Princípios físicos da elastografia por ressonância magnética

The physical principles of magnetic resonance elastography

ARTIGOS GERAIS

Princípios físicos da elastografia por ressonância magnética

The physical principles of magnetic resonance elastography

Sílvio Leão VieiraI, ¹; Lucas Nonato de Oliveira^II; Antonio Adilton Oliveira Carneiro^III

^IInstituto de Física, Universidade Federal de Goiás, Goiânia, GO, Brasil

^IIInstituto Federal de Educação, Ciência e Tecnologia de Goiás, Inhumas, GO, Brasil

^IIIDepartamento de Física, Universidade de São Pualo, Ribeirão Preto, SP, Brasil

RESUMO

Este trabalho constitui os primeiros esforços em apresentar ao público de língua portuguesa uma nova ferramenta, com potencial uso clínico, para estudar propriedades mecânicas de materiais e tecidos vivos. Busca-se apresentar propostas de exploração de modalidades de aquisição e processamento de imagens por ressonância magnética (IRM). A Elastografia por Ressonância Magnética (ERM) é um novo procedimento que permite a medição in vivo dos parâmetros viscoelásticos dos tecidos, e que se encontra atualmente em fase de pesquisa. Ela baseia-se na Tomografia de Ressonância Magnética (TRM) e não usa radiação inonizante, tal como raios-X que poderiam causar dano ao tecido. A técnica de ERM funciona introduzindo-se ondas mecânicas periódicas na superfície do tecido, utilizando um atuador para excitar o meio. A introdução da onda mecânica senoidal no tecido leva a uma vibração periódica forçada, e as medições feitas pela TRM são sincronizadas com esta onda mecânica. Dessa forma é possível aumentar o contraste da imagem, que é proporcional à amplitude da onda. Assim, a tomografia por ressonância magnética funciona como uma "câmara estroboscópica" que permite a criação de um "instantâneo" da onda mecânica no tecido, sendo que a propagação de uma onda contínua pode ser utilizada para produzir um filme, tendo uma série de instantâneos em intervalos diferentes. As imagens de deslocamento de fase resultantes da propagação das ondas, através do meio, são obtidas utilizando o método de contraste de fase da técnica de imagem por RM. Estas mudanças de fase constituem a fundamentação para a posterior reconstrução dos parâmetros elásticos, que são representados por uma imagem chamada elastograma. Essa nova metodologia quantitativa e não-invasiva de propriedades elásticas de tecidos permite auxiliar os radiologistas nas decisões de diagnósticos corroborando com informações já existentes.

Palavras-chave: elastografia, ressonância magnética, elasticidade.

ABSTRACT

This work is the first effort to introduce in the Portuguese language a tool to study the mechanical properties of materials and living tissues with potential clinical applications. We seek to present proposals for the exploration of new methods of acquisition and processing of images generated by Magnetic Resonance Imaging (MRI) systems. Magnetic Resonance Elastography (MRE) is a new procedure that allows in-vivo measurement of the viscoelastic parameters of tissues, which is still in the research stage. Since it is based on Magnetic Resonance Tomography (MRT), it does not use any potentially harmful X-ray radiation. The MRE technique works by introducing periodical mechanical waves on the tissue surface, and using an actuator to drive the medium. The introduction of the sinusoidal mechanical wave into the tissue leads to a periodic forced vibration. Triggering the MRT measurements with this mechanical wave it is then leads to an enhancement of the image contrast, which is proportional to the wave property. Thus, magnetic resonance tomography works as a "stroboscopic camera" by creating a "snapshot" of the mechanical wave within the tissue. A continuous propagation of the wave can be used to produce a movie by taking a number of snapshots at different intervals. Phase-shift imaging resulting from the propagation of waves through the tissue is obtained using a MR method of phase-contrast technique. These phase-shift imaging sequences form the foundation of the subsequent reconstruction of the elastic parameters, which are represented by an image called elastogram. This new methodology allows quantitative and noninvasive measurements of elastic properties of tissues to help radiologists into making precise diagnosis in order to confirm preexisting ones.

Keywords: elastography, magnetic resonance imaging, elasticity.

1. Introdução

O ato de apalpar manualmente sempre foi usado para procurar e classificar órgãos e tecidos do corpo humano. Esse procedimento oferece informações importantes para a detecção e caracterização de lesões, auxiliando no diagnóstico diferencial de doenças, como por exemplo: o câncer. A eficiência do ato de apalpar esta baseada no fato de algumas doenças causarem mudanças nas propriedades mecânicas dos órgãos e tecidos, aumento na rigidez ou módulo elástico do tecido, ou seja, na visão da física, o ato de apalpar os seios a procura de tumores está relacionada a variação na constante de restituição do tecido, comumente explicada nos cursos introdutórios de física como constante de Hooke [1]. Porém, o ato de apalpar se caracteriza por uma percepção qualitativa da "dureza" e não fornece informações quantitativas acerca das propriedades mecânicas do tecido, além disto, não é eficiente para localizar lesões em regiões profundas. O ato de apalpar deve ser entendido como indícios, onde o médico deverá através de exames posteriores fornecer um diagnóstico preciso ao paciente. Frequentemente, o ato de apalpar e os exames laboratoriais são aliados rumo ao diagnóstico preciso, sendo o primeiro como sendo um indicativo de certa anomalia e o segundo sendo a confirmação. O exame subsequente é o ultrassom, onde as ondas refletidas agregam informações ao ato de apalpar, o qual não deve ser desprezado, na prática do exame dos pacientes.

Nos últimos anos, uma nova modalidade de exame por imagem chamada de Elastografia tem sido desenvolvida, a qual refere-se a qualquer medida ou técnica de imagem que forneça informações mensuráveis diretamente relacionadas às propriedades mecânicas de tecidos [2]. Considerada uma técnica quantitativa para mapeamento da elasticidade, agrega informações relevantes para interpretação de Imagens de Ultrassom (IUS), Ressonância Magnética (RM), Tomografia Computadorizada (TC), entre outras modalidades de diagnóstico por imagem [3]. Em outras palavras, com o uso da elastografia, o médico terá um diagnóstico preciso e imediato, com dados quantitativos, os quais irão fornecer uma análise de seu diagnóstico com maior facilidade. Várias técnicas elastográficas foram desenvolvidas a partir dessas modalidades de imagens, as quais empregam variados mecanismos de excitação mecânica e diferentes procedimentos de extração de parâmetros físicos relacionados ao movimento no tecido [3, 4]. Dois desses mecanismos de deformação vêm sendo utilizados para realizar estimativas da rigidez do tecido, o quase-estático [5, 6] e o dinâmico [7, 8], ambos baseados em medidas de deslocamento. Na elastografia quase-estática, a frequência excitação utilizada é inferior a 10 Hz. Enquanto que na elastografia dinâmica, geralmente a frequência de excitação é superior a 10 Hz. Nesse caso, uma estimativa absoluta do parâmetro elástico pode ser obtida, com o conhecimento do deslocamento local do meio.

