Interferência de extratos da Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, sobre a atividade de antibióticos usados na clínica

Interference from extracts of Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, on the activity of antibiotics used in the clinic

ARTIGO

Interferência de extratos da Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, sobre a atividade de antibióticos usados na clínica

Interference from extracts of Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, on the activity of antibiotics used in the clinic

Marilde Canton^*,I; Sideney Becker Onofre^II

^IDepartamento de Biomedicina, Universidade Paranaense, Caixa Postal 255, Bairro Industrial, 85601-000 Francisco Beltrão-PR, Brasil

^IIDepartamento de Ciências Biológicas, Universidade Paranaense, Campus de Francisco Beltrão, Caixa Postal 255, Bairro Industrial, 85601-000 Francisco Beltrão-PR, Brasil

RESUMO

O objetivo deste estudo foi investigar a interferência da fração polar e apolar, bem como do óleo essencial da Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, sobre o efeito de antibióticos utilizados na clínica médica. Os ensaios foram realizados com vinte e nove antibióticos em associação com os dois extratos [uma fração polar (HA 50%) e uma da fração apolar (EA 25%)] e com o óleo essencial. O método utilizado foi o método de difusão em meio sólido utilizando os discos de antibióticos, adquiridos comercialmente. Os resultados mostraram interferência na ação esperada do antibiótico quando associado aos extratos e ao óleo essencial da B. dracunculifolia. Em alguns casos não houve alteração da ação do antibiótico, no entanto, na maioria dos casos houve interferência sinérgica ou antagônica da ação do antibiótico. Estes resultados mostram que o uso de produtos derivados de plantas pode em algumas situações interferir sobre a efetividade de antibióticos de uso no tratamento clínico.

Unitermos: Plantas medicinais, óleos essenciais, antibióticos, uso associado, interferência, Baccharis drancunculifolia.

ABSTRACT

The objective of this study was to investigate the interference of the polar and apolar fraction as well the essential oil of Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, about the antibiotics effects used in the medic clinic. The essays were accomplished with twenty nine antibiotics in association with two extracts [one polar fraction (HA 50%) and one of apolar fraction (EA 25%)] and with essential oil. The method used was the diffusion one in solid mean using the antibiotic discs, which were acquired commercially. The results showed interference in the hoped action of the antibiotic when associated to the extract and to the B. dracunculifolia essential oil. In some cases there was no alteration of the antibiotic action, however, in most of the cases there was either a synergic or an antagonic interference of the antibiotic action. These outcomes have showed that the use of derived products or plants can interfere on the effectiveness of the antibiotic use in the clinic treatment, in some situations.

Keywords: medicinal plants, essential oils, antibiotics, associated use, interference, Baccharis drancunculifolia.

INTRODUÇÃO

As plantas medicinais e os fitoterápicos apresentam papel importante na terapêutica, pois 25% dos medicamentos prescritos mundialmente são de origem natural (OMS, 1991; Rates, 2001) e constituem uma importante fonte de novos compostos biologicamente ativos. Elas aparecem como parte do cuidado tradicional de saúde em muitas partes do mundo ao longo de décadas e têm despertado o interesse de vários pesquisadores (Ceballos et al., 1993; Lima, 1996; Cunha, 1995; Cowan, 1999; Farias & Lima, 2000; Belém, 2002; Michelin et al., 2005).

Na medicina popular, as plantas são utilizadas concomitantemente ao uso de medicamentos convencionais (Amorim, 1999). Neste uso associado, as plantas medicinais e/ou seus subprodutos podem atuar inibindo ou intensificando o efeito terapêutico dos medicamentos convencionais, bem como não interferir na resposta esperada (Nascimento et al., 2000). Tal uso associativo, plantas ou seus subprodutos junto ao uso de medicamentos convencionais, colocam o paciente muitas vezes em risco. Ainda, tal prática pode dificultar o diagnóstico clínico ao considerar que o próprio usuário não avalia a importância do repasse da informação ao serviço de saúde no momento do atendimento.

