Uso del ADN Circulante Tumoral en el Análisis pronóstico de Pacientes con Tumores Malignos Sólidos del Tracto Gastrointestinal: Revisión SistemáticaRESUMEN
Introducción: El ADN circulante tumoral (ADNct), uno de los principales exponentes de la biopsia líquida, constituye una herramienta prometedora en el campo de la oncología. Sin embargo, su uso en la práctica clínica, a pesar de ser variado, requiere mayor sustento.
Objetivo: Evaluar el impacto del uso del ADNct como herramienta para calificar el pronóstico de pacientes con tumores sólidos malignos del tracto gastrointestinal.
Método: Revisión sistemática basada en estudios de cohortes, utilizando las bases de datos MEDLINE, LILACS, SciELO, Science Direct y BASE. La evaluación de la calidad metodológica se realizó mediante la Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale.
Resultados: De los 557 artículos encontrados inicialmente, la muestra final del presente estudio incluyó 13 artículos. Se observaron tasas más altas de recurrencia tumoral y tasas de supervivencia más bajas en pacientes con ADNct positivo con tumores de todos los sitios principales del tracto gastrointestinal, en comparación con aquellos con ADNct negativo. Esta correlación fue consistente en todas las etapas del tumor. Además, el ADNct demostró ser más eficaz para predecir la recurrencia del tumor verificada mediante examen radiológico en comparación con el antígeno carcinoembrionario, típicamente utilizado en este contexto.
Conclusión: Los resultados encontrados apoyan el uso de ADNct en el escenario descrito, de forma complementaria a las herramientas de evaluación pronóstica habitualmente utilizadas en la práctica clínica actual.
Palabras clave:
Biopsia líquida/métodos; ADN Circulante Tumoral; Pronóstico; Tracto Gastrointestinal/patología
RESUMO
Introdução: O DNA tumoral circulante (ctDNA), um dos principais expoentes da biópsia líquida, constitui uma ferramenta promissora na área da oncologia. Contudo, seu uso na prática clínica, apesar de variado, necessita de maiores embasamentos.
Objetivo: Avaliar o impacto da utilização do ctDNA como ferramenta para qualificar o prognóstico de pacientes com tumores malignos sólidos do trato gastrintestinal.
Método: Revisão sistemática baseada em estudos do tipo coorte, utilizando as bases de dados MEDLINE, LILACS, SciELO, Science Direct e BASE. A avaliação da qualidade metodológica foi feita pela Newcaslte-Ottawa Quality Assessment Scale.
Resultados: Dos 557 artigos encontrados inicialmente, a amostra final do presente estudo contou com 13 artigos. Observaram-se maiores taxas de recidiva tumoral e menores taxas de sobrevida em pacientes ctDNA-positivos com tumores de todos os principais sítios do trato gastrintestinal, em relação àqueles ctDNA-negativos. Essa correlação foi consistente ao longo de todos os estádios tumorais. Ademais, o ctDNA se mostrou mais eficaz na predição de recidiva tumoral comprovada por exame radiológico quando comparado ao antígeno carcinoembrionário, tipicamente utilizado nesse contexto.
Conclusão: Os resultados encontrados apoiam a utilização do ctDNA no cenário descrito, de modo complementar às ferramentas de avaliação de prognóstico comumente utilizadas na prática clínica atual.
Palavras-chave:
Biópsia líquida/métodos; DNA Tumoral Circulante; Prognóstico; Trato gastrintestinal/patologia
ABSTRACT
Introduction: The circulating tumor DNA (ctDNA), one of the main exponents of liquid biopsy, constitutes a promising tool in the field of oncology. However, its use in clinical practice, despite being varied, requires further support.
Objective: To evaluate the impact of using ctDNA as a tool to qualify the prognosis of patients with solid malignant tumors of the gastrointestinal tract.
Method: Systematic review based on cohort studies, using the MEDLINE, LILACS, SciELO, Science Direct and BASE databases. The assessment of methodological quality was carried out by the Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale.
Results: Of the 557 articles initially found, the final sample of the present study included 13 articles. Higher rates of tumor recurrence and lower survival rates were observed in ctDNA-positive patients with tumors from all main sites of the gastrointestinal tract, compared to those who were ctDNA-negative. This correlation was consistent across all tumor stages. Furthermore, ctDNA proved to be more effective in predicting tumor recurrence proven by radiological examination when compared to carcinoembryonic antigen, typically used in this context.