O uso de imagens de ressonância magnética nuclear com o objetivo de se obter informações elásticas de materiais foi proposto primeiramente em meados da década de 90 por Raja Muthupillai e colaboradores na Mayo Clinic Colege of Medicine em Rochester, MN, Estados Unidos [9]. A essa modalidade de imagem foi dado o nome de Elastografia por Ressonância Magnética (ERM). Inicialmente, esta foi testada em materiais simuladores de tecido biológico, denominados de fantomas, e logo após foram feitos testes em amostras de tecidos de ex vivo, tais como fígado bovino embebido em gelatina. Esse método permite medir a elasticidade de materiais com base em estimativas do comprimento da onda mecânica no meio, quando submetido a uma excitação mecânica dinâmica. O método de ERM é completamente diferente dos métodos convencionais por RM, possibilitando a medida da elasticidade in vivo, em diversos órgãos e tecidos tais como: mama, músculo, próstata, fígado, cérebro e outras aplicações [10-22]. ERM é um método rápido e sensível para medir deslocamentos em tecidos "moles" pela sintonia dos gradientes de campo magnético do tomógrafo de RM, com vibrações mecânicas externamente aplicadas à amostra de forma dinâmica [23, 24]. Dessa maneira, torna-se possível inferir o comprimento da onda estacionária no meio, possibilitando assim a estimativa das propriedades viscoelástica do tecido. Tem sido demonstrado que deslocamentos da ordem de 100 nanômetros podem ser prontamente observados [25]. Vale ressaltar, que para a avaliação da rigidez dos tecidos do fígado, aparelhos de ressonância magnética produzidos comercialmente pela GE Healthcare já estão sendo utilizados.

O objetivo do presente trabalho é introduzir, de forma didática, os princípios físicos e o potencial uso da Elastografia por Ressonância Magnética, como uma técnica dinâmica, adicional, para avaliação quantitativa das propriedades mecânicas de materiais e tecidos biológicos, de interesse, em diagnóstico clínico.

2. Propagações de ondas mecânicas em sólidos elásticos

Quando a superfície de um meio material é colocada em vibração sob certa frequência, ondas mecânicas são induzidas em seu interior propagando-se em todas as direções. Essas vibrações dão origem a pequenos movimentos oscilatórios no meio material, com deslocamentos da ordem de micrômetros [26]. Imagens por ressonância magnética possuem alta sensibilidade para detectar esses micromovimentos do meio, sendo esta característica empregada na ERM para visualizar a propagação das ondas mecânicas no meio. Os métodos sensíveis a movimento da técnica de RM são classificados por métodos de deslocamento de fase e métodos por tempo de voo, os quais são usados para quantificação de velocidade na Angiografia, na Difusão por RM e em protocolos clínicos. No entanto, esses métodos convencionais de imagem não apresentam sensibilidade suficiente para detectar deslocamentos micrométricos. Embora os métodos de deslocamento de fase possuam maior sensibilidade para detectar movimentos de baixa velocidade que os métodos por tempo de voo, eles não apresentam sensibilidade para capturar imagens das ondas mecânicas [27]. O método de ERM explora as características cíclicas dos micromovimentos para aumentar a sensibilidade do método de deslocamento de fase [9].

Nesta seção, serão apresentados de forma simplificada, os passos fundamentais que conduzem a dedução das equações que governam os princípios de propagação de ondas mecânicas em sólidos elásticos. A propagação de ondas mecânicas em sólidos pode ser estudada por intermédio do formalismo da Mecânica do Contínuo. Assumindo, que a onda mecânica se propaga em um elemento de volume homogêneo, e sem perda de energia, nessa situação, o momento linear se conserva. Onde as equações governantes para um meio deformável podem ser obtidas pela aplicação dos princípios da conservação do momento linear, para qualquer parte do meio, dado por

em que ρ é a densidade, derivada temporal do vetor deslocamento, T⁽ⁿ⁾ o vetor tração na superfície A (com vetor normal externo n) de volume V, b representa a força gravitacional que atua no corpo por unidade de massa e o vetor F_m representa as forças de volume e tem grandeza de força por unidade de massa. Essa equação de estado descreve, que a taxa de variação do momento linear é proporcional às tensões superficiais resultantes e as forças de volume que atuam no corpo, tais como gravitacional, elétrica ou magnética [28]. Escrevendo o vetor tração T⁽ⁿ⁾ em termos do tensor de tensões σ_ij, tem-se que

em que n_j representa o versor normal à superfície. A partir do teorema da divergência pode-se obter a forma diferencial da conservação do momento linear

Para completar, a resposta do material deverá ser especificada, caso a magnitude da deformação seja suficientemente pequena, a relação de linearidade entre a tensão e a deformação é mantida. Desta maneira, a deformação poderá ser expressa em termos do tensor infinitesimal dos deslocamentos, conhecida como equações de compatibilidade das deformações

Neste trabalho, as propriedades físicas dos materiais utilizados para simular tecido biológico são descritos a seguir: Materiais ou corpos isotrópicos constituem um tipo comum de sólido, em que as propriedades elásticas são as mesmas em todas as direções; Materiais isotrópicos têm a mesma relação constitutiva sob qualquer rotação de corpo [29]. Somente dois parâmetros independentes são obrigatórios para descrever materiais ou tecidos isotrópicos. A equação de Hooke que descreve um modelo de um sólido isotrópico é representada por

em que δ_ij é o delta de Kronecker, ou seja, δ_ij=1 se i=j e zero se i≠j. Nestas equações, λ e µ, são conhecidas como constantes de Lamé, as quais descrevem o material e podem ser escritas em termos do módulo de Young, E, e do coeficiente de Poisson, , assim

Substituindo as constantes de Lamé na Eq. (5), obtêm-se

Na região de homogeneidade, em que λ e µ são constantes, as Eqs. (3) a (5) podem ser combinadas, para obter uma equação somente em termos do vetor deslocamento, da forma

Usando a notação vetorial, pode-se apresentar a equação governante para um sólido elástico homogêneo e isotrópico, como a seguir

Considerando uma solução do tipo harmônica: u=, a equação acima, ainda poderá ser reescrita de forma que o termo referente à aceleração seja posto em função da frequência da vibração mecânica externa e do deslocamento

em que u é o vetor deslocamento, ω a frequência da vibração mecânica, k o vetor número de onda e r o vetor posição.