O termo interações medicamentosas se refere à interferência de um fármaco na ação de outro, ou de um alimento ou nutriente na ação de medicamentos. Existem interações medicamentosas benéficas ou desejáveis, que têm por objetivo tratar doenças concomitantes, reduzir efeitos adversos, prolongar a duração do efeito, impedir ou retardar o surgimento de resistência bacteriana, aumentar a adesão ao tratamento, incrementar a eficácia ou permitir a redução de dose. As interações indesejáveis são as que determinam redução do efeito ou resultado contrário ao esperado, aumento na incidência e na gama de efeitos adversos e no custo da terapia, sem incremento no benefício terapêutico. As interações que resultam em redução da atividade do medicamento, e consequentemente na perda de sua eficácia, são difíceis de serem detectadas e podem ser responsáveis pelo fracasso da terapia ou progressão da doença. Os fatores genéticos, idade, condições gerais de saúde, funções renal e hepática, consumo de álcool, tabagismo, dieta, assim como fatores ambientais, influenciam a suscetibilidade para interações medicamentosas (Sehn et al., 2003).

A família Asteraceae apresenta um grande número de espécies, que são utilizadas como medicinais e a presença de várias classes de metabólitos secundários faz considerar que a composição química é mais importante do que a morfologia na evolução dessa família (Oliveira et al., 1984; Emerenciano et al., 1986; Cronquist, 1988). Baccharis é um importante gênero desta família e compreende muitas espécies denominadas popularmente de carqueja (Silva Júnior, 1997; Mors et al., 2000).

No Brasil, estão descritas 120 espécies de Baccharis, distribuídas em maior concentração na Região Sul do país (Barroso, 1976; Verdi et al., 2005). As espécies deste gênero são subarbustos ou arbustos ramificados, com 0,5 a 4 metros de altura (Boldt, 1989). Estudos de espécies do gênero Baccharis destacam em sua fitoquímica a ocorrência de flavonoides, diterpenos e triterpenos, sendo nitidamente observado maior acúmulo de flavonas, flavonóis e de diterpenos labdanos e clerodanos (Barroso, 1976; Queiroga et al., 1990; Fullas et al., 1994; Ferracini et al., 1995; Verdi et al., 2005).

Entre as espécies denominadas coletivamente de carqueja, está a Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, que é também popularmente conhecida como alecrim-de-vassoura, alecrim-do-campo, vassoureira, vassourinha, vassoura, erva-de-são-joão-maria, chilca, cilca e suncho thola. É utilizada na medicina tradicional para combater distúrbios gástricos, cansaço físico, inapetência, afecções febris e debilidade orgânica (Mors et al., 2000; Silva Júnior, 1997). A partir de suas folhas é extraído, por arraste de vapor, óleo de vassoura, de alto valor para a indústria de fragrâncias (Molt & Trka, 1983). Além disso, B. dracunculifolia tem sido a fonte botânica mais importante para produção de própolis verde (Kumazawa et al., 2003; Midorikawa et al., 2001; Park et al., 2002).

Os óleos essenciais têm sido empregados no setor farmacêutico devido às suas propriedades antimicrobianas (Burt, 2004). Relatos sobre a ação dos óleos essenciais na degradação da parede bacteriana, alteração na membrana plasmática e nas proteínas de membrana, no fluxo de elétrons e na coagulação do citoplasma (Juven et al., 1994; Ultee et al., 2002) vêm se acumulando.

Nesse contexto, esse trabalho se propõe a avaliar a interferência do óleo essencial e de dois extratos produzidos pela Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, sobre a ação de 29 antibióticos utilizados na clínica.

MATERIAL E MÉTODOS

Material Botânico

A planta em estudo é a Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, coletada na região Sudoeste do Paraná, Brasil. A escolha teve como critério a ampla utilização da mesma na medicina popular e a presença de substâncias antimicrobianas descritas em estudos anteriores. As excicatas dessa espécie encontram-se armazenadas no Laboratório de Botânica da Universidade Paranaense, Campus de Francisco Beltrão, sob Nº 28A.

Microrganismos

As cepas testes foram a Escherichia coli β-lactamase negativa (ATCC-25922) e Staphylococcus aureus (ATCC-25923), fornecidas pela Newprov^®. As suspensões bacterianas utilizadas foram realizadas em solução salina (NaCl a 0,85% p/v), as quais foram padronizadas de acordo com o tubo 0,5 da escala McFarland.

