Análise do rastreamento combinado no primero trimestre da gestação para detecção de anomalias cromossômicas

Analysis of the combined first trimester screening for chromosomal abnormalities

ARTIGO ORIGINAL

Análise do rastreamento combinado no primero trimestre da gestação para detecção de anomalias cromossômicas

Analysis of the combined first trimester screening for chromosomal abnormalities

Carolina Leite Drummond^I; Rita de Cássia Sanches Oliveira^II; Luiz Claudio de Silva Bussamra^III; Cristóvão Luis P Mangueira^IV; Eduardo Cordioli^V; Tsutomu Aoki^VI

^IMédica do Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil; Mestranda da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil

^IIChefe do Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil

^IIIMédico do Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil; Professor do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil

^IVChefe do Laboratório de Análises Clínicas do Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil

^VChefe do Departamento de Perinatologia do Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil

^VIProfessor Titular do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo - São Paulo (SP), Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: avaliar o desempenho do rastreamento combinado do primeiro trimestre da gestação na detecção de anomalias cromossômicas em um grupo da população brasileira.

MÉTODO: estudo retrospectivo envolvendo gestantes com feto único, referidas ao setor de medicina fetal para a realização do teste de rastreamento do primeiro trimestre da gestação pela combinação da idade materna, a medida da translucência nucal e dois marcadores bioquímicos do soro materno: free B-hCG e PAPP-A. Para avaliar o desempenho do teste foram calculados a sensibilidade, especificidade, valores preditivos positivos e negativos e as taxas de falso positivo, considerando como risco elevado valores superiores a 1:300.

RESULTADOS: foram incluídas 456 gestantes submetidas ao teste. A idade materna avançada, acima de 35 anos, ocorreu em 36,2% dos casos. A incidência de cromossomopatia na população estudada foi de 2,2%. Vinte e uma das gestantes (4,6%) apresentou risco elevado ao teste (superior a 1:300). Usando-se este ponto de corte, a sensibilidade do teste foi de 70% para as cromossomopatias em geral e 83,3% para os casos de trissomia do cromossomo 21, com taxa de falso positivo de 3,1%.

CONCLUSÃO: o rastreamento combinado do primeiro trimestre foi eficaz na detecção das anomalias cromossômicas, principalmente em relação aos casos de trissomia 21, com baixas taxas de falso positivo. Observou-se importante contribuição do teste em reduzir a indicação do exame invasivo comparado ao uso da idade materna como fator de risco.

Palavras-chave: Medição da translucência nucal Proteína plasmática A associada à gravidez Gonadotropina coriônica Diagnóstico pré-natal Aberrações cromossômicas

ABSTRACT

PURPOSE: to evaluate the performance of the combined first trimester screening for chromosomal abnormalities in a group of the Brazilian population.

METHODS: a retrospective study including pregnant women with single fetuses referred to a fetal medicine center to perform the first trimester screening that combines maternal age, nuchal translucency measurement and two maternal serum biochemical markers: free B-hCG and PAPP-A. To evaluate the performance of the test, the detection rate, specificity, negative and positive predicted values and false-positive rates were calculated, considering as high risk the cut-off value above 1 in 300.

RESULTS: we studied 456 patients submitted to the test. Advanced maternal age above 35 years was observed in 36.2% of cases. The incidence of chromosomal abnormalities in the study population was 2.2%. Twenty-one patients (4.6%) presented a high risk (above 1:300) by the combined test. Using this cut-off level, the detection rate of the test was 70% for all chromosomal abnormalities and 83.3% for trisomy 21, for a false-positive rate of 3.1%.

CONCLUSIONS: the combined first trimester screening was effective to detect chromosomal abnormalities, mainly for trisomy 21, with low false-positive rates. The combined test contributed to decreasing the indication of an invasive test if we compare to maternal age alone as a risk factor.