Em ensaios de ERM, a força de excitação externa senoidal de frequência única é aplicada aos materiais e estes respondem de forma dinâmica [30], de forma que a equação governante para um sólido elástico homogêneo e isotrópico é dada por

Estas equações, com dadas condições de contorno, governam a resposta dinâmica geral de um sólido elástico, para uma força ou excitação de deslocamento. Se cargas são aplicadas suavemente (quase-estática) ou se a resposta do deslocamento para carga constante é medida depois de todo movimento ter cessado, então o lado direito da Eq. (11) é desprezada e o conjunto de equações é igual a zero. Portanto, esta equação prediz a resposta estática (compressão), a quase-estática (frequências < 10 Hz) e a dinâmica (transiente, harmônico) que possam ocorrer em consequência à aplicação de cargas em um dado sólido elástico. Na ausência de forças que atuam no corpo , tal como de natureza gravitacional, a qual não induz nenhuma mudança no seu estado de equilíbrio, a solução para a equação de Navier-Stokes, Eq. (11), resulta em uma função harmônica conhecida como solução de Papkovich-Neuber [31], que fornece um par de equações de onda, em que pode-se quantificar um vetor de onda longitudinal, que move-se, com uma velocidade dado por

e uma outra onda transversal, que desloca-se com uma velocidade

As propriedades locais das ondas estão diretamente correlacionadas às constantes elásticas do material e sua densidade, por exemplo, para um material homogêneo, tal como gelatina, se a velocidade de propagação da onda transversal puder ser estimada experimentalmente torna-se possível calcular suas propriedades elásticas. Uma vez que a densidade da gelatina é muito próxima a da água.

As ondas transversais e longitudinais são basicamente os dois tipos de ondas planas que se propagam independentemente no volume do material, interagindo somente nas fronteiras.

Sabe-se que o coeficiente de Poisson para tecidos moles varia entre 0,4999178 a 0,4999997, ou seja, aproximadamente 0,5. Assim sendo, este valor será adotado para o coeficiente de Poisson para materiais incompressíveis. Como indicado pela Fig. 1a, nota-se que não há mudança no volume (condição de incompressibilidade) o que possibilita a propagação de ondas transversais. Em ensaios de ERM, o foco da atenção reside tipicamente na propagação das ondas transversais e não nas propriedades das ondas de pressão (Fig. 1b), a qual tem sido investigada experimentalmente em estudos de caracterização de tecidos por ultrassom [32]. Na Fig. 1, o movimento oscilatório das partículas do meio e consequentemente os dos spins estão ilustrados nas imagens de ERM, respectivamente, ao lado direito de cada elemento de volume.

Na ausência de camadas móveis do material em cisalhamento, as ondas mecânicas propagam-se perpendicularmente à direção de cisalhamento; então, o termo responsável pela dilatação volumétrica do sólido será nulo, . Disso resulta uma equação conhecida como equação de Helmholtz homogênea, cuja solução fornece o deslocamento dos spins transversalmente à direção de propagação, dada por

em que o vetor u_x é o deslocamento devido a vibração do meio, r₀ o vetor posição dos spins em relação à posição média, ξ0 a amplitude do vetor deslocamento no ponto de interesse r, k o número de onda e ω a frequência angular e α a fase inicial do deslocamento relativo dos spins em relação a tensão oscilatória aplicada. No caso em que a onda move-se perpendicularmente a direção de propagação, em que as partículas do meio movem-se na direção do eixo-z, como ilustrado na Fig. 1. Se a tensão de excitação oscilatória é aplicada ao longo da direção z, com uma dada frequência angular ω, os spins são deslocados proporcionalmente aos valores das propriedades elásticas do meio.

3. Fundamentos de ressonância magnética

A elastografia por ressonância magnética (ERM) provê os meios necessários para medir deslocamentos em materiais ricos em hidrogênio, para isso emprega os métodos e a instrumentação da Ressonância Magnética Nuclear (RM). Embora sejam solicitados conceitos de mecânica quântica, os quais serão brevemente invocados somente para justificar o sinal de RM, ademais, todos os parâmetros físicos serão explicados sob uma perspectiva clássica.

Sabe-se que cada núcleo atômico possui um número de spin nuclear intrínseco, I, o qual é um número inteiro ou um semi-inteiro. Os núcleos também têm um vetor momento angular intrínseco S=±√(I(I+1))ħ, em que ħ=h/2π e h é a constante de Planck. Além do momento angular, cada núcleo tem um vetor momento magnético intrínseco, M, o qual é proporcional ao vetor momento angular e a razão giromagnética, γ: M=γS. A razão giromagnética é característica destes núcleos e tem um valor de γ= 42,58 MHz/Tesla para um próton (núcleo de hidrogênio). Um próton também tem dois possíveis valores para o número de spin, I=±1/2. Portanto, na presença de um campo magnético estático, B0, externo na direção de z, os possíveis valores para as componentes do momento magnético na direção z, são M=±1/2γħ. Cada uma destas possibilidades tem uma energia potencial associada da qual pode-se determinar a relação E=-M⋅B₀ que é a energia de um momento magnético em um campo estático. O estado de mais alta energia que corresponde à componente do momento magnético antiparalela ao campo estático B0, dado por E-=+1/2ħγB₀, enquanto o estado de mais baixa energia componente do momento magnético paralelo ao campo estático é E+=-1/2ħγB₀, a diferença de energia entre estes dois estados é ΔE=ħγB0. Suponha que existam N núcleos por unidade de volume com n+ no estado de baixa energia e n- em um estado de energia mais alta. Um resultado bem conhecido da mecânica estatística diz respeito aos possíveis estados energéticos de uma dada partícula. Se uma amostra é constituída por um grande número de partículas e estando a uma temperatura T, dois possíveis estados de energia se manifestam: um superior e outro inferior. A relação de partículas no estado superior de energia para aquelas no estado energético mais baixo é determinada pelo fator de Boltzmann

em que k_B é a constante de Boltzmann (1,38×10^-23 J/K), T é a temperatura em Kelvin e ΔE=E_--E₊ é a diferença de energia entre os estados de alta e baixa energia, dada em Joule. Para o caso de momentos magnéticos em um campo magnético estático, a razão dos momentos no estado mais alto para esses em um estado inferior é

em que R é o fator de Boltzmann. Além disso, n₊+n_-=R. Deste modo, o número de núcleos por unidade de volume em cada estado é