Antibióticos

Foram avaliados 29 antibióticos, sendo inibidores de síntese parede celular: Penicilina G 10 u (PEN), Amoxicilina 10 µg (AMO), Ampicilina 10 µg (AMP), Ampicilina + Sulbactam (ASB), Piperacilina + Tazobactam 100/10 µg (PPT), Meropenem 10 µg (MER), Aztreonam 30 µg (ATM), Ceftazidima 30 µg (CAZ), Cefalotina 30 µg (CFL), Cefoxitina 30 µg (CFO), Ceftriaxona 30 µg (CRO), Cefuroxima 30 µg (CRX), Cefotaxima 30 µg (CTX), Vancomicina 30 µg (VAN), Teicoplanina 30 µg (TEC); inibidores da sνntese de proteína: Gentamicina 10 µg (GEN), Tetraciclina 30 µg (TET), Tobramicina 10 µg (TOB), Azitromicina 10 mg (AZI), Eritromicina 15 mg (ERI), Clorafenicol 30 µg (CLO), Clindamicina 2 µg (CLI); quinolonas: Ciprofloxacin 5 µg (CIP), Norfloxacin 10 µg (NOR), Αcido Nalidíxico 30 µg (NAL), Levofloxacin 5 µg (LVX); Sulfonamina: Trimetoprima 5 µg (TRI); anti-séptico do trato urinário: Nitrofurantoína 300 µg (NIT); e inibidor da síntese de acido nucléico: Rifampicina 5 µg (RIF). Esta classificação seguiu Harvey & Champe (1998).

Preparação do óleo essencial

O óleo essencial utilizado neste estudo foi obtido pelo método de arraste a vapor utilizando um extrator do tipo Clevenger, num tempo de extração de 3 h. Em tubo estéril foi adicionado 0,4 mL do óleo essencial, 0,04 mL de Tween 80 e 5 mL de água destilada estéril, sendo agitado por 5 min usando o aparelho Vortex, onde foi obtido solução com concentração de 8% do óleo essencial. Essa concentração é recomendada por Ferronato et al. (2007b), como a concentração inibitória mínima (CIM) para essas duas espécies microbianas em estudo.

Obtenção dos extratos

Para a obtenção do extrato, foi realizada a triagem e a secagem do material botânico em temperatura de 60 ºC até a obtenção de peso constante. Trinta gramas do material seco e triturado foram adicionados a 100 mL de etanol 70% e mantido em repouso por 24 h, posteriormente foi filtrado e concentrado em capela de exaustão por 48 h em temperatura ambiente. Após a obtenção dos extratos concentrado, foi obtido duas frações, uma solúvel em etanol e a outra solúvel em dimetil sulfóxido (DMSO). As concentrações (CIM) utilizadas para esses dois extratos foram as recomendadas em pesquisas anteriores (Pires, 2008), que indicou uma CIM de 50% para o extrato hidroalcoólico e uma CIM de 25% para a fração apolar, utilizando as condições e as mesmas cepas deste estudo.

Estudo da interferência dos óleos essenciais sobre o efeito de antibióticos

O método de estudo da interferência dos dois extratos e do óleo essencial obtido de B. dracunculifolia, sobre o efeito dos antibióticos foi realizado através da técnica de difusão em meio sólido utilizando discos de papel de filtro. O óleo essencial foi estudado na concentração de 8%, correspondendo a CIM determinada em pesquisas anteriores (Ceballos et al., 1993; Lima et al., 2003; Araújo et al., 2004; Nogueira, 2004; Ferronato et al., 2007a, 2007b), incluindo os mesmos microrganismos ensaiados neste estudo, já em relação às concentrações dos dois extratos foram utilizadas as (CIM) recomendadas em pesquisas anteriores (Pires, 2008), que indicaram 50% para o extrato hidroalcoólico e 25% para a fração apolar.

Discos dos antibióticos nas suas respectivas concentrações foram embebidos no óleo essencial na concentração de 8%, no extrato hidroalcoólico a 50% e na fração apolar a 25%, em seguida colocados em placas de Petri contendo ágar Muller-Hinton inoculado com as suspensões bacterianas. Essas placas foram então incubadas a 37 ºC por 24 h.