Keywords: Nuchal translucency measurement Pregnancy-associated plasma protein-A Chorionic gonadotropin Prenatal diagnosis Chromosome aberrations

Introdução

O rastreamento de anomalias cromossômicas durante a gestação se faz através da combinação de determinados marcadores, com o objetivo de selecionar o grupo de pacientes com maior chance de apresentar um feto acometido. Deste modo, é possível selecionar as gestantes de maior risco para um teste diagnóstico mais preciso, a análise do cariótipo fetal¹. A avaliação cromossômica do feto, antes do seu nascimento, pela biópsia de vilosidades coriônicas ou amniocentese, apresenta risco de perda fetal em torno de 1 a 2% por se tratar de procedimento invasivo². Portanto, o método de rastreamento ideal deve ter uma alta sensibilidade e uma baixa taxa de falsos positivos, evitando-se assim colocar em risco os fetos normais.

Historicamente é descrita na literatura uma relação direta entre a ocorrência de determinadas anomalias cromossômicas e o avanço da idade materna³. Durante décadas, a idade materna foi usada como único fator de risco para o rastreamento de anomalias cromossômicas na gestação⁴. Porém, apenas 30% do total das anomalias cromossômicas ocorrem em gestantes com idade materna acima de 35 anos⁵.

A partir da década de 1980 foram introduzidos testes de rastreamento usando-se marcadores bioquímicos do sangue materno (alfa-feto proteína, estriol não conjugado e gonadotrofina coriônica) avaliados no segundo trimestre da gestação. Estes marcadores, quando integrados à idade da gestante, permitiram maior detecção de anomalias cromossômicas em até 60% dos casos⁶.

Com o aperfeiçoamento do diagnóstico ultrassonográfico, a medida da translucência nucal (TN) do feto no primeiro trimestre da gestação permitiu a detecção de 77% dos casos de trissomia 21 e 71% de outras anomalias cromossômicas fetais quando associado à idade materna considerando-se a taxa de falso positivo de 5%⁷.

Já no final dos anos 1990, novos marcadores bioquímicos foram testados no soro materno no primeiro trimestre da gestação. A fração livre da subunidade beta da gonadotropina coriônica (free B-hCG) geramente apresenta níveis mais elevados em gestações acometidas pela trissomia do cromossomo 21 e reduzida nos casos de trissomia do cromossomo 13 e 18 comparados a gestações com fetos normais⁸. Já a proteína plasmática A associada à gestação (PAPP-A) apresenta níveis reduzidos nas gestações acometidas por trissomias 13, 18 e 21 em relação àquelas com fetos normais⁹. Quando estes hormônios foram associados à idade materna e à medida da TN, as taxas de detecção foram de aproximadamete 90% para a trissomia 21 e 87% para as trissomias 18 e 13 com taxa de falso positivo de 5%, além da vantagem do rastreamento no início da gestação¹⁰. O advento de técnicas laboratoriais automatizadas tornou possível a associação deste teste bioquímico ao exame ultrassonográfico em uma única visita da gestante ao centro diagnóstico¹¹. O teste combinado do primeiro trimestre foi então recomendado como prática clínica no rastreameto de aneuploidias na gestação pelo Colégio Americano de Ginecologia e Obstetrícia (American College of Obstetrics and Gynecology - ACOG) em suas declarações de 2004 e 2007^12,13.

Esta tecnologia já faz parte da rotina dos grandes centros de diagnóstico pré-natal no mundo, apresentando taxas de detecção para trissomia 21 variando entre 75 e 91% e falso-positivos entre 3,3 e 5% em grandes séries publicadas^14-22. Devido ao custo elevado desta nova tecnologia, trata-se ainda de um método restrito a poucos centros de diagnóstico no Brasil e não há resultados publicados sobre estas técnicas. Contudo, é de grande importância a avaliação do impacto do uso deste método de rastreamento combinado.

Assim, o objetivo deste trabalho é avaliar a eficácia do uso do rastreamento combinado no primeiro trimestre na detecção de anomalias cromossômicas na gestação, realizado em um grupo da população brasileira, além de comparar os resultados encontrados com a literatura mundial.