O vetor médio do momento magnético, m0, proveniente de uma região pequena e com alta densidade de núcleos depende somente da diferença entre o número de momentos paralelo e antiparalelo ao campo. Se houver muitos núcleos por unidade macroscópica de volume, nas temperaturas ordinárias, os prótons estarão ligeiramente polarizados e terão uma magnetização líquida finita, porém pequena, M_z, na direção do campo magnético, enquanto a magnetização nuclear total M precessará em torno do eixo dos z. Em virtude desta precessão, as magnetizações transversais M_x e M_y terão valores médios que serão nulos. Assim, o momento magnético total por volume de uma região com N núcleos por volume é paralelo ao campo magnético e tem uma magnitude

Para ilustrar a sensibilidade da técnica, calcula-se o fator de Boltzmann, R para estimar a diferença entre os níveis. Se assumir a temperatura do meio igual a 300 K e imerso em um campo de 1,5 T, obtêm-se que o expoente em R é muito menor que 1, ou seja, algo em torno de 1,7×10^-6 [35]. Assim uma diferença populacional de menos de duas partes em um milhão é detectável, o que ilustra bem a alta sensibilidade da técnica de ressonância magnética. Isto se compara a técnicas de imagem envolvendo decaimento radioativo de isótopos, nas quais uma simples desintegração pode ser medida. Assim, R pode ser aproximado por series de Taylor, em que no numerador o termo 1-R≈γħB_o/kT e o no denominador, o termo 1+R≈1. Logo

Com essas aproximações, a expressão para o momento magnético por unidade de volume é

Quando N for muito grande, o experimento de ressonância magnética pode ser descrito classicamente usando este momento magnético médio. Na presença de um gradiente de campo magnético, a diferença de energia entre estes dois estados deverá sofrer uma correção

em que B_z é a componente do campo magnético total, de acordo com equação abaixo

em que B₀ é o campo magnético estático polarizado, r é a localização espacial dos spins e G é o gradiente de campo magnético oscilante [36]. Embora a direção z tenha sido escolhida para a codificação espacial dos spins, não existe restrição ao longo da direção da qual o gradiente pode ser aplicado. Um vetor gradiente constante G poderá ser usado para definir a direção de uma coordenada arbitrária, com relação à componente z do campo magnético aplicado, o qual varia linearmente. No caso de G ser constante no espaço significa que B_z cresce linearmente naquela direção. O vetor gradiente de campo magnético é definido por

O gradiente linear geral é uma superposição dos três gradientes lineares ao longo das três direções ortogonais. O gradiente na direção x, y, z e a componente B_z do campo magnético variam linearmente, esta componente é melhor apresentada na Fig. 2.

Na Fig. 3 são mostradas as componentes do vetor gradiente, as direção G_x, G_y e G_z, os quais são responsáveis pela codificação de frequência, da fase e de seleção de fatia, respectivamente.

Sendo a frequência angular dos sinais de RMN produzida pela taxa de variação da fase acumulada dos spins em função do tempo, definida por

O fenômeno de precessão dos prótons nucleares, na presença de um gradiente de campo é dada por

em que ω é a frequência angular de ressonância do sinal de RM produzida por spins que tem uma razão giromagnética característica γ, quando imerso em uma região com campo magnético B_z.

Substituindo a Eq. (26) na Eq. (25), a relação entre a fase do sinal acumulado da RMN e o gradiente é dada por

em que G e r são expressos em função do tempo t. Para obter uma expressão geral da equação de Larmor o sinal é integrado num período completo Γ. De acordo com a escolha do gradiente G, podem-se ter resultados na imagem de ressonância magnética provenientes de estados estáticos ou dinâmicos dos spins do meio. Nesse trabalho, foi empregada uma função gradiente cossenoidal, esta escolha justifica-se por conseguir eliminar as contribuições dos spins estáticos, ou seja, aqueles que não acumularam fase, possibilitando assim aumentar a relação sinal-ruído da imagem final.

4. Equações de mudança de fase

Em ensaios de ERM, a força de excitação externa senoidal de frequência única, ω, é aplicada aos materiais e estes respondem de forma dinâmica [30]. Uma das soluções da equação governante, apresentada anteriormente, é proveniente de ondas transversais, descrita pela seguinte equação

Para que a elastografia por ressonância magnética seja implementada, o gradiente oscilante deve ser aplicado ao sistema, da forma

em que G₀ é amplitude do gradiente periódico de campo magnético responsável por causar a diferença de fase mensurável no sinal de RM [26]. Substituindo as Eqs. (29) e (28) na Eq. (27) e assumindo que o deslocamento dos spins ocorra somente em um ciclo completo de tensão oscilatória aplicada, o sinal de RM produzido pelos spins acumula uma fase, conforme indicada pela equação

em que a razão giromagnética γ do próton para campos de 1,5 Tesla é de 63,86 MHz/T, N é o número de ciclos do gradiente, Γ é o período do movimento cíclico. Conforme a onda se propaga através do meio, posições específicas da fase se acumulam devido ao gradiente periódico de campo magnético, aplicado de forma síncrona com a força dinâmica externa [9].

4.1. Sistema de sincronismo

A coerência de fase dos gradientes codificadores de movimento e o movimento do atuador são controlados por um cartão processador de sinais digitais (DSP) em um microcomputador pessoal. O sinal de sincronismo incorporado dentro da sequência da RM sincroniza o cartão DSP. O cartão é programado para gerar uma forma de onda senoidal com uma frequência arbitrariamente escolhida, amplitude e deslocamento de fase. Nesta configuração, o controle do sistema de MRI envia um sinal de trigger que é usado para sintonizar as oscilações geradas e amplificadas por um gerador de sinais. O gerador de sinais é programado para gerar onda senoidal com uma frequência, amplitude e deslocamento de fase, arbitrariamente escolhida. O atuador eletromecânico é posicionado sobre o fantoma envolto por uma bobina de quadratura para cabeça, dentro do tomógrafo de RM. Este atuador induz ondas transversais no fantoma, as quais proporcionam o cálculo dos módulos elásticos transversais por meio da imagem adquirida, representando a propagação da onda transversal. A partir das imagens de alta resolução, será possível medir os deslocamentos das estruturas internas da amostra. A taxa de variação espacial deste mapa de deslocamento representa a deformação proporcionada no interior da amostra pela força externa exercida por um atuador eletromecânico. Essas propriedades serão usadas para identificar e classificar regiões mais densas em relação a sua vizinhança.

