A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a afecção
endócrina mais frequente da mulher durante o período reprodutivo, ocorrendo em
porcentagens entre 4 e 16% emmulheres com fator familiar importante. Houve muito debate
sobre a caracterização desta entidade nos últimos anos11. Baracat EC, Soares-Junior JM. [Polycystic ovaries: insulin resistance
and metabolic syndrome]. Rev Bras Ginecol Obstet. 2007;29(3):117-9.
Portuguese.
2. Lauritsen MP, Bentzen JG, Pinborg A, Loft A, Forman JL, Thuesen LL,
et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a normal population according
to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone.
Hum Reprod. 2014 Jan 16. [Epub ahead of print]
-
33. Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of
polycystic ovary syndrome.Clin Epidemiol. 2013;6:1-13.. Contudo, o último critério da Society for Androgen
Excess estabeleceu que as mulheres deveriam ter hiperandrogenismo (hirsutismo
e/ou hiperandrogenismo) e disfunção ovariana (anovulação e/ou
ovários policísticos). Além disso, as outras causas de anovulação
crônica deveriam ser excluídas44. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E,
Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Positions statement: criteria for defining
polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen
Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2006;91(11):4237-45.. Esta questão, embora ainda muito discutida, parece estar bem consolidada44. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E,
Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Positions statement: criteria for defining
polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen
Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab.
2006;91(11):4237-45.. Todavia, esta afecção está associada àresistência
insulínica (RI) e importante potencial para desenvolver diabetes melito1. O debate
mais relevante atualmente diz respeito aquais pacientes deveriam ser tratadas com os
agentes sensibilizadores de insulina, uma vez diagnosticada a RI55. Ravn P, Haugen AG, Glintborg D. Overweight in polycystic ovary
syndrome. An update on evidence based advice on diet, exercise and metformin use for
weight loss. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):59-76.
6. Bates GW, Legro RS. Longterm management of Polycystic Ovarian
Syndrome (PCOS). Mol Cell Endocrinol. 2013;373(1-2):91-7.
-
77. Palomba S, Falbo A, La Sala GB. Effects of metformin in women with
polycystic ovary syndrome treated with gonadotrophins for in vitro fertilisation and
intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis of
randomised controlled trials. BJOG. 2013;120(3):267-76..
Devido ao abuso de prescrições desta substância sem uma indicação
clara, a SOGESP (Associação de Ginecologia e Obstetrícia do Estado de
São Paulo) promoveu em 2012 uma revisão sistemática sobre o emprego da
metformina no tratamento demulheres com ovários policísticos88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
<htt...
. Nesta revisão, os autores analisaram os seguintes parâmetros: melhora no
padrão menstrual, fertilidade, androgenemia, peso e parâmetros cardiovasculares,
como pressão arterial sistêmica emetabolismos glicêmico e lipídico88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
<htt...
.
Em relação ao ciclo menstrual, a metformina melhora a regularidade do ciclo em
mulheres com SOP, apesar da baixa qualidade dos estudos que comprovam este efeito. Sabe-se
que os contraceptivos hormonais são mais eficazes, principalmente quando a paciente
não deseja gestar. Da mesma forma, estas mulheres podem ter maior chance de gravidez e
nascidos vivos com o uso da metformina. Não há consenso do seu uso como primeira
linha de tratamento na indução de ovulação, nem nos tratamentos de alta
complexidade como a fertilização in vitro. Nestes casos, o melhor seria o emprego
do clomifeno ou das gonadotrofinas. Apesar de a síndrome de hiperestimulo ovariano ser
evento raro, as evidências de proteção da metformina contra esta
intercorrências são poucas88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
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.
A metformina interfere pouco na concentração da proteína ligadora
(carreadora) dos esteroides sexuais (SHBG), mas há redução da
hiperandrogenemia durante o uso deste fármaco88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
<htt...
, sugerindo que a melhora do ciclo menstrual pode também ser reflexo da
produção de androgênios. Contudo, é preciso salientar que, em muitos
casos, a redução da testosterona sérica não reflete a melhora no
hirsutismo, e também há críticas sobre a forma das determinações
séricas dos androgênios: os ensaios utilizados na prática para as dosagens
são padronizados para homens, que têm níveis 10 vezes maiores que as
mulheres e, portanto, os resultados obtidos para o sexo feminino são vistos com
restrições e alvo de muitas críticas99. Vesper HW, Botelho JC. Standardization of testosterone measurements
in humans. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(3-5):513-9..
Os estudos que avaliam o peso e/ou circunferência abdominal das mulheres com SOP
não mostram melhora com o uso da metformina88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
<htt...