Métodos

Trata-se de estudo retrospectivo e descritivo para avaliar a eficácia do teste de rastreamento combinado do primeiro trimestre para identificar cromossomopatias na gestação. Os exames foram realizados no setor de Medicina Fetal do Hospital Israelita Albert Einstein com a aprovação do projeto pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição (Nº 09/1215), em acordo com a Resolução 196/96.

A população do presente estudo foi delimitada por pesquisa em banco de dados, no qual foram selecionadas as pacientes referidas ao setor de Medicina Fetal para a realização da ultrassonografia morfológica do primeiro trimestre em conjunto aos marcadores sorológicos maternos no período de janeiro de 2007 a junho de 2009.

Foram incluídas pacientes com gestação única, feto vivo no momento do exame e idade gestacional correta definida pela medida do comprimento cabeça-nádegas (CCN) do feto entre 45 e 84 mm, que corresponde ao período entre 11 e 14 semanas de gestação.

Excluem-se das análises os casos de perda de seguimento, óbito fetal, presença de malformações ou óbito neonatal sem resultado do cariótipo fetal.

Para a realização do exame, as pacientes foram orientadas a comparecer com uma hora de antecedência ao laboratório para preenchimento de ficha com seus dados pessoais (idade, peso, etnia, paridade, modo de concepção e antecedentes pessoais e obstétricos) bem como leitura e assinatura de ficha padronizada explicativa sobre os objetivos do teste.

A paciente era primeiramente submetida à coleta sanguínea para a análise dos marcadores sorológicos e subsequentemente encaminhada ao exame ultrassonográfico.

Os dois hormônios do soro materno utilizados para a análise foram: a fração free β-hCG e a PAPP-A, processadas por método automatizado (Delfia Xpress - PerkinElmer - Finlândia). Os resultados eram fornecidos no máximo em uma hora, tempo este destinado à realização do exame ultrassonográfico.

No exame ultrassonografico, a presença da vitalidade fetal e a confirmação da idade gestacional pelo CCN do feto, que deveria se encontrar entre 45 e 84 mm, eram iniciamente avaliados, seguidos pela mensuração da TN e avaliação detalhada da morfologia do feto. Os exames foram realizados por médicos do setor certificados pela Fundação de Medicina Fetal de Londres (Fetal Medicine Foundation - FMF), que fornece normas para a mensuração da TN²³.

O risco de anomalias cromossômicas para cada gestante foi calculado por meio do programa Astraia, seguindo as normas da Fundação de Medicina Fetal. Para o cálculo estatístico do risco, o software combina os dados da idade materna em anos, antecedentes obstétricos de anomalias cromossômicas, os dados ultrassonográficos, CCN, a medida da TN em milímetros e a dosagem dos dois hormônios. Como não existem valores de normalidade para concentrações hormonais, o programa converte as concentrações absolutas da free ß-hCG e da PAPP-A em múltiplos da mediana dividindo-se os valores encontrados pelo valor médio esperado para cada idade gestacional em gestantes normais, levando-se em consideração os parâmetros individuais, peso, etnia, paridade, modo de concepção e tabagismo.

O programa apresenta ao final o resultado do risco combinado estimado para cada gestação em valores percentuais que são comparados ao risco basal inicial estimado pela idade materna. As pacientes foram aconselhadas quanto ao risco elevado para anomalias cromossômicas na gestação quando os resultados foram superiores a 1 em 300. Este ponto de corte foi empregado nas grandes séries descritas pela FMF no aconselhamento das gestantes^10,24-26.

Após a apresentação do risco, as pacientes que optaram pela realização do exame invasivo foram submetidas à biópsia do vilo corial ou coleta de líquido amniótico para avaliação do cariótipo fetal.

O cariótipo fetal foi obtido por meio do exame invasivo em período pré-natal ou pelo exame físico do recém-nascido. Os dados foram coletados por meio de prontuário médico ou contato telefônico com o obstetra responsável pela paciente.

A análise descritiva da amostra estudada foi apresentada em medianas e frequências da idade, peso materno, etnia, paridade, modo de concepção, hábito de fumar. Foi calculada a incidência de anomalias cromossômicas bem como a frequência e os intervalos de confiança para cada tipo de anomalia encontrada e para os fetos normais.