4.2. Sequência de pulsos da ERM

A Fig. 4 ilustra uma sequência de pulsos típica empregada em ensaios de elastografia por ressonância magnética [26].

Esta sequência é um tipo padrão de gradiente - eco modificado, onde foi adicionado um gradiente senoidal responsável em aumentar a sensibilidade do método ao movimento dos spins. Esse gradiente é chamado de gradiente codificador de movimento (GCM) e representa uma série de gradientes oscilantes que podem ser aplicados em uma das três direções espaciais, antes do sinal de aquisição. O gradiente de movimento constitui a essência do método de ERM, no entanto o ponto mais importante está no fato que o chaveamento de sua polaridade é sincronizado com as vibrações mecânicas externa. A forma desse gradiente pode ser trapezoidal ou co-senoidal, com frequência, ω, igual à frequência de excitação do atuador. Este gradiente de movimento é aplicado, a direita, logo após o gradiente de seleção de fatia (G_z), para visualização da onda mecânica. A fase final da imagem de RM é produzida pelo deslocamento dos spins devido à vibração do meio. A escolha da direção do gradiente de movimento possibilita determinar qual componente do deslocamento dos spins será medida.

A sequência de ERM tem algumas restrições especiais em relação ao tempo de atuação. Se a frequência de vibração mecânica é dada em Hz, então a unidade de tempo básica que governa a escala temporal da sequência será em milisegundos. O sinal de sincronismo da sequência da RM é adaptado de tal forma que esteja em sintonia com fase das oscilações mecânicas aplicada ao material. O tempo de repetição (TR) é um múltiplo inteiro do período (Γ), ou seja, TR = 2*(N*Γ), onde N é um número inteiro. O pulso de sincronismo temporal (PST) determina o tempo de deslocamento entre a oscilação mecânica e a sequência de pulsos da RM. Assim, o PST determina a fase da onda que é deslocada na imagem MR. Alterando o tempo dos PST durante um período Γda onda permite a medição da onda em diferentes fases durante um período de oscilação mecânica completa.

Para melhor entender como esse método funciona considere que um ponto arbitrário em um material elástico, este está oscilando na direção da esquerda para a direita como ilustrado na Fig. 5, e o gradiente de movimento está aplicado na mesma direção.

Quando o ponto começa a movimenta-se para a direita no tempo t₁, o primeiro ciclo positivo do gradiente é aplicado. Neste instante, um pequeno deslocamento de fase ocorre até o instante de tempo t₂, devido ao micro-movimento para a direita. No intervalo de tempo seguinte, o ponto move-se para a esquerda. Neste momento, a polaridade do gradiente é invertida, de forma sincronizada com o movimento, para a direção reversa. Assim, a polaridade resultante da mudança de fase originada da inversão do gradiente e do movimento na direção negativa torna-se o mesmo como no período de tempo anterior. Estando o sistema em regime estacionário e após várias repetições dessa sequência, pode-se detectar um deslocamento de fase acumulada induzido pelo micro-movimento de vai-e-vem do ponto. A aquisição da imagem final da ERM é obtida depois de duas aquisições de imagens com polaridade oposta do gradiente de movimento. Uma subtração entre as duas imagens de fase é feita para produzir a imagem de fase final, na imagem de fase, a intensidade de cada voxel representa a direção e a velocidade do movimento. Por conseguinte, o comprimento da onda mecânica pode ser obtido a partir da imagem de fase. O método de elastografia por ressonância magnética possui uma resolução temporal da ordem de 10 µs e uma sensibilidade para detectar deslocamentos em torno de 100 nm [23].

4.3. Processamento dos mapas de elasticidade

Diversos algoritmos aproximados para estudo do problema inverso da Elastografia por Ressonância Magnética têm sido desenvolvidos para estimar a rigidez transversal a partir das imagens de onda [24, 38, 39]. No presente trabalho, foi empregada a técnica de Estimativa da Frequência Local (LFE) [38], que faz uso de reconstruções médias ponderadas para várias escalas de resolução com aplicação de filtros direcionais [39]. Empregando-se este algoritmo, a estimativa do módulo transversal da amostra pode ser calculada ponto a ponto a partir dos mapas de onda. Este algoritmo matemático de inversão é baseado no princípio no qual a velocidade das ondas transversais e seus comprimentos espaciais variam em função da rigidez. Conhecendo-se a frequência de excitação e assumindo-se a densidade do meio (tecido mole ou gelatina) constante e igual a da água, a velocidade da onda transversal pode ser usada para calcular a rigidez transversal µ. Assim, a Eq. (13) fornece o número de onda, k

de onde pode-se calcular a rigidez transversal do meio

em que λ representa o comprimento da onda mecânica e ν a velocidade da onda no meio.

As imagens por ressonância magnética estão fundamentadas na absorção e emissão de energia eletromagnética pelos prótons na faixa de radiofrequência (RF), produzindo imagens que relacionam-se às variações espaciais na fase e na frequência da energia de RF emitido e absorvido pelo objeto em estudo. Na Fig. 6, encontra-se ilustrado os passos empregados para gerar um elastograma ou mapa elástico do meio.

4.4. Atuador eletromecânico

Um componente crítico do sistema de ERM é o oscilador mecânico, chamado de atuador, usado para gerar ondas mecânicas. O atuador pode ser baseado em princípios pneumáticos, hidráulico, piezoelétrico ou eletromagnético, a coerência de fase das oscilações mecânicas com a sequência de RM é crucial [40]. Uma solução pneumática apresenta dificuldades em manter a coerência de fase, e também dificuldades em excitações de alta frequência devido à velocidade do som. Uma solução hidráulica poderá somente cobrir um limite de frequências até acima de 200 Hz, a qual não é suficiente para todas as aplicações. Tanto os atuadores piezoelétricos [42] quanto os eletromagnéticos [9, 24] tem sido suficientemente testados. Um atuador eletromagnético provê uma elegante solução, desde que ele utilize o campo magnético estático do tomógrafo de RM.