Conclusion: The results found support the use of ctDNA in the described scenario, in a complementary way to the prognostic assessment tools commonly used in current clinical practice.
Keywords:
Liquid biopsy/methods; Circulating Tumor DNA; Prognosis; Gastrointestinal Tract/pathology
INTRODUCCIÓN
En el año 2022, cerca de 20 millones de casos de cáncer y 9,7 millones de decesos por la enfermedad fueron registrados a nivel global1. En el Brasil se vive un escenario semejante, donde más del 16% de las muertes ocurren debido a tumores malignos2.
Este escenario epidemiológico puede ser comprendido parcialmente por la amplia exposición de la población ante factores de riesgo determinantes para el surgimiento de enfermedades, tales como agentes químicos, físicos y biológicos con potencial carcinogénico. Además, la inversión gradual de la pirámide etaria, resultado de las mejorías continuas en los sectores de salud, farmacología e infraestructura, han proporcionado una creciente esperanza de vida. Aunque este fenómeno sea esencialmente positivo, se sabe que la edad avanzada constituye uno de los principales factores de riesgo para diversos tipos de cáncer2.
Frente a esto, mientras que el campo de la oncología crece de forma notoria en las últimas décadas, se busca cada vez más comprender los procesos fisiopatológicos que conducen hacia la malignidad, así como diferentes formas de rastreo, diagnóstico, evaluación de pronóstico y tratamiento de la enfermedad. En este escenario, los biomarcadores se configuran como una herramienta poderosa de evaluación del paciente oncológico, siendo capaces de burlar algunas de las mayores dificultades de los principales métodos que aún se utilizan, como las biopsias tradicionales3.
En el espectro de los biomarcadores, la biopsia líquida se ha destacado debido a su prometedor potencial en la evaluación de pacientes oncológicos en todas las etapas arriba citadas. Esta técnica no invasiva permite no solo el análisis de las células circulantes tumorales (CTC), sino también la evaluación del ADN circulante tumoral (ADNct). El ADNct representa una de las principales vertientes de este procedimiento, capaz de correlacionar la actividad de la enfermedad con los niveles de moléculas de ADN derivadas de células tumorales presentes en la circulación sanguínea, debido a una variedad de mecanismos bioquímicos4.
El uso del ADNct como herramienta de evaluación oncológica se muestra particularmente útil en los casos de los tumores del tracto gastrointestinal (TGI). Más allá de la alta relevancia epidemiológica, manifestada por elevadas tasas de incidencia y mortalidad en el Brasil y en el mundo, los tumores del TGI son de difícil detección temprana, debido a su sintomatología escasa y no específica en sus etapas iniciales5.
Es importante destacar que la precisión de esta correlación no es uniforme entre diferentes tipos de tumores y en las diversas fases de la evaluación oncológica. Por lo tanto, se hace evidente la necesidad de realizar estudios adicionales con el objetivo de dejar en claro las aplicaciones más eficaces de esta tecnología. Se tiene como objetivo en este estudio evaluar el impacto de la utilización de ADNct como herramienta para determinar el pronóstico de pacientes con tumores malignos sólidos del tracto gastrointestinal.
MÉTODO
Revisión sistemática de la literatura, cuya base para su construcción escrita se constituyó del protocolo Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Metanalyses (PRISMA)6. Esta revisión sistemática fue registrada en la base International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO)7, identificada con el número CRD42023460611.
Por tratarse de un estudio de pronóstico, la estrategia adoptada fue fundamentada en el acrónimo PECO, que consiste en las iniciales de Población, Exposición, Comparador y Outcome (resultado), teniendo como pregunta guía: ¿Cuál es el beneficio del uso del ADNct como herramienta para determinar el pronóstico de pacientes con tumores malignos sólidos del tracto gastrointestinal?
En esta revisión, se usaron las bases de datos: Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE), Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (LILACS), Biblioteca Electrónica Científica Online (SciELO), Science Direct, además del Bielefield Academic Search Engine.
Los descriptores utilizados para la búsqueda de artículos científicos en este estudio consistieron en los términos controlados del Medical Subject Headings (MeSH): "circulating tumor DNA", "liquid biopsy", "prognosis", "gastrointestinal cancer", "esophageal cancer", "gastric cancer", "intestine cancer" y "rectal cancer". Sus términos alternativos también fueron buscados. El operador booleano OR fue usado entre los términos controlados y sus términos alternativos, mientras que el operador AND fue usado entre los componentes del acrónimo PECO explicado anteriormente, siendo aplicada esta estrategia en los campos de búsqueda avanzada en cada base de datos. No hubo restricción de año de publicación, idioma o localización geográfica.