Para avaliar o desempenho do teste de rastreamento na deteção das anomalias cromossômicas, foram calculados a sensibilidade, a especificidade, os valores preditivos positivos e negativos e a taxa de falso-positivo, usando como ponto de corte para risco elevado resultados superiores a 1:300. Foram ainda calculadas a sensibilidade e taxa de falso-positivo do teste, considerando separadamente a trissomia do cromossomo 21.

Para fins de descrição dos casos alterados, foram detalhados os achados de idade materna, medida da translucência nucal e dosagens dos hormônios nos casos de anomalias cromossômicas.

Resultados

O teste de rastreamento combinado do primeiro trimestre da gestação foi realizado em 617 pacientes com gestação única e feto vivo no período janeiro de 2007 a junho de 2009. Foram excluídas das análises as gestações com óbito fetal ou malformações sem o resultado do cariótipo (n=6) ou que houve perda de seguimento (n=155). A amostra foi delimitada em 456 casos com resultado completo do caritótipo fetal por investigação pré-natal ou pelo exame físico do recém-nascido.

A idade gestacional mediana da realização do exame foi 12 semanas (variação 11 a 14 semanas), o que corresponde à mediana da medida do CCN, que foi de 63 mm (variação entre 45 e 84 mm).

As características demográficas dos 456 casos selecionados para análise estão descritas na Tabela 1. Pode-se observar que a idade mediana das pacientes foi de 33,9 anos (variação entre 22 e 48 anos), sendo que 36,2% (n=165) delas tinham 35 anos ou mais no momento do exame. A maioria das gestantes era da raça branca (96,7%), primigesta (53,9%) e não fumante (95,6%), sendo a gestação concebida espontaneamente na maioria dos casos (93,9%).

Do total de 456 pacientes submetidas ao teste de rastreamento, o cálculo do risco de anomalias cromossômicas apresentou resultados com valores superiores a 1:300 em 21 gestantes (4,6%), sendo estas consideradas pacientes com "risco elevado". Para elas foram realizados aconselhamentos sobre o resultado e oferecida investigação diagnóstica pela análise do cariótipo fetal. As demais pacientes apresentaram resultados com valores inferiores a 1:300 (n=435), sendo estas consideradas gestantes com "risco baixo", as quais foram tranquilizadas quanto à pequena probabilidade de anomalias cromossômicas na gestação.

No desfecho da gestação foram identificados 10 casos de anomalias cromossômicas assim distribuídas: trissomia 21 (n=6), trissomia 18 (n=2), trissomia 13 (n=1) e alteração do cromossomo sexual do tipo 47 XXY (n=1), bem como 446 casos de cariótipo ou recém-nascido normal. A incidência de cromossomopatia na população estudada foi, então, de 2,2% (Tabela 2).

Dentre os dez casos de anomalias cromossômicas, o teste de rastreamento combinado apresentou risco elevado em sete deles. Do mesmo modo, do total de 6 casos de trissomia do cromossomo 21 encontrados no presente estudo, o teste apresentou risco elevado em 5. Assim, a sensibilidade do teste combinado foi de 70,0% para o total das anomalias cromossômicas e de 83,3% para trissomia do cromossomo 21, usando-se como risco elevado o ponto de corte de 1:300 (Tabela 3).

Considerando-se as 446 gestações com feto normal, somente 14 apresentaram risco elevado ao teste combinado, representando taxa de falso-positivo de 3,1% e uma especificidade do teste de 96,9% (Tabela 3).

Em contrapartida, avaliando-se o teste de rastreamento combinado no grupo de gestantes em que o resultado foi considerado com "risco elevado" (n=21), 7 fetos apresentaram anomalias cromossômicas e 14, cariótipo normal. Assim, o valor preditivo positivo do teste foi de 33,3% (Tabela 3).

Já quando o resultado foi considerado com "risco baixo" (n=435), foram observados 432 fetos normais e somente 3 com anomalia cromossômica. Deste modo, o valor preditivo negativo do teste foi de 99,3% (Tabela 3).