Após incubação foi observada a interferência do óleo essencial e dos extratos sobre o efeito dos antibióticos sobre as cepas bacterianas ensaiadas. Considerou-se como efeito sinergístico (↑), quando da ocorrência de halo de inibição do crescimento microbiano formado pela aplicação combinada do óleo essencial ou dos extratos mais o antibiótico com diâmetro ≥ que 2 mm, quando comparado com o halo de inibição formado pela ação do antibiótico isoladamente. Quando da formação de halo de inibição decorrente da ação combinada do antibiótico do óleo ou dos extratos de menor diâmetro daquele desenvolvido pela ação isolada do antibiótico considerou-se efeito antagônico (↓). Foi considerado como efeito indiferente (*), quando da observação do halo de inibição consequente à aplicação combinada do óleo ou dos extratos com diâmetro igual àquele consequente da aplicação isolada do antibiótico (Cleeland & Squires, 1991). Os valores padrões dos antibióticos foram utilizados. Todos os ensaios foram realizados em triplicata.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

Os resultados referentes à sensibilidade das cepas bacterianas frente à ação de antibióticos associados com os extratos e com o óleo essencial são mostrados nas Tabelas 1 a ⁶.

Em análise a Tabela 1, que apresenta dados sobre a ação dos dois extratos e o óleo essencial de Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae, sobre atividade dos antibióticos inibidores da síntese da parede celular, utilizando para isso a bactéria Gram negativa Escherichia coli, verificou-se que o extrato hidroalcoólico (HA) a 50%, provocou sinergismo na atividade dos antibióticos: Ampicilina + Sulbactam, Ceftazidima e Aztreonam. Esse mesmo extrato causou antagonismo aos antibióticos: Penicilina G, Meropenem, Piperacilina + Tazobactam, Cefoxitina, Cefotaxima Teicoplanina e Vancomicina. O extrato hidroalcoólico foi indiferente sobre a atividade dos antibióticos: Amoxicilina, Ampicilina, Cefalotina, Cefuroxina e Ceftriazona.

Quando se avalia o extrato obtido da fração apolar (EA) sobre a ação antimicrobiana dos antibióticos avaliados, percebeu-se que este extrato inibiu a ação das seguintes moléculas: Penicilina G, Ampicilina, Meropenem, Cefalotina e Teicoplanina; provocou sinergismos nos antibióticos: Amoxicilina, nas misturas de Ampicilina + Sulbactam, Piperacilina + Tazobactam, no antibiótico Cefuroxina, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriazona e Aztreonam e foi indiferente sobre os antibióticos: Cefoxitina e Vancomicina.

A ação do óleo essencial sobre a atividade dos antibióticos inibidores da formação da parede celular mostrou que possui ação inibitória sobre as moléculas da Penicilina G, Ampicilina, Meropenem, na mistura de Piperacilina + Tazobactam, no antibiótico Cefalotina e Cefoxitina e teve efeito indiferente sobre a mistura de Ampicilina + Sulbactam e sobre os antibióticos Cefuroxina e Vancomicina, aumentando a ação nos antibióticos Amoxicilina, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriazona, Aztreonam e Teicoplanina.

Na avaliação a Tabela 2, que apresenta resultados da ação dos dois extratos e do óleo essencial sobre os antibióticos inibidores de síntese da parede celular, utilizando como modelo a bactéria Gram positiva S. aureus, verificou-se que o extrato hidroalcoólico (HA) provocou sinergismos nas moléculas de Amoxicilina, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriazona e Aztreonam, causou antagonismo nos antibióticos Penicilina G, Ampicilina, nas misturas de Ampicilina + Sulbactam e Piperacilina + Tazobactam, nos antibióticos Cefoxitina, Cefuroxina e Teicoplanina; foi indiferente sobre a atividade antimicrobiana do Meropenem, Cefalotina e da Vancomicina.

Em avaliação da ação do extrato apolar (EA), verificou-se que ele é capaz de inibir a atividade de sete antibióticos (Amoxicilina, Ampicilina, Meropenem, Ampicilina + Sulbactam, Piperacilina + Tazobactam, Cefalotina e Teicoplanina), ativou a ação de outros sete antibióticos (Penicilina G, Cefuroxina, Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriazona, Aztreonam e Vancomicina) e não causou qualquer alteração na atividade da Cefoxitina.