. De fato, em estudo realizado no Brasil, a metformina não se mostrou capaz de
reduzir o índice de massa corpórea e nem a circunferência abdominal,
não se justificando, assim, o seu uso para emagrecimento1010. Curi DD, Fonseca AM, Marcondes JA, Almeida JA, Bagnoli VR, Soares JM
Jr, et al. Metformin versus lifestyle changes in treating women with polycystic ovary
syndrome. Gynecol Endocrinol. 2012;28(3):182-5.. Quanto ao risco de complicações cardiovasculares, não se observou
vantagens do uso da metformina sobre a pressão arterial sistêmica, índices
de glicemia de jejum e perfil lipídico. Todavia, ela reduz a insulinemia das mulheres
com SOP88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
<htt...
. Contudo, há discussão sobre qual seria a melhor forma de diagnosticar a
resistência insulínica e a sensibilidade dos testes de diagnóstico1010. Curi DD, Fonseca AM, Marcondes JA, Almeida JA, Bagnoli VR, Soares JM
Jr, et al. Metformin versus lifestyle changes in treating women with polycystic ovary
syndrome. Gynecol Endocrinol. 2012;28(3):182-5.. Consenso de especialistas sugere apenas tratar aspacientes com intolerância
à glicose, já estabelecida como forma de prevenir o diabete melito e diminuir o
risco cardiovascular1111. Pasquali R, Gambineri A. Glucose intolerance states in women with
the polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest.
2013;36(8):648-53.. Entretanto, é sabido que a própria resistência insulínicae a
elevação de seus níveis circulantespode levar a disfunção
endotelial e precede a instalação da intolerância à glicose, sendo,
portanto, um fator de risco de doença cardíaca. O mais importante é
estabelecer em que momento equais as pacientes se beneficiariam da metformina e, portanto,
quais deveriam ser tratadas. Alguns parâmetros como história familiar de diabete
melito e doença cardiovascular poderiam ser empregados como critérios, assim como
a presença de acantose nigricans, que seria reflexo do aumento da
insulina circulante, mas ocorre em menos de um quinto das mulheres com SOP1212. Dong Z, Huang J, Huang L, Chen X, Yin Q, Yang D. Associations of
acanthosisnigricans with metabolic abnormalities in polycystic ovary syndrome women
with normal body mass index. J Dermatol. 2013;40(3):188-92.. Também é possível recorrer às dosagens bioquímicas da
insulina. As determinações da insulina de jejum são questionáveis,
visto que muitos kits comerciais apresentam reações cruzadas com
a pró-insulina, o que poderia levar a resultados errôneos. Outros, ainda, admitem
a dosagem de insulina durante o teste de intolerância à glicose, principalmente
na última dosagem. O ideal seria o clamp euglicêmico, mas este
é inviável na prática clínica1313. Saxena P, Prakash A, Nigam A. Efficacy of 2-hour post glucose
insulin levels in predicting insulin resistance in polycystic ovarian syndrome with
infertility. J Hum Reprod Sci. 2011;4(1):20-2.. Pelo exposto, é possível perceber que o emprego dos sensibilizadores da
insulina ainda é um campo obscuro do conhecimento clínico em relação ao
tratamento de pacientes com SOP.
Não podemos esquecer que, além da metformina, as glitazonas também podem ser empregadas em mulheres com SOP. Neste ponto, Batista et al.1414. Batista JG, Soares-Jr JM, Maganhin CC, Simões RS, Tomaz G, Baracat EC. Assessing the benefits of rosiglitazone in women with polycystic ovary syndrome through its effects on insulin-like growth factor 1, insulin-like growth factor-binding protein-3 and insulin resistance: a pilot study. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(3):283-7. mostraram que a rosiglitazona pode ser benéfica, levando à redução da insulinemia e à modificação dos parâmetros metabólicos após quatro meses de tratamento. Contudo, este fármaco aumenta o risco de infarto agudo do miocárdio em mulheres diabéticas1515. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.. Não sabemos qual seria o efeito a longo prazo das glitazonas sobre o sistema cardiovascular.
As evidencias publicadas indicam que o melhor tratamento seria a atividade física regular e orientação nutricional adequada em mulheres com sobrepeso ou obesas1010. Curi DD, Fonseca AM, Marcondes JA, Almeida JA, Bagnoli VR, Soares JM Jr, et al. Metformin versus lifestyle changes in treating women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2012;28(3):182-5. , 1616. Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-92. que potencialmente teriam grande chance de serem portadoras de RI. Todavia, esta prática é de difícil difusão e incorporação à rotina diária nos grandes centros urbanos, onde a população não tem condições e tempo para se alimentar corretamente e/ou realizar atividade física, que são necessárias para a perda de peso e melhora da resistência insulínica. Portanto, estas pacientes não deveriam também fazer parte do tratamento medicamentoso com os agentes sensibilizadores do receptor de insulina? Ou deveríamos aguardar o desenvolvimento da intolerância à glicose para a sua prescrição? Talvez não tenhamos resposta imediata para estas perguntas, mas serão questões para futuras pesquisas, principalmente em nosso país, onde a porcentagem de obesas está se elevando. Este fenômeno pode também ser seguido pelo aumento de mulheres com resistência insulínica e de todas as suas repercussões na saúde feminina.