A decisão das pacientes em realizar o procedimento invasivo variou de acordo com o resultado do teste. Optaram pelo exame invasivo 66,6% (14/21) das pacientes com "risco elevado" e 2,1% (9/435) das pacientes com "risco baixo" ao teste. Dentre as com "risco baixo", a decisão baseou-se na idade materna avançada (n=6), pelo antecedente gestacional de filho com trissomia do cromossomo 21 (n=1) e por ansiedade materna (n=2).

Na descrição dos casos de anomalias cromossômicas identificados no presente exame, observou-se que 60% (6 /10) dessas gestantes apresentavam idade acima de 35 anos e a medida da translucência nucal esteve acima do percentil 95 em 60% (6/10) dos casos fetos com anomalias cromossômicas. O risco combinado mostrou-se elevado em 70% dos casos e o diagnóstico do cariótipo fetal pelo exame invasivo em período pré-natal foi realizado em 60% das situações (Tabela 4).

Discussão

O resultado do rastreamento combinado no primeiro trimestre da gestação, associando a idade materna, medida da translucência nucal e os marcadores séricos free-BhCG e PAPP-A em um grupo da população brasileira, mostrou uma taxa de detecção (sensibilidade) para as anomalias cromossômicas em geral de 70% com índice de falso-positivo de 3,1%, e para a trissomia do cromossomo 21 de 83,3%, com a mesma taxa de falso positivo de 3,1%. A sensibilidade encontrada no setor foi inferior à verificada nas primeiras grandes séries publicadas pela FMF, em que a sensibilidade do teste foi de 88% para anomalias cromossômicas em geral e de 90% para a trissomia 21, com taxa de falso positivo de 5%^10,24. Por outro lado, os resultados deste estudo se aproximaram aos apresentados por pesquisas canadenses, holandesas e alemães nas quais as taxas de detecção para a trissomia 21 foram de 83,9%, 75,9% e 86,2% com falsos-positivos de 4%, 3,3% e 3,5% respectivamente, estudos estes com casuística expressiva, porém menores que os da FMF^14-22.

O tamanho da amostra tem uma provável influência nos resultados apresentados. A grande limitação do nosso estudo se dá pelo número de pacientes ser bastante inferior às publicações apresentadas. O custo do exame em nosso meio ainda é bastante elevado, além de não ter cobertura da maioria dos convênios médicos, ao contrário do que ocorre em outros estudos nos quais o teste geralmente faz parte da assitência pública à gestante^22,27.

Outro motivo para a variação de resultados entre os estudos é pelo ponto de corte empregado. Quanto maior ele for, maior a sensiblidade do teste e maior também o número de pacientes com fetos normais consideradas de alto risco (taxa de falso-positivo). Os resultados apresentados no estudo levaram em consideração o ponto de corte de 1:300 como alto risco. As primeiras publicações da FMF apresentam como ponto de corte o mesmo utilizado na presente pesquisa. Estudos recentes vêm reduzindo o ponto de corte a ser considerado, incorporando novos marcadores ultrassonográficos na avaliação do risco do teste combinado, permitindo reduzir as taxas de falso-positivo para aproximadamente 2 a 3% e mantendo as taxas de detecção em 90% para a trissomia 21²⁶. Neste documento os novos marcadores não foram considerados na primeira análise e, por isso, foi mantido o ponto de corte em 1:300, tentando focar na sensibilidade do teste e assumindo maior taxa de falso-positivo. Apesar da sensiblidade do teste não ter alcançado os valores das grandes séries, a taxa de falso-positivo foi de 3,1%.