Fueron incluidos en este estudio artículos del tipo caso-control y del tipo cohorte que evaluaron la eficacia de la medida de los valores de ADNct en la determinación del pronóstico de pacientes con tumores malignos sólidos del tracto gastrointestinal (cánceres de esófago, estómago, intestinos y recto), sin distinción de edad o sexo.
Fueron excluidas investigaciones cualitativas así como otros tipos de revisión de literatura, además de artículos en donde los niveles de ADNct fueron relacionados a procesos metastásicos o a neoplasias de las glándulas accesorias del TGI. La selección de los estudios fue realizada por dos investigadores independientes, de modo que, en caso de existir alguna discordancia entre estos respecto a la inclusión o exclusión de artículos, hubo un tercer revisor.
Después de buscar en las bases de datos, los trabajos recuperados fueron colocados en la aplicación Rayyan, cuya finalidad es auxiliar en la construcción de revisiones sistemáticas con metaanálisis8. Hecha la exclusión de los trabajos duplicados, se realizó, inicialmente, una lectura de títulos y resúmenes seguida de la evaluación del texto completo. Hubo cegado en la selección de los artículos y los estudios fueron seleccionados mediante la aplicación antes citada. Todas estas etapas se hicieron de modo independiente.
La extracción de los datos, que contó con el uso de hoja de cálculo en Microsoft Excel, también fue realizada por dos investigadores independientes y con cegado en la extracción. Los datos obtenidos fueron: autores, año de publicación, periódico, país, objetivo, delineamento del estudio, lugar y período de recolección, tamaño de la muestra y del control, herramientas de pronóstico y principales resultados.
La evaluación de la calidad metodológica de los artículos se hizo de acuerdo con el criterio de Newcastle-Ottawa. Esta evaluación fue hecha por dos autores de forma independiente para cada uno de los estudios. Para la presentación de los resultados, se elaboró una síntesis de los datos cualitativos de los estudios que fueron incluidos, mediante la construcción de cuadros y tablas.
RESULTADOS
La búsqueda inicial en las bases de datos encontró 557 artículos, de los cuales 555 quedaron tras la remoción de duplicados. Otros 454 estudios fueron excluidos después de leer el título y el resumen. De los 101 artículos leídos en su totalidad, ocho cumplieron con los criterios de elegibilidad. Además, cinco nuevos artículos fueron incorporados al análisis final, identificados por el análisis de las referencias de las revisiones encontradas en la investigación inicial y relacionadas al tema, conformando una muestra final de 13 artículos incluidos en este estudio. El proceso fue ilustrado de acuerdo con el flujograma propuesto por el protocolo PRISMA (Figura 1), en el cual se presupone la descripción de los resultados del proceso de búsqueda y selección, incluyendo número de estudios identificados en la búsqueda inicial hasta el número de estudios incluidos en la revisión9.
La mayor parte de los estudios seleccionados se realizó en China (30%), seguida por Australia (23%), Estados Unidos de América (15%) y Dinamarca (15%), siendo la mayoría de estos publicados en los años 2022, 2021 y 2019 (69%), con el más reciente en 2023 (7,6%) y el más antiguo en 2016 (7,6%). El tamaño muestral de los estudios varió de 29 a 295 participantes. La neoplasia más abordada fue el cáncer colorrectal (84,6%), seguido por el cáncer gástrico (15%). Solo un estudio analizó el cáncer esofágico (7,6%). Las características generales de los estudios están identificadas en el Cuadro 110–22.
En cuanto a las herramientas de pronóstico, los 13 artículos (100%) utilizaron por lo menos una herramienta adicional a la evaluación del ADNct, siendo las principales el antígeno carcinoembrionario (CEA), presente en nueve estudios (69%)10–18, y la tomografía computarizada (TC), presente en los 13 estudios (100%)10–22. Tales informaciones pueden visualizarse en el Cuadro 210–22.
Con relación a los tumores gastroesofágicos, se verificó una tasa de recurrencia significativamente mayor en pacientes ADNct-positivos con relación a los ADNct-negativos en el contexto de la ventana de enfermedad residual mínima (DRM) (dentro de las 16 semanas posteriores a la cirugía de resección tumoral, antes del inicio de la terapia adyuvante)19, así como una peor sobrevida a tres años en los pacientes con ADNct detectable, tanto en el contexto posquirúrgico como después de la terapia neoadyuvante. Pacientes inicialmente ADNct-negativos que se volvieron ADNct-positivos después de la terapia neoadyuvante presentaron peor sobrevida general20.