Na Fig. 7, o arranjo experimental para geração do movimento na amostra dentro do magneto, o campo magnético gerado pela bobina é ortogonal em relação ao campo estático B0. Quando uma corrente alternada é aplicada a bobina, o fluxo magnético resultante interage com o campo magnético principal e move o braço cilíndrico do atuador. Uma placa em contato com a amostra fornece uma série de ondas mecânicas planas, embora outra fonte possa ser empregada. O sistema composto pelo laser e foto-transistor foi utilizado para aferir os níveis de deslocamento do braço do atuador para validação do experimento.

As ondas mecânicas periódicas, tipicamente no intervalo de 100-1000 Hz são acopladas dentro do tecido e a propagação da onda é capturada com aquisição de contraste de fase. A informação proveniente da imagem de fase pode ser usada para calcular a elasticidade por meio da imagem. Uma bobina com fios de cobre, enrolada em forma circular foi empregada como um atuador eletromagnético. A forma de onda senoidal será amplificada por um amplificador de corrente. O torque T na bobina, com M espiras, induzido por uma corrente I é matematicamente descrita por

em que θ é o ângulo entre o vetor normal da bobina de área A e o vetor do campo magnético externo B₀. Se a corrente é uma função senoidal no tempo t, tem-se que

em que ω é a frequência angular, α fase e I0 a amplitude máxima da corrente. Estando à bobina posicionada ortogonalmente ao como B0, um torque variado no tempo é induzido, os quais causam uma oscilação da bobina, realizando um movimento de vai-e-vem em torno do eixo central. Dada a inércia rotacional J (3,0 x 10^-5 kg.m²) do atuador, a equação de movimento J(d²∅/dt²)=T pode ser resolvida, onde ∅ é o deslocamento angular.

O projeto em CAD do atuador eletromecânico encontra-se ilustrado na Fig. 8, o qual foi construído para as finalidades deste trabalho.

Em geral, as propriedades físicas de materiais são medidas pela aplicação de uma tensão (torção, pressão, ou força de cisalhamento). A partir da deformação resultante, propriedades elásticas do material, tais como módulo de Young, coeficiente de Poisson, módulo elástico transversal e os módulos volumétricos podem ser calculados. Dessa forma, as propriedades elásticas de um meio podem ser completamente definidas quando a tensão é aplicada aos planos que compõem o volume espacial do objeto, mediando à deformação resultante. Em elastografia por RM a amplitude de deslocamento dos spins pode ser estimada diretamente da frente da onda. Enquanto, a distribuição espacial da amplitude de deslocamento, em um dado instante de tempo, possibilita a medida do comprimento da onda transversal dentro do meio. A atenuação pode ser calculada medindo o decréscimo na taxa de variação do deslocamento em função da distância da fonte de excitação. Desta forma, podem ser calculadas as propriedades viscosas do meio. As características de dispersão do meio podem ser estimadas observando a velocidade e atenuação da onda mecânica em função da frequência, a dispersão é um parâmetro importante para caracterizar tecidos em aplicações que envolvem imagens médicas.

5. Geração e obtenção das imagens

Para ilustrar a aplicação da técnica de processamento de imagem em elastografia por RM foi realizado um estudo em um fantoma de gelatina bovina bloom 250. Três estruturas esféricas confeccionadas a partir de diferentes concentrações do mesmo material de base foram adicionadas ao fantoma. Os ensaios de ERM foram realizados utilizando-se um tomógrafo de 1,5 Tesla, GE Signa (GE Medical Systems, Milwaukee, WI), do Centro de Imagens por Ressonância Magnética do Departamento de Radiologia da Mayo Clinic, Rochester, MN, Estados Unidos. As medidas foram realizadas empregando uma sequência de pulsos Gradiente-Eco modificada, onde foram adicionados os gradientes codificadores de movimento (GCM), aplicados na direção de seleção da fatia. A Fig. 9 apresenta as principais partes constituintes do sistema de elastografia por ressonância magnética.

Na Fig. 10, os resultados são ilustrados, onde a imagem central dessa figura apresenta as ondas transversais periódicas que foram aplicadas à superfície do fantoma de gelatina por meio de um atuador eletromecânico, oscilando a uma frequência de 300 Hz. No interior do fantoma foi inserido três inclusões (setas) de gelatina a diferentes concentrações. As ondas transversais são medidas sincronizando-as aos gradientes incorporados a sequência de pulso Gradiente-Eco. A partir do mapa de fase, foi calculado o elastograma, o qual fornece o mapa de elasticidade do fantoma. Foi admitido, que o gel é um material isotrópico, homogêneo, incompressível e não viscoso, ou seja, um simples modelo de sólido Hookeano. Nesse caso, pode-se designar o termo µ da Eq. (12) por rigidez transversal ao invés de módulo transversal. No entanto, nada impede de considerar mais parâmetros ao sistema, esse procedimento apenas acarretaria em um maior tempo de processamento das imagens.

Como resultado, é possível a geração de imagens do interior do corpo, por meio do contraste das imagens, que normalmente são proporcionais aos tempos de relaxação T1 e T2 ou pela densidade dos spins nucleares. No entanto, este contraste pode ser modificado pela deformação dinâmica aplicada à amostra. Sincronizando-se a sequência de leitura do tomógrafo de RM com as ondas mecânicas, de tal modo que o contraste da imagem de RM seja proporcional à onda mecânica viajante. Deste modo, o tomógrafo de ressonância magnética serve, assim, puramente, como uma "câmera estroboscópica" para gerar imagens instantâneas da onda mecânica no tecido. A aquisição de uma sequência de imagens, com intervalo muito menor que o período da onda, forma a base para a reconstrução subsequente dos parâmetros elásticos.

Estudos inéditos empregando ERM foram realizados em fantomas dosimétricos [41]. Na literatura foi observado que esse gel ao ser submetido a uma dose de radiação ele altera suas propriedades mecânicas, tornando-se mais rígido no local da irradiação [42]. Nessas estruturas é possível simular lesões tais como as que surgem no tecido mole sem a necessidade de se introduzir estruturas externas. Buscando-se simular o mais próximo possível uma lesão em tecido mole, os fantomas feitos tomando como material equivalente ao tecido mole o gel dosimétrico MAGIC [45]. A aquisição dos mapas de fase foi realizada em fantomas moldados em um recipiente plástico, com as seguintes dimensões: diâmetro da base = 8 cm, diâmetro do topo = 9 cm, profundidade = 4,5 cm e volume = 246 cm3. Os recipientes foram também hermeticamente selados usando-se cola de silicone para prevenção da difusão de oxigênio através do gel. Para isso, foram irradiados usando uma unidade terapêutica convencional de radiação gama com energia média de 1,25 MeV, modelo Theratron 780C Cobalto-60 (MDS Nordion, Kanata, Canadá) do Departamento de Física Médica da Universidade de Wisconsin, Madison, WI, Estados Unidos. Os fantomas foram irradiados em uma área de 3,0 cm × 3,0 cm com uma distância da fonte à superfície de 58,2 cm. Neste estudo preliminar, um grupo de dois fantomas foi irradiado com doses de 10 e 50 Gy, um fantoma composto de mesmo material mas não irradiado, foi utilizado como referência.