O uso de metformina para tratar a resistência à insulina, segundo as
Recomendações da SOGESP88. Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de
São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários
policísticos: revisão sistematizada, metanálise e
recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13)
[citado 2013 Dez 01]. Disponível em:
<http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
Disponível em:
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, está em concordânciacom o consenso da ASRM e ESHERE1717. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary
syndrome. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum
Reprod. 2008;23(3):462-77., que orienta indicar a prescrição deste fármaco apenas quando a
intolerância à glicose está instalada, o que denota grande cautela no seu
uso. Considerando que a metformina é, comprovadamente, um excelente sensibilizador de
insulina e seus efeitos colaterais são mínimos e contornáveis, bem como de
baixo risco para as usuárias, é de se perguntar: devemos esperar que o quadro da
resistência insulínica piore para a sua prescrição? Lembramos que a
resistência insulínica está relacionada com disfunção endotelial
que progride com o tempo. Acreditamos ainda que o ginecologista está apto para
prescrever este fármaco devido às repercussões da resistência
insulínica na mulher com SOP. Diante deste cenário, há um dilema a ser
dirimido nas próximas pesquisas sobre o uso dos agentes sensibilizadores do receptor
de insulina ainda na fase de resistência insulínicacomo profilaxia das
consequências da disfunção endotelial relacionada com a
hiperinsulinemia.
Referências
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1Baracat EC, Soares-Junior JM. [Polycystic ovaries: insulin resistance and metabolic syndrome]. Rev Bras Ginecol Obstet. 2007;29(3):117-9. Portuguese.
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2Lauritsen MP, Bentzen JG, Pinborg A, Loft A, Forman JL, Thuesen LL, et al. The prevalence of polycystic ovary syndrome in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Hum Reprod. 2014 Jan 16. [Epub ahead of print]
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3Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome.Clin Epidemiol. 2013;6:1-13.
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4Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Positions statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4237-45.
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5Ravn P, Haugen AG, Glintborg D. Overweight in polycystic ovary syndrome. An update on evidence based advice on diet, exercise and metformin use for weight loss. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):59-76.
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6Bates GW, Legro RS. Longterm management of Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS). Mol Cell Endocrinol. 2013;373(1-2):91-7.
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7Palomba S, Falbo A, La Sala GB. Effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome treated with gonadotrophins for in vitro fertilisation and intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BJOG. 2013;120(3):267-76.
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8Brasil. Associação de Obstetrícia e Ginecologia de São Paulo (SOGESP). Metformina para mulheres com síndrome dos ovários policísticos: revisão sistematizada, metanálise e recomendações[Internet]. 2012. (Recomendações SOGESP Tema 13) [citado 2013 Dez 01]. Disponível em: <http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes>
» Disponível em: <http://www.sogesp.com.br/recomendacoes-sogesp/2012/tema-13-metformina-para-mulheres-com-sindrome-dos-ovarios-policisticos-revisao-sistematizada-metanalise-e-recomendacoes> -
9Vesper HW, Botelho JC. Standardization of testosterone measurements in humans. J Steroid Biochem Mol Biol. 2010;121(3-5):513-9.
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10Curi DD, Fonseca AM, Marcondes JA, Almeida JA, Bagnoli VR, Soares JM Jr, et al. Metformin versus lifestyle changes in treating women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol. 2012;28(3):182-5.
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11Pasquali R, Gambineri A. Glucose intolerance states in women with the polycystic ovary syndrome. J Endocrinol Invest. 2013;36(8):648-53.
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12Dong Z, Huang J, Huang L, Chen X, Yin Q, Yang D. Associations of acanthosisnigricans with metabolic abnormalities in polycystic ovary syndrome women with normal body mass index. J Dermatol. 2013;40(3):188-92.
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13Saxena P, Prakash A, Nigam A. Efficacy of 2-hour post glucose insulin levels in predicting insulin resistance in polycystic ovarian syndrome with infertility. J Hum Reprod Sci. 2011;4(1):20-2.
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14Batista JG, Soares-Jr JM, Maganhin CC, Simões RS, Tomaz G, Baracat EC. Assessing the benefits of rosiglitazone in women with polycystic ovary syndrome through its effects on insulin-like growth factor 1, insulin-like growth factor-binding protein-3 and insulin resistance: a pilot study. Clinics (Sao Paulo). 2012;67(3):283-7.
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15Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.
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16Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4565-92.
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17Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Hum Reprod. 2008;23(3):462-77.
Datas de Publicação
-
Publicação nesta coleção
Fev 2014
Histórico
-
Recebido
03 Jan 2014 -
Aceito
04 Fev 2014