolver qualquer segmento do trato gastrointestinal.(1-9) Foi descrita em 1932 por Crohn, Ginzberg e Oppenheimer, e originalmente chamada de ileíte regional.(10) Os pacientes podem desenvolver manifestações extra-intestinais em 25 a 30% dos casos, principalmente cutâneas, as quais ocorrem em 14-44% dos casos, dependendo se a doença perineal é ou não considerada uma manifestação cutânea.(1,3,8,11)

A doença de Crohn metastática (DCM) envolve a infiltração cutânea granulomatosa em locais anatomicamente separados do trato gastrointestinal, com tendência à cronicidade.(1-6,9,11-14) Foi primeiramente descrita por Parks AG et al. em 1965.(17) Em 1970, o termo ulceração metastática foi adotado por Mountain JC para descrever as úlceras cutâneas que surgiam distantes da região perianal ou periostomal.(18)

As terapias convencionais têm resultado pouco satisfatório na DCM.(2,15) A terapia biológica com infliximabe apresenta resposta clínica satisfatória com baixo índice de complicações nestes pacientes. O objetivo deste relato foi apresentar um caso de doença de Crohn metastática em região inguinal e genital tratada com infliximabe.

RELATO DO CASO

L.A.D.F., 20 anos, masculino, branco, estudante. Há seis meses com queixa de dor e eliminação de secreção purulenta de úlceras em região perianal, inguinal direita e genital, sem melhora com o uso metronidazol e ciprofloxacina. Antecedente cirúrgico de proctocolectomia em 2002 por DC colônica. Ao exame físico geral sem alterações.

No exame proctológico e pelve-perineal sob anestesia, à inspeção, evidenciava-se orifício fistuloso posterior a 2,0 cm da borda anal (Figura 1a), úlcera de 5,0 cm na base do escroto (Figura 1b) e outra úlcera circundando a base do pênis (Figura 1c); ao toque, ânus fibrótico e encarcerado. Realizada fistulotomia, biópsia e curetagem das úlceras genital e inguinal. O resultado histopatológico evidenciou processo inflamatório granuloso não caseoso.




Em virtude da falha terapêutica dos antimicrobianos, foi optado pelo tratamento com infliximabe na dose 5 mg/kg nas semanas 0, 2 e 6, associado a azatioprina 2 mg/kg/dia. Ao término da fase de indução, o paciente apresentava cicatrização parcial das lesões ulceradas, ausência de secreção e alívio da dor. Atualmente em acompanhamento ambulatorial com infusões de infliximabe a cada oito semanas e com cicatrização completa das lesões (Figuras 2a e 2b).



DISCUSSÃO

As manifestações cutâneas da doença de Crohn são comuns e podem ser divididas em três tipos distintos. O mais comum é a úlcera ou a fístula perianal e periostomal, na qual o processo inflamatório da DC no trato gastrointestinal envolve a pele adjacente. O segundo tipo inclui manifestações cutâneas secundárias à deficiência nutricional e reativas (imuno-relacionadas, porém sem componente granulomatoso), tais como acrodermatite enteropática (deficiência adquirida de zinco), pioderma gangrenoso, eritema nodoso, eritema multiforme, epidermólise bolhosa, amiloidose sistêmica secundária, vitiligo, pustulose palmo-plantar e síndrome de Sweet. O terceiro tipo, mais raro, a DCM, consiste em lesões cutâneas granulomatosas sem contiguidade com o trato gastrointestinal.(2-5,8,12,14-16)

A patogênese da DCM ainda é pouco entendida. Em 1981, Burgdorf W sugeriu que imunocomplexos depositados na pele seriam responsáveis pela reação granulomatosa.(19) Um segundo mecanismo sugerido, foi de reação de hipersensibilidade tipo IV, ou seja, mediada por linfócitos T, responsável pela formação dos granulomas extraintestinais e vasculite cutânea, posteriormente com necrose e ulceração da pele sobrejacente.(20-23) Recentemente, novas pesquisas tentam atribuir como causas a mutação da integrina beta-2,(24) de populações de monócitos CD14+(25) e do gene de reparo do DNA MLH-1.(26)

Histologicamente, a DCM se caracteriza por granulomas cutâneos não-caseosos, com células gigantes multinucleadas de Langhans e do tipo corpo estranho, os quais se distribuem na derme superficial, derme profunda e no tecido adiposo, similares aos granulomas do trato gastrointestinal.(1,2,4-7,9,12,16) Outras características descritas são o infiltrado rico em eosinófilos e degeneração cística do colágeno (necrobiose).(1,5,15)

