Predição de pré-eclâmpsia

Preeclampsia predition

EDITORIAL

Predição de pré-eclâmpsia

Preeclampsia predition

Ricardo de Carvalho Cavalli^I; Valéria Cristina Sandrim^II; José Eduardo Tanus dos Santos^III; Geraldo Duarte^IV

^IProfessor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo - USP - Ribeirão Preto (SP), Brasil

^IIPós-doutoranda do Departamento de Farmacologia da Faculdade Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo - USP - Ribeirão Preto (SP), Brasil

^IIIProfessor do Departamento de Farmacologia da Faculdade Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo - USP - Ribeirão Preto (SP), Brasil

^IVProfessor Titular do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo - USP - Ribeirão Preto (SP), Brasil

^{Correspondência}

Introdução

Pré-eclâmpsia é uma condição específica da gestação que envolve a falência de diversos órgãos e está associada à hipertensão e proteinúria. O aumento da pressão sanguínea provoca efeitos deletérios sobre diversos sistemas, principalmente o vascular, o hepático, o renal e o cerebral. As complicações observadas nesses sistemas podem explicar a alta incidência de mortalidade e morbidade fetal e materna, o que faz da pré-eclâmpsia uma das principais causas de morte materna no Brasil (37% das causas de morte obstétricas diretas)¹ e em vários outros países². A frequência de pré-eclâmpsia varia de 2 a 10% das gestações em todo o mundo^3,4. É interessante ressaltar que existem alguns fatores de risco que aumentam a probabilidade de uma gestante apresentar pré-eclâmpsia como, por exemplo: hipertensão e diabetes mellitus pré-existentes, obesidade e a etnia. Apesar da importância óbvia do ponto de vista de saúde pública, a etiologia subjacente a essa condição permanece desconhecida.

Apesar da fisiopatologia da pré-eclâmpsia ainda ser desconhecida, é amplamente aceito, atualmente, o fato de que a isquemia da placenta é um fator primordial. Durante o início do segundo trimestre da gestação (entre a 18ª e 20ª semana) instala-se um processo referido como "pseudovasculogenese", caracterizado pela migração dos citotrofoblastos em direção às arteríolas uterinas espiraladas onde sofrem diferenciação em células com fenótipo endotelial. Nesse processo, ocorre remodelamento gradual da camada endotelial desses vasos e destruição do tecido elástico-muscular das artérias e arteríolas, tornando-as mais dilatadas^5-8. Essa migração/diferenciação dos citotrofoblastos deve-se a alterações nos perfis de expressão de certas citocinas, moléculas de adesão, constituintes da matrix extracelular, metaloproteinases e o antígeno de histocompatibilidade (HLA-G)^9-11. O remodelamento das artérias uterinas espiraladas resulta na formação de um sistema local de baixa resistência arteriolar que é essencial ao aumento do suprimento sanguíneo para o desenvolvimento e crescimento do feto. Na pré-eclâmpsia, a invasão das artérias espiraladas do útero é limitada, sendo que apenas entre 30 e 50% das artérias sofrem a invasão do trofoblasto. A média do diâmetro das artérias espiraladas de gestantes com pré-eclâmpsia é metade daquela observada na gravidez normal¹². Essa falência do remodelamento vascular impede uma resposta adequada ao aumento da demanda do fluxo sanguíneo que ocorre durante a gestação, diminuindo a perfusão útero-placentária e provocando isquemia da placenta. Mas qual seria a origem da pré-eclâmpsia? Por que em algumas mulheres a migração e diferenciação dos citotrofoblastos estão comprometidas? Essa pergunta continua sem resposta. Sugere-se que fatores maternos relacionados à predisposição genética, à adaptação imunológica à gravidez e doenças vasculares pré-existentes possam estar envolvidas nessa doença. É provável que haja diversas etiologias ou predisposições da doença com efeitos que resultam num grupo comum de sinais e sintomas que a caracteriza.

Muitos estudos, desde a década de 1990 até o presente momento, avaliaram a invasão trofoblástica por meio do estudo doplervelocimétrico das artérias uterinas, calculando-se o índice de pulsatilidade e a presença de incisura protodiastólica. Partia-se do pressuposto que a má-adaptação é causada pelos mesmos fatores responsáveis pela manutenção do alto índice de resistência das artérias uterinas e este, portanto, seria um fator preditor de desordens hipertensivas na gravidez^13,14. Porém, na maior parte das avaliações, mesmo controlando-se fatores de confusão, não se encontrou sensibilidade mínima para tornar essa avaliação preditora do fenômeno da pré-eclâmpsia, não sendo conveniente o seu uso na prática clínica^15,16. A partir desses estudos, passou-se a discutir que um provável fator endotelial se associa à má-adaptação, levando ao desenvolvimento da pré-eclâmpsia.

Nesse sentido e, tradicionalmente, a predição da pré-eclâmpsia tem sido baseada na detecção de fatores de risco da gestante, bem como a avaliação da pressão sanguínea, proteinúria e edema. Entretanto, várias gestantes que não apresentam tais fatores de risco também desenvolvem pré-eclâmpsia, o que torna necessária a obtenção de marcadores bioquímicos que podem predizer tal condição. Vários estudos tiveram como objetivo a identificação de marcadores. Entretanto, nenhum deles apresenta, atualmente, valor clínico. A importância da predição de quais mulheres desenvolverão pré-eclâmpsia é claramente necessária, pois direcionaria cuidados médicos especiais e medidas preventivas que poderiam prolongar a gestação e diminuir os riscos maternos e fetais.