O óleo essencial interferiu sobre treze moléculas, embora em oito causasse antagonismo (Penicilina G, Meropenem, Ampicilina + Sulbactam, Piperacilina + Tazobactam, Cefalotina, Cefoxitina, Cefuroxina e Vancomicina) e em cinco provocou sinergismos (Cefotaxima, Ceftazidima, Ceftriazona, Aztreonam e Teicoplanina), sendo que em apenas dois ele foi indiferente à ação dos antibióticos (Amoxicilina e Ampicilina).

Avaliando-se a Tabela 3, em relação aos antibióticos inibidores da síntese de proteína sobre E. coli, verificou-se que os dois extratos, assim como o óleo essencial, somente tiveram efeito sinérgico quando associados ao antibiótico Gentamicina. Pode-se verificar também que o extrato hidroalcoólico 50% causou antagonismo nas moléculas de Tetraciclina, Azitromicina, Eritromicina, Clorafenicol e Clindamicina e foi indiferente com a Tobramicina. Em relação ao extrato apolar 25%, observou-se uma diminuição na atividade das moléculas de Azitromicina, Eritromicina, Clorafenicol e Clindamicina, e não houve alteração em relação aos antibióticos Tetraciclina e Tobramicina. Com relação ao comportamento do óleo essencial, verificou-se um antagonismo dos antibióticos: Tetraciclina, Azitromicina, Eritromicina e Clorafenicol, e um efeito indiferente na atividade da Tobramicina e da Clindamicina.

Na Tabela 4 avaliou-se a associação dos antibióticos inibidores da síntese de proteína, sob a bactéria S. aureus, onde o HA 50% em associação com a Tetraciclina, Azitromicina, Eritromicina, Clorafenicol e Clindamicina teve ação inibitória, já se verificando uma ação sinérgica sobre o antibiótico Gentamicina e um comportamento indiferente sobre a atividade da Tobramicina.

Analisando os resultados correspondentes ao EA 25%, verifica-se que a atividade das moléculas de Tetraciclina e Gentamicina não se alterou. No entanto, os antibióticos Tobramicina, Clorafenicol e Clindamicina se mostraram mais ativos na capacidade de inibir a bactéria S. aureus, já a Azitromicina e Eritromicina diminuíram seu efeito antibacteriano.

Na análise do óleo essencial em associação à Tetraciclina, Azitromicina, Eritromicina e Clindamicina, verificaram-se um efeito antagônico. Sobre o Clorafenicol não houve interferência, já com relação aos antibióticos Gentamicina e Tobramicina o efeito foi sinérgico.

Com relação às quinolonas (inibidoras da replicação cromossômica), com os dados apresentados na Tabela 5, utilizando a bactéria E. coli, verificou-se que com o HA 50% e com o EA 25% com interação com os antibióticos Ciprofloxacina, Norfloxacina e Ácido Nalidíxico, ocorreu um efeito sinérgico; já com a molécula de Levofloxacina não se observou alteração na atividade bactericida. Na associação com o óleo essencial com os antibióticos Ciprofloxacina, Norfloxacina e Ácido Nalidíxico também se verificaram sinergismo, já com a Levofloxacina ocorreu efeito antagônico.

Na ^{Tabela 6} encontram-se os resultados da associação dos dois extratos e do óleo essencial com os antibióticos do grupo quinolonas, sobre a bactéria S. aureus. Analisando esses resultados, verificou-se que a Levofloxacina e o Ácido Nalidíxico, tiveram as suas atividades inibidas nas três situações. Ao contrário dos outros antibióticos (Ciprofloxacina e Norfloxacina) observou-se sinergismo em consequência da mistura com os dois extratos e com o óleo essencial.

Quando foi analisado o antibiótico Sulfanamina (Trimetoprima) verificou-se que esta molécula teve sua atividade inibida quando da presença dos dois extratos e do óleo essencial de B. dracunculifolia, tanto para E. coli como para S. aureus.

Em relação ao anti-séptico do Trato Urinário, Nitrofurantoína, sobre a bactéria E. coli, ocorreu interferência antagônica do extratos HA 50% e do óleo essencial; já o EA 25%, não apresentou interferência sobre a atividade desse antibiótico. Quando analisamos esta molécula sobre S. aureus, verificou-se que ocorreu antagonismo no extrato HA 50% e do óleo essencial e houve apresentou sinergismo com o extrato apolar 25%.