A DCM surge simultaneamente ou após o envolvimento gastrointestinal, e raramente o antecede.(1,2,7,11) Ocorre principalmente quando há doença no intestino grosso, apesar de a doença de Crohn ser mais comum no intestino delgado.(1-3,5,6) Em adultos, a DCM geralmente surge após o diagnóstico da doença de Crohn em 70% dos casos, e raramente é relatada como sintoma inicial. Nas crianças, a doença de Crohn metastática surge simultaneamente aos sintomas gastrointestinais em quase metade dos casos.(1,2) O tempo de evolução e a gravidade das lesões cutâneas parecem evoluir em paralelo com a atividade da doença no trato gastrointestinal nos casos em que a doença de Crohn metastática surgiu simultaneamente ou sucedeu aos sintomas gastrointestinais.(4,15)

Ao exame físico, apresenta-se diferente de acordo com o local afetado. As lesões não-genitais podem variar de pápulas eritematosas a nódulos, placas ulceradas ou abscessos, enquanto as lesões genitais comumente se apresentam como edema e, às vezes, lesões ulceradas.(2,3,6,8,11,15,27) Acomete principalmente os membros, particularmente as pernas, seguido por região inguinal, vulva, pênis, tronco, axila e face, em ordem decrescente.(1,3,5) Também parece apresentar predileção por dobras cutâneas, tais como região inguinal, perineal e submamária.(3,12,13,15) O envolvimento genital parece ser mais comum nas crianças, ocorrendo em 85% dos casos. Nos adultos, as lesões mais frequentes são nódulos ou placas, com ou sem ulceração, nos braços e pernas, seguido por úlceras na região genital.(1,2,4-6,27)

Devido suas características clínicas polimórficas, a DCM faz diagnóstico diferencial com diversas outras dermatoses, tais como: sarcoidose cutânea, infecção por micobactérias, infecções fúngicas, parasitoses, granulomatose de Wegener, síndrome de Behçet, histiocitose de células de Langhans, reação tipo corpo estranho, injeção factícia de substâncias (sílica, zircônio, berílio, tatuagens), hidradenite supurativa, linfedema, doenças sexualmente transmissíveis, reações alérgicas, síndromes paraneoplásicas, doença de Paget extramamária e hipertrofia de glândulas sebáceas.(1,2,4-9,27,16)

O diagnóstico da DCM consiste em biópsia da lesão cutânea, com presença de granulomas não caseosos ao exame anátomo-patológico.(2-4,8,9,12) Caso necessário, poderá ser realizado cultura de tecidos, raio-X de tórax e PPD para o diagnóstico diferencial. Na forma genital da DCM, é essencial excluir infecção por doenças sexualmente transmissíveis, tais como sífilis, linfogranuloma venéreo, granuloma inguinal e infecção crônica pelo vírus herpes simples.(2,4,8)

Apesar da resolução espontânea da doença de Crohn metastática ter sido descrita, este desfecho é incomum.(2,11) A remoção cirúrgica do segmento intestinal afetado não necessariamente melhora a doença de Crohn metastática.(2,4)

Não há na literatura estudos clínicos randozimados e controlados sobre o tratamento da doença de Crohn metastática. Existem publicações relatando uso de metronidazol,(2,4,7,8,11,12,15,27) corticoide oral ou tópico,(2,4,7,8,11,12,15,27) azatioprina,(2,4,7,8,11,12,27) 6-mercaptopurina,(4,7,11) ciclosporina,(2,4,15) talidomida,(28) sulfassalazina e seus derivados,(2,4,7,8,11,27) tetraciclinas,(2,4,8,27) desbridamento cirúrgico(7,11,12,15) e oxigenioterapia hiperbárica,(11,12,15) porém com resultados isolados e controversos.

A terapia biológica com infliximabe, um anticorpo monoclonal quimérico anti-TNFá, tem sido usada para o tratamento das manifestações extra-intestinais da doença de Crohn.(2,12,15) Há seis publicações na literatura inglesa sobre pacientes com doença de Crohn metastática tratados com sucesso com uso do infliximabe.(12,13,27,29-31) Nosso paciente apresentou boa resposta à introdução da terapia biológica, com cicatrização completa das lesões.

Estudos controlados e randomizados serão necessários para determinar a eficácia e segurança do infliximabe na doença de Crohn metastática.

Recebido em 21/08/2009

Aceito para publicação em 11/09/2009

Trabalho realizado no Serviço de Coloproctologia do Hospital Heliópolis-SP.

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  • Datas de Publicação

    • Publicação nesta coleção
      08 Dez 2009
    • Data do Fascículo
      Set 2009

    Histórico

    • Recebido
      21 Ago 2009
    • Aceito
      11 Set 2009
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