Estudos familiares demonstram que de 25 a 31% de filhas de mulheres com pré-eclâmpsia desenvolvem a doença. Em filhas de mulheres sem o antecedente, esse valor varia de 5 a 10%¹⁷. Nesse aspecto, existem fortes evidencias do componente genético na etiologia da pré-eclâmpsia, justificando os estudos baseados na predição genética e proteômica.

O genoma humano reflete o estudo do sequenciamento de genes do ser humano em todos os seus aspectos e permite a avaliação de alterações em pares de bases e a susceptibilidade a doenças adquiridas¹⁸. As principais alterações encontradas referem-se a deleções, inserções e duplicações de pares de bases, assim como podem também estar presentes polimorfismos de base única do DNA¹⁸. A presença dos polimorfismos genéticos podem, consequentemente, alterar a transcrição gênica, alterando também a estabilidade do RNAm com modificações nas concentrações proteicas e nas atividades enzimáticas, identificando, portanto, a susceptibilidade genética à pré-eclâmpsia.

No sequenciamento do genoma humano foram identificados muitos genes associados a um amplo espectro de doenças. Para a seleção de genes candidatos ao envolvimento com uma determinada doença, devem ser considerados os mecanismos envolvidos na fisiopatologia. Como na pré-eclâmpsia a disfunção endotelial está fortemente envolvida, muitos estudos têm sido conduzidos com o foco em genes envolvidos na manutenção da função do endotélio¹⁸.

O principal regulador do tônus vascular é o óxido nítrico (NO). No endotélio, esse gás é sintetizado pela sintetase endotelial do óxido nítrico (eNOS) por meio da conversão do aminoácido L-arginina e oxigênio em L-citrulina e NO¹⁹. Vários trabalhos vêm demonstrando que a modulação da via arginina/NO/GMPc tem um papel importante na gravidez^20,21.

De maneira geral, durante uma gestação normal é observado um aumento dos níveis de NO pela atividade da eNOS²². A causa específica desse aumento é desconhecida, mas sugere-se que o aumento do shear stress²³ e de certos hormônios, tais como o 17-β-estradiol²⁴ e o Hcg²⁵, durante a gravidez estimulem a atividade dessa enzima. Especificamente na placenta, a atividade da eNOS é importante no sentido de que o NO sintetizado mantém localmente a resistência vascular baixa, além de atenuar a ação dos vasoconstritores²⁶.

Estima-se que 70% dos níveis sistêmicos sejam derivados da atividade da eNOS, além de que se sugere que esse composto seja um reservatório de NO na circulação, no qual sua conversão para NO se dá devido ao pH baixo ou a pressões de oxigênio baixas²⁷. Dessa maneira, a quantificação dos nitritos plasmáticos seria mais indicada para análise da atividade da eNOS e, portanto, da produção endógena de NO.

Nesse contexto, foi avaliado o polimorfismo do gene do óxido nítrico sintetase (enos) em um grupo de mulheres com pré-eclâmpsia e em grupos de gestantes saudáveis. Observou-se menor frequência do alelo T Glu do gene da enos em pacientes com pré-eclâmpsia, o que sugere contribuição dos haplótipos da enos no desenvolvimento de desordens hipertensivas durante a gravidez²⁸. A pré-eclâmpsia é uma doença multifatorial e, portanto, um número grande de genes pode estar envolvido. Quanto a essse aspecto, a expectativa em relação aos estudos genéticos baseia-se nas técnicas de microarray que permite análise global da expressão de milhares de genes, mas com custos elevados para uso corriqueiro. Como esses estudos precisam incluir um grande numero de sujeitos para que sejam encontradas as diferenças esperadas, o custo tem inviabilizado a sua execução²⁹. Estudos genéticos, portanto, apresentam custo muito elevado e com provável dificuldade de inserção na prática clínica da predição das doenças hipertensivas a curto prazo.

A proteomica é o estudo de proteínas em grande escala que, em particular, estuda sua estrutura e função^30,31. Essa tecnologia emergiu como uma importante ferramenta em muitos campos da pesquisa médica. Vem sendo usada, em particular, na identificação de biomarcadores que podem auxiliar no diagnóstico e avaliar o estágio de doenças cardiovasculares, renais e neurológicas³¹. A análise de substâncias presentes nos fluidos corpóreos asseguraria uma fonte de muitas informações e permitiriam monitorar o bem-estar do indivíduo. Nesse sentido, a urina, por apresentar proteínas e peptídeos fragmentados³³ representativos dos que estão presentes na corrente sanguínea^32,33, pode ser uma alternativa para pesquisas. Estudando o padrão de proteínas presentes na urina de gestantes ao longo da gravidez, será possível caracterizar marcadores proteicos específicos daquelas que irão desenvolver pré-eclâmpsia. A caracterização individual estabelecida com o uso de biomarcadores permitirá alcançar sensibilidade e especificidade suficientes para a identificação de mulheres suscetíveis.

Recebido 5/1/09

Aceito com modificações 30/1/09

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Mar 2009
• Data do Fascículo
  Jan 2009