La misma tendencia se observó en los casos de cáncer de colon, en los cuales la positividad del ADNct estuvo relacionada a una peor sobrevida en tres años, si se compara con la negatividad del biomarcador15,21. Li et al.21 propusieron una nueva forma de estratificación de riesgo en pacientes con neoplasias de colon con base en la inclusión del ADNct a los demás factores utilizados previamente, encontrando una eficaz correlación de los niveles de riesgo con la recidiva tumoral.
Adicionalmente, el CEA estuvo menos presente que el ADNct en el momento de la recidiva en pacientes con tumores de colon en estadio II, con intervalo notoriamente mayor entre la elevación del ADNct y la evidencia radiológica de recidiva tumoral en comparación con el tiempo de elevación del CEA14.
En los estudios que evaluaron el cáncer colorrectal, se encontró una positividad más elevada del ADNct consistentemente en los tumores en estadios II y III en comparación con aquellos en estadio I. Aun así, de modo general, niveles detectables de ADNct en estos pacientes estuvieron asociados a peores tasas de recurrencia en por lo menos dos años10,13. De forma complementaria, se encontró un bajo riesgo de recidiva tumoral para pacientes ADNct-negativos, independientemente de haber pasado por terapia adyuvante o no13. Se destaca también, en este contexto, la posible ventaja de la utilización del ADNct en la predicción de recidivas antes de su comprobación radiológica en comparación con el CEA13,17.
En lo que se refiere a los cánceres rectales, la detección del ADNct también fue asociada a la peor sobrevida general en tres años, tanto en el escenario posoperatorio como antes incluso del inicio de la terapia neoadyuvante16,22. Además, la tasa de resección R0 (resección macroscópicamente completa con márgenes histológicamente negativos) fue significativamente mayor entre pacientes con ADNct preoperatorio indetectable en comparación con aquellos ADNct-positivos12.
La evaluación de la calidad metodológica según el Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale evidenció que la media de la puntuación de los estudios fue de 8,69 (desviación estándar: ±0,87). Entre los estudios, 11 (84%) obtuvieron puntuación máxima, un estudio (7,6%) sumó ocho puntos, y otro estudio (7,6%) obtuvo seis puntos, como puede verse en el Cuadro 3.
DISCUSIÓN
Frente al desafío de determinar con precisión el pronóstico del paciente oncológico, nuevas tecnologías han surgido en el intento de guiar el tratamiento de las neoplasias malignas de forma más eficaz. Entre ellas, la biopsia líquida se ha destacado en los últimos años, representada predominantemente por el ADNct. Aunque su aplicabilidad en la práctica clínica aún sea relativamente restringida –debido a su alto costo y baja disponibilidad, sobre todo en países en desarrollo–, diversos estudios discurren sobre su carácter prometedor en la evaluación de pronóstico y estratificación de riesgo, con posibilidad de identificar pacientes con DRM y guiar la necesidad de terapia adyuvante, así como verificar su efectividad23,24.
Los artículos analizados en esta revisión constataron una correlación positiva entre la detección del ADNct y pronósticos desfavorables en pacientes con tumores malignos sólidos del tracto gastrointestinal, en comparación con aquellos ADNct-negativos. En el caso de los tumores gastroesofágicos, no solamente la recurrencia tumoral fue mayor en pacientes ADNct-positivos, sino que también hubo peor sobrevida a tres años. En los tumores colorrectales, la misma tendencia fue observada: hubo peor sobrevida a tres años y peores tasas de recurrencia, además de un mayor espacio entre la elevación de los niveles de ADNct y la comprobación radiológica de recidiva en comparación con la verificación de los niveles de CEA para el mismo propósito.
Jiang et al.25, al realizar una revisión de la literatura sobre el pronóstico del cáncer esofágico, constataron que el ADNct detectable después del tratamiento, en cualquier time point, se correlacionó con peor pronóstico en general, lo que corrobora los resultados obtenidos en este estudio. Similarmente, Gao et al.26, al realizar una revisión sistemática con metaanálisis sobre el cáncer gástrico, destacaron que la detección de ADNct también estuvo asociada a peores tasas de sobrevida libre de recurrencia y de sobrevida general. Aunque solo cuatro artículos pudiesen haber sido evaluados respecto a este último parámetro, el trabajo contó con metodología semejante al del presente estudio, lo que refuerza los hallazgos descritos.