Por definição, um teste de rastreamento não é um teste diagnóstico. Quando o resultado do teste apresentou um risco baixo, em 99,3% das vezes a gestação resultou em um recém-nascido saudável. Por outro lado, quando apresentou risco elevado, uma em cada três gestações indicou um feto acometido por anomalia cromossômica, ou seja, seriam necessários três procedimentos invasivos para detectar cada uma das anomalias cromossômicas observadas no presente estudo, representadas pelo valor preditivo positivo do teste, que foi de 33%. Por outro lado, o valor preditivo positivo (VPP) é de grande importância no aconselhamento do casal, pois permite explicar que um resultado positivo não significa necessariamente um feto acometido e que o procedimento invasivo é uma alternativa para o casal conhecer o cariótipo do feto antes do nascimento. A principal razão do VPP do teste não ser elevado decorre da baixa prevalência das anomalias cromossômicas na gestação, variando entre 0,4 a 2%^13,28-30 entre diferentes publicações. No presente estudo foi de 2,2%.

A prevalência das anomalias cromossômicas sofre influência da proporção de gestantes com idade materna avançada em cada pesquisa. Nos principais estudos da FMF^10,24,26, a mediana da idade materna (IM) foi em geral elevada, variando entre 31 e 34 anos o presente estudo indica mediana de 34 anos. Estes valores não representam a população de gestantes brasileiras³¹, podendo-se considerar que o grupo estudado foi de alto risco levando em conta a idade materna.

A idade materna é usada como base para o cálculo do risco do rastreamento de cromossomopatias e pode influenciar as pacientes na decisão de investigação invasiva pré-natal. Porém, se fosse indicada a pesquisa do cariótipo na população acima de 35 anos, levaria a uma taxa de procedimentos invasivos de 36,2%, colocando em risco 159 gestações com fetos normais. Já o teste combinado reduziu esta indicação para 4,6% dos casos, incluindo os 70% das gestações que apresentaram feto acometido por anomalia cromossômica.

Nicolaides et al.²⁵, avaliaram, em 2005, a decisão das pacientes em realizar o procedimento invasivo de acordo com o resultado do teste e observaram que quanto maior o risco, maior a taxa de procedimentos invasivos realizados. Verificou-se taxa de 77,8% no grupo de pacientes com risco elevado (superior a 1:300) contra 4,6% no de pacientes com risco baixo²⁵. No presente estudo, usando o mesmo ponto de corte, a maioria das pacientes com risco elevado (66,6%) e uma pequena parte das com risco baixo (2,1%) optaram pelo exame invasivo.

Porém, mesmo quando a paciente com idade avançada recebe um teste negativo, a idade materna ou a necessidade de ter certeza quanto ao cariótipo fetal pode influenciar na sua decisão pela realização do exame invasivo. Dentre as 435 pacientes com teste negativo, 9 decidiram pelo procedimento, sendo os motivos: idade materna avançada (n=6), antecedente gestacional de filho com trissomia do cromossomo 21 (n=1) e ansiedade materna (n=2).

Os resultados do presente estudo sugerem que a combinação da idade materna, medida da translucência nucal e marcadores bioquímicos elevam a taxa de detecção de fetos com anomalias cromossômicas em relação ao uso da idade materna somente como fator de risco, principalmente no grupo populacional estudado que apresentou faixa etária em média elevada. Sendo assim, o principal benefício observado pelo teste foi o de potencialmente reduzir o número de procedimentos invasivos em fetos normais em gestantes com idade materna elevada.

Os resultados do presente estudo representam dados iniciais dos primeiros anos de implementação do teste. A avaliação de dados futuros com uma casuística maior talvez permita melhora na taxa de detecção das cromossomopatias com dados mais próximos aos descritos na literatura, além de permitir o rastreamento de outras patologias materno-fetais.

Recebido 25/03/2011

Aceito com modificações 07/06/2011

Setor de Medicina Fetal do Departamento de Perinatologia do Hospital Israelita Albert Einstein - São Paulo (SP), Brasil.

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Correspondência:

Carolina Leite Drummond

Setor de Medicina Fetal do Hospital Albert Einstein

Avenida Albert Einstein, 627/701

CEP: 05652-900 - São Paulo (SP), Brasil

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Ago 2011
• Data do Fascículo
  Jun 2011

Histórico

• Recebido
  25 Mar 2011
• Aceito
  07 Jun 2011