A Rifampicina, que é um antibiótico inibidor da síntese de ácido nucléico, teve sinergismo com o óleo essencial e com o extrato apolar (EA 25%) sobre a bactéria E. coli, e indiferente para o extrato hidroalcoólico (HA 50%). Na avaliação desta molécula sobre a bactéria S. aureus, verificou-se que em todos os casos ocorreu sinergismo.

Após a elaboração deste trabalho, deve-se destacar que atualmente, grande parte da comercialização de plantas medicinais é feita em farmácias e lojas de produtos naturais, onde preparações vegetais são comercializadas com rotulação industrializada. Em geral, essas preparações não possuem certificado de qualidade e são produzidas a partir de plantas cultivadas, o que descaracteriza a medicina tradicional que utiliza, quase sempre, plantas da flora nativa.

É cada vez mais frequente o uso de plantas medicinais das medicinas tradicionais indú e chinesa, completamente desconhecidas dos povos ocidentais. Estas plantas são comercializadas apoiadas em propagandas que prometem "benefícios seguros, já que se trata de fonte natural". Muitas vezes, entretanto, as supostas propriedades farmacológicas anunciadas não possuem validade científica, por não terem sido investigadas, ou por não terem tido suas ações farmacológicas comprovadas em testes científicos pré-clínicos ou clínicos.

Nos países em desenvolvimento, bem como nos mais desenvolvidos, os apelos da mídia para o consumo de produtos à base de fontes naturais aumentam a cada dia. Os ervanários prometem saúde e vida longa, com base no argumento de que plantas usadas há milênios são seguras para a população.

No Brasil, as plantas medicinais da flora nativa são consumidas com pouca ou nenhuma comprovação de suas propriedades farmacológicas, propagadas por usuários ou comerciantes. Muitas vezes essas plantas são, inclusive, empregadas para fins medicinais diferentes daqueles utilizados pelos silvícolas. Comparada com a dos medicamentos usados nos tratamentos convencionais, a toxicidade de plantas medicinais e fitoterápicos pode parecer trivial. Isso, entretanto, não é verdade. A toxicidade de plantas medicinais é um problema sério de saúde pública. Os efeitos adversos dos fitomedicamentos, possíveis adulterações e toxidez, bem como a ação sinérgica (interação com outras drogas) ocorrem comumente.

As pesquisas realizadas para avaliação do uso seguro de plantas medicinais e fitoterápicos no Brasil ainda são incipientes, assim como o controle da comercialização pelos órgãos oficiais em feiras livres, mercados públicos ou lojas de produtos naturais.

Neste sentido este trabalho, veio contribuir com a elucidação dos efeitos provocados pelo uso desta espécie de planta a B. dracunculifolia, em relação aos metabólitos presentes em dois tipos de extratos, um hidroalcoólico e outro extrato apolar, além de seu óleo essencial, mostrando que esses metabólitos podem interferir de forma positiva, provocando sinergismo ou de forma negativa, causando antagonismo na atividade dos antibióticos utilizados comumente na terapêutica clínica.

CONCLUSÃO

Assim como as plantas medicinais, os antibióticos têm consumo indiscriminado, e grande parte da população tem acesso a esses medicamentos. No entanto, as pessoas não estão totalmente cientes dos efeitos prejudiciais que se pode ter com a interação dos mesmos.

Com os dados obtidos nessa pesquisa, observou interferências da ação esperada do antibiótico quando associado aos extratos e ao óleo essencial da Baccharis dracunculifolia DC., Asteraceae. Em alguns casos não houve alteração da ação do antibiótico, no entanto, na maioria dos casos houve interferência sinérgica ou antagônica da ação do mesmo.

Profissionais da saúde, assim como toda a população que faz uso das plantas medicinais como medicamento, precisam ficar atentos para os efeitos do uso concomitante com outros medicamentos, pois pode ocorrer interferência na terapia.

Received 21 December 2008; Accepted 23 October 2009

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Ago 2010
• Data do Fascículo
  Jul 2010

Histórico

• Recebido
  21 Dez 2008
• Aceito
  23 Out 2009