Os parâmetros mais significativos ajustados foram: TR/TE = 52/26 ms, pulso de 30∘, espessura da fatia de 2 mm, campo de visão (FOV) de 16 cm, matriz de aquisição de 256 × 256, 4 fases de deslocamento e um tempo total de aquisição estimado de 45 s. A frequência de excitação senoidal do movimento transversal foi na faixa de 100-300 Hz, aplicada com ajuda da sequência de pulsos da RM de forma simultânea com o atuador eletromecânico. Dessa forma, o movimento na direção da frequência de codificação foi sensibilizado.

6. Resultados e discussões

Devido aos deslocamentos gerados pelo atuador eletromecânico serem de pequena amplitude, ou seja, da ordem de 100 µm, o gradiente oscilatório de campo magnético tem que ser sincronizado com a frequência da excitação mecânica. Este procedimento é aplicado durante vários ciclos, antes do sinal de RM ser adquirido para que se obtenha uma melhor relação sinal-ruído. Ao final de um ciclo do gradiente senoidal, a fase acumulada pelos spins estacionários foi nula e a fase acumulada pelos spins que se deslocaram foi proporcional às suas velocidades ao longo da direção de aplicação do gradiente. Isto favoreceu para que o acúmulo de fase do sinal alcançasse uma quantia significativa a ser detectada. Em seguida, um segundo sinal de RM foi então adquirido com uma sucessão de pulsos idênticos, mas sem a aplicação da tensão oscilatória. Esse segundo sinal forneceu uma fase de referência que foi subtraída da fase acumulada para fornecer um valor indicativo da deformação. Essas medidas do sinal de RM foram feitas com gradientes sensibilizadores de movimento. Os mapas de ondas obtidos foram reconstruídos voxel-a-voxel e estão diretamente relacionados com a deformação transversal sofrida pelo gel causada pelo atuador. A posição espacial dos spins em diferentes localizações foi modulada pela frente da onda mecânica, como ilustrado na Fig. 11. A frequência mecânica de excitação que foi utilizada para vibrar as amostras foi de 250 Hz.

O movimento cíclico dos spins na presença de gradientes de campo magnético resultou em uma mudança instantânea de fase do sinal de RM. Assim, as mudanças instantâneas de fase acumuladas pelos spins em um pequeno instante de tempo foram diretamente proporcionais ao deslocamento dos mesmos e da amplitude do gradiente, durante esse intervalo. Devido à posição inicial dos spins ser modulada no tempo pela propagação da onda mecânica dentro do material, spins que se encontravam em diferentes localizações espaciais iriam acumular diferentes quantidades instantâneas de fase. A partir dessas imagens, tornou-se evidente que o comprimento das ondas transversais foi maior nas regiões irradiadas em comparação ao comprimento de onda nas áreas não irradiadas, como previsto pela Eq. (31).

O mapa de rigidez ou elastograma estimado na área controle e nos fantomas com dose absorvida de 10 e 50 Gy é mostrado na Fig. 12.

7. Considerações finais

Considerando que as mudanças nas propriedades mecânicas do tecido, como o módulo de elasticidade, são parâmetros sensíveis e indicadores de várias patologias, e ainda que os módulos elásticos podem variar dentro de um grande intervalo de valores para vários tecidos, a quantificação deste fenômeno se apresenta como interessante desafio na caracterização de lesões. Por exemplo, comparando o tecido mamário normal e anormal o módulo elástico pode variar até duas ordens de grandeza entre o tecido glandular mamário e um carcinoma palpável [46]. Essa diferença nos módulos elásticos representa um grande contraste, quando comparado com outras modalidades de imagem existentes. Por exemplo, nas imagens de raios-X a variação no coeficiente de atenuação no tecido mole é menor que um fator de ordem cinco e para imagens de RM convencional, a variação nos parâmetros de relaxação é apenas de uma ordem de grandeza. O uso da elastografia por ressonância magnética está sendo considerado como uma potencial ferramenta de "apalpar tecidos remotamente" por imagens sem o uso de radiação ionizante danosa. Podendo ser aplicada no diagnóstico clínico para estabelecer uma distinção entre tecidos normais e anormais. Essa modalidade de "apalpar remota" como uma ferramenta de diagnóstico vem sendo aplicada em exame da mama, fígado, cérebro e outros para detecção precoce do câncer ou de tecidos e órgãos internos lesados [1, 14-18]. O interesse em estudar ERM é a necessidade de se implantar essa técnica diagnóstica in vivo no país. Numa perspectiva política há que se considerar que um projeto desta natureza constitui inovação na academia brasileira. No âmbito social, este projeto vem corroborar com o sistema único de saúde (SUS), colocando a disposição mais uma ferramenta diagnóstica com potencial clínico. Outro ponto fundamental é a formação de recursos humanos, visto que essa nova modalidade de imagem vem crescendo nos últimos anos.

Agradecimentos

Os autores são gratos às agencias nacionais de fomento CAPES, CNPq e a FAPEG. A Hermes Kamimura pela ajuda no projeto envolvendo o CAD, ao Dr. Richard Ehman por ceder o laboratório para realização das medidas, a Yogesh Mariappan pela ajuda nos experimentos e a Juliana Fernandes pela irradiação dos géis.