En cuanto al cáncer colorrectal, otra revisión sistemática de la literatura afirma que la positividad del ADNct se correlacionó de la misma manera con las tasas previamente citadas. Se destaca que el estudio se empeñó sobre algunas de las mutaciones genéticas y epigenéticas encontradas en el ADNct y cómo estas podrían relacionarse con el pronóstico del paciente, informando que en sus resultados hubo un discreto nivel de heterogeneidad de esta evaluación27.
El análisis del ADNct por next generation sequencing (NGS) realizado con la ayuda de panel genético, por ejemplo, es capaz de identificar variaciones conocidas en los genes de algunos tumores28. Al hacer uso de la detección de algunas de estas alteraciones, la biopsia líquida permite evaluar de modo cualitativo el ADNct, correlacionando alteraciones genéticas específicas a pronósticos más o menos favorables29.
Chen et al.30, en su revisión sistemática con metaanálisis, observaron que la positividad del ADNct se presentó como un importante indicador de recidiva de los tumores colorrectales, un patrón observado en todos los estudios analizados, que no se alteró con tiempo y lugar del estudio y que presenta mayor eficacia en la evaluación de pronóstico de los tumores en estadios I a III. Se resalta, en este caso, el hecho de que cinco de los artículos incluidos en este metaanálisis también fueron contemplados en el alcance del presente estudio, reforzando así la convergencia de los resultados obtenidos.
El monitoreo durante tratamientos oncológicos puede revelar una reducción importante de los niveles de ADNct después de la intervención inicial, evidenciando una respuesta clínica adecuada31. En contrapartida, la subsiguiente elevación del ADNct durante el acompañamiento longitudinal se configura como un posible indicio de DRM y consiguiente fracaso terapéutico32.
Además, un trabajo publicado en 2019, cuyos objetivos incluyen la evaluación del ADNct como herramienta para evaluación de pronóstico en pacientes con tumores rectales, encontró similar correlación entre la persistencia del ADNct después del tratamiento y la recurrencia tumoral en el período de follow-up en la gran mayoría de los artículos incluidos en su revisión33.
En lo que respecta a sus limitaciones, el presente estudio enfrenta problemas de naturaleza de la propia evaluación del ADNct. Actualmente, todavía no hay un consenso sobre cuál es la forma más eficaz para la obtención de este biomarcador, de modo que se encuentra, en la literatura, una gran heterogeneidad de tecnologías, como el NGS, el digital PCR (dPCR) y el cancer personalized profiling by deep sequencing (CAPP-Seq), todos capaces de realizar este análisis23. Igualmente, no hay regularidad exacta respecto al tiempo de obtención del ADNct con relación a la terapia neoadyuvante, cirugía y terapia adyuvante, inconsistencias que se encuentran naturalmente a lo largo de los trabajos abordados.
CONCLUSIÓN
El ADNct, uno de los principales exponentes de la biopsia líquida, presenta indicios de éxito en la evaluación del pronóstico de pacientes con tumores malignos sólidos del tracto gastrointestinal. Los resultados encontrados en este estudio sugieren que existen, en la literatura reciente, evidencias para darle base a su aplicabilidad en la práctica clínica en el escenario específico descrito, sobre todo de manera complementaria a las herramientas de evaluación de pronóstico más comúnmente utilizadas.
En el futuro, nuevos estudios pueden buscar una mayor uniformización en la forma en la que se obtiene y se evalúa el ADNct, en vista de las diferentes posibilidades que actualmente están disponibles. Además, la realización de estudios multicéntricos, capaces de probar la aplicabilidad del ADNct en regiones donde la práctica ha sido menos explorada –como Latinoamérica– pueden proporcionar más bases para la aplicación de esta herramienta en el área clínica, al verificar la probable persistencia de su potencial en escenarios en los cuales las características poblacionales sean distintas.
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Editado por
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Editor-associado:
Fernando Lopes Tavares de Lima. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-8618-7608
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Editora-científica:
Anke Bergmann. Orcid iD: https://orcid.org/0000-0002-1972-8777
Fechas de Publicación
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Publicación en esta colección
10 Feb 2025 -
Fecha del número
2024
Histórico
-
Recibido
20 Ago 2024 -
Acepto
03 Dic 2024
Leyenda: ADNct = ADN circulante tumoral.