Recebido em 21/4/2013

Aceito em 16/1/2014

Publicado em 11/5/2014

• [1] W. Anderson, Pathology (Mosby, St. Louis, 1953).
• [2] T.E. Oliphant, R.L. Ehman and J.F. Greenleaf, Top Appl Phys 84, 277 (2002).
• [3] L. Gao, K.J. Parker, R.M. Lerner and S.F. Levinson, Ultrasound Med Biol 22, 959 (1996).
• [4] K.J. Parker, L. Gao, R.M. Lerner and S.F. Levinson, Ieee Eng Med Biol 15, 52 (1996).
• [5] J. Ophir, S.K. Alam, B. Garra, F. Kallel, E. Konofagou, T. Krouskop and T. Varghese, P I Mech Eng H 213, 203 (1999).
• [6] M. Odonnell, A.R. Skovoroda, B.M. Shapo and S.Y. Emelianov, Ieee T Ultrason Ferr 41, 314 (1994).
• [7] T.J. Hall, Y.N. Zhu and C.S. Spalding, Ultrasound Med Biol 29, 427 (2003).
• [8] B. Brendel, S. Siebers, M. Scholz, C. Welp, J. Werner, A. Lorenz, A. Pesavento and H. Ermert, in Proceedings of the 2nd International Conference on the Ultrasonic Measurement and Imaging of Tissue Elasticity2003), p. 69.
• [9] R. Muthupillai, D.J. Lomas, P.J. Rossman, J.F. Greenleaf, A. Manduca and R. L. Ehman, Science 269, 1854 (1995).
• [10] R.A. Crescenti, J.C. Bamber, A.A. Oberai, P.E. Barbone, J.P. Richter, C. Rivas, N.L. Bush and S. Webb, Ultrasound Med Biol 36, 268 (2010).
• [11] Y.K. Mariappan, A. Manduca, K.J. Glaser, J. Chen, K.K. Amrami and R.L. Ehman, Journal of Magnetic Resonance Imaging 31, 1395 (2010).
• [12] D.V. Litwiller, S.J. Lee, A. Kolipaka, Y.K. Mariappan, K.J. Glaser, J.S. Pulido and R.L. Ehman, J Magn Reson Imaging 32, 44 (2010).
• [13] Y.K. Mariappan, K.J. Glaser and R.L. Ehman, Clin Anat 23, 497 (2010).
• [14] A.J. Lawrence, J.L. Mahowald, A. Manduca, P.J. Rossman, L.C. Hartmann and R.L. Ehman, Radiology 214, 612 (2000).
• [15] M.A. Dresner, G.H. Rose, P.J. Rossman, R. Muthupillai, A. Manduca and R.L. Ehman, J Magn Reson Imaging 13, 269 (2001).
• [16] M.A. Dresner, G.H. Rose, P.J. Rossman, R. Muthupillai and R.L. Ehman, Radiology 209P, 181 (1998).
• [17] J.A. Talwalkar, M. Yin, J.L. Fidler, S.O. Sanderson, P.S. Kamath and R.L. Ehman, Hepatology 47, 332 (2008).
• [18] S.A. Kruse, G.H. Rose, K.J. Glaser, A. Manduca, J.P. Felmlee, C.R. Jack, Jr. and R.L. Ehman, Neuroimage 39, 231 (2008).
• [19] M. Yin, J.A. Talwalkar, K.J. Glaser, A. Manduca, R.C. Grimm, P.J. Rossman, J.L. Fidler and R.L. Ehman, Clin Gastroenterol Hepatol 5, 1207 (2007).
• [20] K.P. McGee, R.D. Hubmayr and R.L. Ehman, Magn Reson Med 59, 14 (2008).
• [21] J. Rump, C. Warmuth, J. Braun and I. Sack, Magnetic Resonance Imaging 26, 228 (2008).
• [22] R. Sinkus, M. Tanter, J. Bercoff, K. Siegmann, M. Pernot, A. Athanasiou and M. Fink, P Ieee 96, 490 (2008).
• [23] R. Muthupillai, D.J. Lomas, P.J. Rossman, J.F. Greenleaf, A. Manduca and R.L. Ehman, Science 269, 1854 (1995).
• [24] R. Sinkus, J. Lorenzen, D. Schrader, M. Lorenzen, M. Dargatz and D. Holz, Phys Med Biol 45, 1649 (2000).
• [25] M. Fatemi and J.F. Greenleaf, P Natl Acad Sci USA 96, 6603 (1999).
• [26] R. Muthupillai, P.J. Rossman, D.J. Lomas, J.F. Greenleaf, S.J. Riederer and R.L. Ehman, Magn Reson Med 36, 266 (1996).
• [27] P.D. Gatehouse, J. Keegan, L.A. Crowe, S. Masood, R.H. Mohiaddin, K.F. Kreitner and D. N. Firmin, Eur Radiol 15, 2172 (2005).
• [28] J D. Achenbach, Wave Propagation in Elastic Solids (Elsevier Science Publishers, North-Holland, Amsterdam, 1984).
• [29] Y.C. Fung, Biomechanics: mechanical properties of living tissues (Springer-Verlag, New York, 1993).
• [30] K.J. Glaser, J.P. Felmlee, A. Manduca, Y. Kannan Mariappan and R.L. Ehman, Magn Reson Med 55, 59 (2006).
• [31] J.H. Heinbockel, Introduction to tensor calculus and continuum mechanics (Trafford Publishing, Norfolk, Virginia, USA, 2001).
• [32] J.M. Thijssen, Phys Med Biol 34, 1667 (1989).
• [33] T. Oida, A. Amano and T. Matsuda, International Conference on Informatics Research for Development of Knowledge Society Infrastructure, Proceedings 1, 57 (2004).
• [34] K.J. Parker, L.S. Taylor, S. Gracewski and D.J. Rubens, J Acoust Soc Am 117, 2705 (2005).
• [35] Alessandro A. Mazzola, Revista Brasileira de Física Médica 3, 117 (2009).
• [36] E. Mark Haacke, Robert W. Brown, Michael R. Thompson, and Ramesh Venkatesan, Magnetic Resonance Imaging: Physical Principles and Sequence Design (Wiley-Liss, A Jonh Wiley & Sons, Inc., Publication, New York, 1999).
• [37] Horácio Panepucci, José Pedro Donoso, Alberto Tannús, Nicolau Beckman, and Tito Bonagamba, Ciência Hoje 4, 46 (1985).
• [38] H. Knutsson, C.F. Westin, and G. Granlund, Icip-94 - Proceedings 1, 36 (1994).
• [39] A. Manduca, D.S. Lake, S.A. Kruse and R.L. Ehman, Med Image Anal 7, 465 (2003).
• [40] T.Z. Pavan, S.L. Vieira and A.A.O. Carneiro, Med Phys 1032, 51 (2008).
• [41] S.L. Vieira, M. Fatemi and A.A.O. Carneiro, Health Care Exchanges (PAHCE), Pan American Conference Proceedings (IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. Conf.), 287 (2011).
• [42] M.L. Mather, A.K. Whittaker and C. Baldock, Phys Med Biol 47, 1449 (2002).

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Jul 2014
• Data do Fascículo
  Jun 2014

Histórico

• Recebido
  21 Abr 2013
• Aceito
  16 Jan 2014